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Dr C.Fallet-Bianco Paris – France

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Présentation au sujet: "Dr C.Fallet-Bianco Paris – France"— Transcription de la présentation:

1 Dr C.Fallet-Bianco Paris – France
Hétérotopies, Pachygyries et Lissencéphalies Dr C.Fallet-Bianco Paris – France Master Neuroradiologie et Neuroimagerie - Université Virtuelle de Tunis

2 Hétérotopies  Pathologies génétiques
Neurones en position ectopique, anormale/position habituelle Localisation: - Hémisphères cérébraux entre paroi ventriculaire et cortex - Cervelet et tronc cérébral Résultent d’une anomalie de la migration Isolées ou associées à d’autres anomalies cérébrales Pathologies génétiques et environnementales diverses (ischémie, infections…..)  Pathologies génétiques

3 Hétérotopies Périventriculaires
Ilôts nodulaires de substance grise bordant les ventricules Uni ou bilatéraux Isolés ou associés à d’autres anomalies cérébrales

4 Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires bilatérales isolées
Gène Filamine (FLNA) Xq28 entité observée chez des sujets de sexe féminin Signes neurologiques :  retard mental absent ou discret  épilepsie contrôlée par le traitement Gène FLNA  fortement exprimé au cours de  l’embryogenèse de façon diffuse  la neurogenèse et de la migration  protéine associée à l’actine: rôle important dans la migration  probable létalité masculine précoce  notion de FCS précoces, répétées++

5 Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires
avec Microcéphalie Autosomique Récessive Gène ARFGEF2 Gène ARFGEF2 ADP-Ribosyl Factor G-nucléotide Factor 2 Homozygote, hérédité AR Tableau clinique sévère:  Microcéphalie congénitale Retard psychomoteur majeur Mouvements anormaux Infections à répétition

6 Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires
associées à d’autres anomalies  HNP avec polymicrogyrie  HNP avec hydrocéphalie HNP avec hypoplasie cérébelleuse HNP avec agénésie du corps calleux syndrome d’Aicardi HNP avec dysplasie fronto-nasale  HNP avec autres anomalies…/…

7 Hétérotopies sous-corticales
Bandes de substance grise hétérotopiques, situées sous le cortex, séparées par une bande de substance blanche  uni ou bilatérales focales ou diffuses Hétérotopies sous-corticales focales  associées à d’autres anomalies cérébrales Hétérotopies laminaires sous-corticales  associées aux mutations de DCX  spectre des lissencéphalies

8 Lissencéphalies Agyrie-Pachygyrie

9 Lissencéphalie - Agyrie - Pachygyrie
terme descriptif désignant un cortex « lisse »  dépourvu de sillons et circonvolutions: « agyrie»  rares sillons et circonvolutions grossières: « pachyrie »  Résultant, dans la majorité des cas, d’une anomalie de la migration

10 Classiquement 2 types:  lissencéphalie de type I ou « classique »
 lissencéphalie de type II ou « cobblestone » Ces 2 types de lissencéphalies:  Mécanismes physiopathogéniques très différents ++  Gènes actuellement connus  Imagerie et Biologie moléculaire:  Identification de nouvelles entités cliniques, radiologiques et moléculaires

11 Lissencéphalies « classiques »
(de type 1)

12 Lissencéphalies “classiques” (type 1) les plus fréquentes
Lissencéphalies associées à mutations/délétions de LIS1 - Syndrome de Miller-Dieker (MD) - Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS) Lissencéphalies associées à des mutations du gène DCX - Lissencéphalie liée à l’X - Hétérotopies laminaires sous-corticale (HLSC)

13 Lissencéphalies Lis1 et DCX Expression phénotypique proche
Agyrie Agyrie ou pachygyrie Pas d’operculisation de la vallée sylvienne Microcéphalie ante ou postnatale Pachygyrie Lissencéphalies Lis1 et DCX Expression phénotypique proche Pronostic sévère: épilepsie sévère pharmaco-résistante retard mental profond

14 de la substance blanche
 Cortex anormalement épais Diminution du volume de la substance blanche Témoin 40s 40 semaines 6 mois Témoin 6 mois

15 Hétérotopies olivaires dans le bulbe (11-13 semaines)
Cortex à 4-couches, caractéristique I II I : couche moléculaire II : couches V et VI du cortex normal III: couche peu cellulaire IV : épaisse bande de neurones hétérotopiques III IV Hétérotopies olivaires dans le bulbe (11-13 semaines)

