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Dr C.Fallet-Bianco Dr C.Fallet-Bianco Paris – France Paris – France Dr C.Fallet-Bianco Dr C.Fallet-Bianco Paris – France Paris – France Hétérotopies, Hétérotopies,

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1 Dr C.Fallet-Bianco Dr C.Fallet-Bianco Paris – France Paris – France Dr C.Fallet-Bianco Dr C.Fallet-Bianco Paris – France Paris – France Hétérotopies, Hétérotopies, Pachygyries et Lissencéphalies Hétérotopies, Hétérotopies, Pachygyries et Lissencéphalies Master Neuroradiologie et Neuroimagerie - Université Virtuelle de Tunis

2 HétérotopiesHétérotopies Neurones en position ectopique, anormale/position habituelle Neurones en position ectopique, anormale/position habituelle Localisation: Localisation: - Hémisphères cérébraux entre paroi ventriculaire et cortex - Hémisphères cérébraux entre paroi ventriculaire et cortex - Cervelet et tronc cérébral - Cervelet et tronc cérébral Résultent dune anomalie de la migration Résultent dune anomalie de la migration Isolées ou associées à dautres anomalies cérébrales Isolées ou associées à dautres anomalies cérébrales Pathologies génétiques et environnementales diverses Pathologies génétiques et environnementales diverses (ischémie, infections…..) (ischémie, infections…..) Pathologies génétiques Pathologies génétiques

3 Hétérotopies Périventriculaires Ilôts nodulaires de substance Ilôts nodulaires de substance grise bordant les ventricules grise bordant les ventricules Uni ou bilatéraux Uni ou bilatéraux Isolés ou associés à dautres Isolés ou associés à dautres anomalies cérébrales anomalies cérébrales

4 entité observée chez des sujets de sexe fémininentité observée chez des sujets de sexe féminin Signes neurologiques :Signes neurologiques : retard mental absent ou discret retard mental absent ou discret épilepsie contrôlée par le traitement épilepsie contrôlée par le traitement Gène FLNAGène FLNA fortement exprimé au cours de fortement exprimé au cours de lembryogenèse de façon diffuse lembryogenèse de façon diffuse la neurogenèse et de la migration la neurogenèse et de la migration protéine associée à lactine: rôle protéine associée à lactine: rôle important dans la migration important dans la migration probable létalité masculine précoce probable létalité masculine précoce notion de FCS précoces, répétées++ notion de FCS précoces, répétées++ Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires bilatérales isolées Gène Filamine (FLNA) Xq28 Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires bilatérales isolées Gène Filamine (FLNA) Xq28

5 Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires avec Microcéphalie Autosomique Récessive Gène ARFGEF2 Gène ARFGEF2 Tableau clinique sévère: Tableau clinique sévère: Microcéphalie congénitale Microcéphalie congénitale Retard psychomoteur majeur Retard psychomoteur majeur Mouvements anormaux Mouvements anormaux Infections à répétition Infections à répétition Gène ARFGEF2 Gène ARFGEF2 ADP-Ribosyl Factor G-nucléotide Factor 2 ADP-Ribosyl Factor G-nucléotide Factor 2 Homozygote, hérédité AR Homozygote, hérédité AR

6 Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires associées à dautres anomalies Hétérotopies Nodulaires Périventriculaires associées à dautres anomalies HNP avec hypoplasie cérébelleuse HNP avec hypoplasie cérébelleuse HNP avec agénésie du corps calleux HNP avec agénésie du corps calleux syndrome dAicardi syndrome dAicardi HNP avec dysplasie fronto-nasale HNP avec dysplasie fronto-nasale HNP avec autres anomalies…/… HNP avec autres anomalies…/… HNP avec hydrocéphalie HNP avec hydrocéphalie HNP avec polymicrogyrie HNP avec polymicrogyrie

7 Hétérotopies sous-corticales Bandes de substance grise hétérotopiques, situées sous le cortex, séparées par une situées sous le cortex, séparées par une bande de substance blanche bande de substance blanche uni ou bilatérales uni ou bilatérales focales ou diffuses focales ou diffuses Hétérotopies sous-corticales focales Hétérotopies sous-corticales focales associées à dautres anomalies associées à dautres anomalies cérébrales cérébrales Hétérotopies laminaires sous-corticales Hétérotopies laminaires sous-corticales associées aux mutations de DCX associées aux mutations de DCX spectre des lissencéphalies spectre des lissencéphalies