16 Lissencéphalies associées au gène LIS1
Syndrome de Miller-Dieker (MD) Syndrome de « gènes contigus » Délétion : 17p13.3( Dobyns 1983) concerne le gène LIS1 (Reiner 1993) + autres gènes situés sur le même locus Agyrie complète Dysmorphie faciale typique rétrécissement bitemporal nez petit à racines anteversées  lèvre supérieure fine, micrognathie

17 Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS)
Agyrie diffuse Lésions plus sévères dans les régions postérieures++ Agyrie/Pachygyrie

18 Lissencéphalies associées à DCX
Double-Cortine (Xq28) Expression phénotypique différente selon le sexe:  Sujets masculins: Lissencéphalie « classique »  Sujets féminins : Hétérotopies laminaires sous corticales (HLSC) « Double-cortex »  Inactivation de l’X++ dans le sexe féminin

19 Lissencéphalies DCX garçons exclusivement pas de dysmorphie
agyrie-pachygyrie plus sévère dans les régions antérieures

20 II III IV V VI Lis 1 et DCX : phénotype cortical différent I I II III
Cortex normal LIS1 DCX I II III IV V VI I II III IV

21 Hétérotopies laminaires sous corticales
« Double cortex » Font partie du spectre des lissencéphalies “classiques” dont elles sont la forme la moins sévère Observées essentiellement mais non exclusivement chez des femmes Dépistées en IRM Clinique : Epilepsie de sévérité variable Retard mental absent à modéré diffuse focale

22 Lissencéphalies « cobblestone »
(de type 2)

23 Lissencéphalies “Cobblestone” (type II) plusieurs syndromes
Divers degrés Lissencéphalie Dystrophie Musculaire Congénitale Malformations oculaires

24 Syndrome de Walker-Warburg (WWS)
le plus fréquent en Europe et Amérique phénotype cérébral le plus sévère Dystrophie Musculaire Congénitale de Fukuyama (DMCF) 2ème cause de DMC au Japon Phénotype cérébral moins sévère Muscle-Eye-Brain (MEB) essentiellement Finlande phénotype proche du WWS

25 Volume normal ou augmenté Agyrie / Pachygyrie,
41 S Aspect macroscopique très caractéristique Volume normal ou augmenté Agyrie / Pachygyrie, Vallée Sylvienne non operculisée 28 S Fusion interhémisphérique

26 Hydrocéphalie constante : signe d’appel en diagnostic antenatal
corps calleux présent Hydrocéphalie sévère : disparition des structures médianes

27 Anomalies cérébelleuses constantes
« Dandy-Walker-like » Agénésie vermienne partielle ou totale Hypoplasie Cérébelleuse globale

28 migration massive dans les Vimentine
Aspect très typique de la plaque corticale migration massive dans les espaces leptoméningés fusion interhémisphérique dysgénésie hippocampe Vimentine vaisseaux méningés dans le cortex

29   Hydrocéphalie Obstruction des espaces sous arachnoïdiens
Migration massive base du tronc cérébral Obstruction des espaces sous arachnoïdiens Hydrocéphalie Sévère perturbation de la cytoarchitectonie cérébelleuse

30 Dystrophie musculaire congénitale
Anomalies oculaires microphtalmie Dysplasie rétinienne Dystrophie musculaire congénitale Apparition des lésions, plus tardive dans WWS

31 Hypoglycosylation de l’-dystroglycan : intégrité de la membrane++
MEB WWS DMC F laminine POMGnT1 POMT1 Fukutin perlecan ? αDG - - - - - Siaα3 2Man Ser Thré 3GALβ1 NAcGlc intégrines β DG Dystrophine C Dans le muscle N actine

32  Gènes impliqués dans la glycosylation des protéines
sérine thréonine 2-Man NAcβ1Glc 3Galβ1 Siaα3 POMT1 POMGnT1 β4GALTs ST3GALs WWS MEB  Fukutine (Toda et al, 1996, Kobayashi et al, 1998)  FKRP (Brockington et al , 2001) POMGnT1 (Yoshida et al , 2001) POMT1 (Bertran-Valero et al , 2002) POMT2 ( vvan Reeuwick et al, 2005) LARGE  dystroglycan

33 Lissencéphalie -dystroglycan fortement exprimé dans le SNC
 glie limitans Absence de glycosylation de l’ - dystroglycan Absence d’interaction avec laminine Défect glie limitans Migration massive dans les espaces sous-arachnoïdiens Lissencéphalie Normal

34 Absence de glycosylation de l’α- DG
Fortement exprimé dans hippocampe et cervelet œil muscle Dysgénésie hippocampe Sévères perturbations de la cytoarchitectonie du cortex cérébelleux Dysplasie rétinienne

35 Autres lissencéphalies

36 Lissencéphalies variantes
(Dobyns 1999) Lissencéphalies proches de la lissencéphalie “classique” Microcéphalie congénitale Anomalies du cervelet, corps calleux, hippocampe

37 6 sous-groupes: Lissencéphalies avec Hypoplasie Cérébelleuse (LHC)
 sévérité de la lissencéphalie  atteinte du cervelet différents modes de transmission LHCb (AR): mutation du gène Reelin (RELN) Pas d’étude neuropathologique humaine

38 Lissencéphalie et mutations de RELN
cellules Cajal-Retzius I VZ SP II III IV V VI Reeline : cellules de Cajal-Retzius contrôle de la mise en place “inside-out” des neurones SP Mutation RELN (souris reeler) Inversion des couches du cortex Normal Reeler

39 (Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999)
Lissencéphalie X-LAG (Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999) Sujets de sexe masculin, Hypoplasie OGE Tableau neurologique sévère dès la naissance épilepsie sévère pharmacorésistante (in utero) hypotonie sévère++, aréactivité accès hypothermiques décès précoce néonatal Femmes apparentées aux sujets atteints épilepsie, parfois retard mental agénésie du corps calleux symptomatique ou non

40 Neuropathologie : 5 éléments évocateurs ++ régions postérieures
Lissencéphalie : ++ régions postérieures Agénésie complète du corps calleux Témoin

41 d’anomalies cérébelleuses++
3) Anomalies majeures de la cytoarchitectonie du néocortex « 3 couches » - Nombreux neurones pyramidaux - Absence d’interneurones GABAergiques dans toutes les couches MAP Epilepsie 4) Anomalies de la substance blanche 5) Noyaux gris hypoplasiques et absence d’ hypothalamus Accès hypothermiques Absence d’anomalies cérébelleuses++

42 Mutations du gène ARX (Xp22.13)
Rôle important dans la différenciation, migration et fonction des interneurones GABAergiques Souris KO ARX-/y phénotype identique à X-LAG humain (Kimamura 2002) Mutations ARX : affections neurologiques liées à l’X  retard mental et épilepsie  sans malformation visible du SNC

43 Lissencéphalies et autres dysgénésies corticales
associées aux mutations des gènes de la Tubuline

44 Lissencéphalies TUBA 1A (Keas et al , Poirier et al , 2007)
Mutations du gène TUBA1 codant pour la tubuline alpha 1  Enfants et adolescents avec vaste spectre clinique : - microcéphalie - retard mental de sévérité variable - diplégie spastique - inconstamment, épilepsie Gène TUBA1A - fortement exprimé dans tout le cerveau, au cours de l’embryogenèse - mutations dominantes, s’exprimant à l’état hétérozygote

45 IRM : large spectre++ Forme modérée avec hétérotopies laminaires  forme sévère avec agyrie-pachygyrie, de façon constante, des anomalies  du corps calleux  du cervelet et du tronc cérébral  des noyaux gris.

46 Mutations retrouvées chez des fœtus :
- Lissencéphalie atypique avec anomalies calleuses, hippocampiques et cérébelleuses - sans mutation des gènes LIS1, DCX et ARX Description du phénotype neuropathologique: - Vaste spectre lésionnel++ - Anomalies affectant constamment  cortex  lissencéphalie  hippocampe  corps calleux  cervelet et tronc cérébral

47 Anomalies corticales sévères de différents types
lissencéphalie Cortex 4-couches 24s Cortex 2-couches 2) Anomalies constantes de l’hippocampe Témoin

48 Anomalies du corps calleux et de la voie corticospinale
Agénésie CC CC court et épais 4) Anomalies du cervelet témoin Hypoplasie vermienne Hypoplasie globale 5) Anomalies du tronc cérébral

49  Rôle de la superfamille des tubulines
dans de nombreuses fonctions cellulaires Rôle de TUBA1A dans différentes malformations cérébrales Etude de gènes codant pour d’autres sous-unités de tubuline Sujets avec épilepsie, retard mental et anomalies corticales Sans diagnostic moléculaire

50 Lissencéphalie TUB B2B (Jaglin et al, 2009)
Mutations hétérozygotes de TUB B2B chez des enfants  Aspect de polymicrogyrie bilatérale asymétrique du cortex péri-sylvien  Anomalie du corps calleux  Anomalie des noyaux gris  Hypoplasie du tronc cérébral et cervelet

51 Mutation TUB B2B chez un fœtus
Description du phénotype neuropathologique Polymicrogyrie très asymétrique, hétérotopies++, anomalies des fibres gliales radiaires Agénésie du corps calleux, faisceaux anormaux Anomalies cytoarchitectoniques du cortex hippocampique Aspect dysmorphique des noyaux gris, hypoplasie cérébelleuse

52 Lissencéphalie TUBA 8 (Abdollahi, et al, 2009)
Imagerie: Polymicrogyrie diffuse Agénésie (hypoplasie) du corps calleux Dysmorphie du tronc cérébral (jonction pont –mésencéphale) Mutations TUBA 8 : récessives autosomiques++ Enfants issus de 2 familles consanguines,  Retard psychomoteur, hypotonie Epilepsie Anomalie du nerf optique Pas de données neuropathologiques

53 (Tischfield et al, 2009; Poirier et al, 2010)
Lissencéphalie TUB B3 (Tischfield et al, 2009; Poirier et al, 2010) Imagerie: Gyration simplifiée ou microgyrie Anomalies du corps calleux (agénésie, hypoplasie) Dysmorphie des noyaux gris, Anomalie de la voie corticospinale Hypoplasie vermienne Mutations hétérozygotes de TUB B3 1 cas homozygote Enfants présentant divers degrés de Retard mental, Hypotonie axiale Diplégie faciale, tétraplégie Strabisme

54 Vaste spectre d’expression clinique et neuroanatomique
Mutations de TUB B3 Vaste spectre d’expression clinique et neuroanatomique Forme mineure : retard mental modéré microgyrie, sans anomalie du corps calleux, ni des noyaux gris Forme majeure  chez un fœtus avec microcéphalie sévère microlissencéphalie avec Agénésie olfactive et calleuse Absence de noyaux gris et d’hippocampe Faisceaux anormaux Hypoplasie sévère du TC et cervelet témoin

55 Polymicrogyrie Bi Fronto Pariétale
(BFPP)

56 de façon bilatérale, les lobes frontaux et pariétaux
Anomalie du développement cortical affectant de façon bilatérale, les lobes frontaux et pariétaux Mutations homozygotes du gène GPR56 (16q ) Clinique Hypotonie néonatale, retard psychomoteur Retard mental, langage limité à quelques mots Signes pyramidaux, strabisme Epilepsie

57 BFPP: diagnostic radiologique
anomalies corticales fronto-pariétales évoquant une polymicrogyrie  signaux anormaux dans la substance blanche tronc cérébral et cervelet hypoplasiques Piao et al, 2002

58 Famille consanguine originaire du Pakistan
 1 FCS(1991): pas de diagnostic IMG ( 1994): hydrocéphalie sur sténose de l’aqueduc sans anomalie du cortex IMG (1994): hydrocéphalie Lissencéphalie « cobblestone »: Sd de Walker-Warburg

59 Syndrome de Walker-Warburg : étude moléculaire négative!
1 enfant normal (1997) 2 enfants (1999, 2001) avec hypotonie néonatale, retard mental,  7ème grossesse (2002): « hydrocéphalie, lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse » Syndrome de Walker-Warburg : étude moléculaire négative!

60 Analyse des données cliniques et d’imagerie des 2 enfants vivants
Retard mental, langage limité à quelques mots Strabisme, signes pyramidaux Épilepsie à 21/2 ans et 5 ans Imagerie: Etude moléculaire: mutation de GPR56 chez les 2 enfants et le foetus

61 Analyse du phénotype neuropathologique
Overmigration Polymicrogyria GPR 56 - BFPP Hippocampus indemne Vermis ++ “Cobblestone”: Walker-Warburg Hippocampe désorganisé Dysplasie diffuse overmigration

62   Polymicrogyrie Bi fronto Pariétale
Analyse des données d’imagerie et neuropathologiques Polymicrogyrie Bi fronto Pariétale Dysgénésie corticale s’exprime dans un large spectre Polymicrogyrie  lissencéphalie « cobblestone-like » Dans les formes les plus sévères


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