8 LissencéphaliesAgyrie-PachygyrieLissencéphaliesAgyrie-Pachygyrie

9 Lissencéphalie - Agyrie - Pachygyrie Lissencéphalie Lissencéphalie terme descriptif désignant un cortex « lisse » terme descriptif désignant un cortex « lisse » dépourvu de sillons et circonvolutions: « agyrie» dépourvu de sillons et circonvolutions: « agyrie» rares sillons et circonvolutions grossières: « pachyrie » rares sillons et circonvolutions grossières: « pachyrie » Résultant, Résultant, dans la majorité des cas, dune anomalie de la migration dans la majorité des cas, dune anomalie de la migration

10 Classiquement 2 types: Classiquement 2 types: lissencéphalie de type I ou « classique » lissencéphalie de type I ou « classique » lissencéphalie de type II ou « cobblestone » lissencéphalie de type II ou « cobblestone » Ces 2 types de lissencéphalies: Ces 2 types de lissencéphalies: Mécanismes physiopathogéniques très différents ++ Mécanismes physiopathogéniques très différents ++ Gènes actuellement connus Gènes actuellement connus Imagerie et Biologie moléculaire: Imagerie et Biologie moléculaire: Identification de nouvelles entités Identification de nouvelles entités cliniques, radiologiques et moléculaires cliniques, radiologiques et moléculaires

11 Lissencéphalies « classiques » (de type 1) Lissencéphalies « classiques » (de type 1)

12 Lissencéphalies classiques (type 1) les plus fréquentes 1)Lissencéphalies associées à mutations/délétions de LIS1 - Syndrome de Miller-Dieker (MD) - Syndrome de Miller-Dieker (MD) - Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS) 2)Lissencéphalies associées à des mutations du gène DCX - Lissencéphalie liée à lX - Lissencéphalie liée à lX - Hétérotopies laminaires sous-corticale (HLSC)

13 Lissencéphalies Lis1 et DCX Expression phénotypique proche Pronostic sévère: –épilepsie sévère pharmaco- résistante –retard mental profond AgyrieAgyrie Agyrie ou pachygyrie Pas doperculisation de la vallée sylvienne Microcéphalie ante ou postnatale PachygyriePachygyrie

14 Cortex Cortex anormalement épais anormalement épais Diminution du volume Diminution du volume de la substance blanche de la substance blanche Témoin 40s 40 semaines 6 mois Témoin 6 mois

15 Hétérotopies olivaires dans le bulbe (11-13 semaines ) I II III IV I : couche moléculaire II : couches V et VI du cortex normal III: couche peu cellulaire IV : épaisse bande de neurones hétérotopiques hétérotopiques Cortex à 4-couches, caractéristique

16 Lissencéphalies associées au gène LIS1 Dysmorphie faciale typiqueDysmorphie faciale typique rétrécissement bitemporal rétrécissement bitemporal nez petit à racines anteversées nez petit à racines anteversées lèvre supérieure fine, micrognathie lèvre supérieure fine, micrognathie Syndrome de « gènes contigus » Syndrome de « gènes contigus » Délétion : 17p13.3( Dobyns 1983) Délétion : 17p13.3( Dobyns 1983) concerne le gène LIS1 (Reiner 1993) concerne le gène LIS1 (Reiner 1993) + autres gènes situés sur le même locus Agyrie complète Syndrome de Miller-Dieker (MD)

17 Syndrome de Lissencéphalie Isolée (ILS) Agyrie diffuse Lésions plus sévères dans les régions postérieures++ Agyrie/Pachygyrie

18 Lissencéphalies associées à DCX Double-Cortine (Xq28) Double-Cortine (Xq28) Lissencéphalies associées à DCX Double-Cortine (Xq28) Double-Cortine (Xq28) Expression phénotypique différente selon le sexe: Expression phénotypique différente selon le sexe: Sujets masculins: Lissencéphalie « classique » Sujets masculins: Lissencéphalie « classique » Sujets féminins : Hétérotopies laminaires Sujets féminins : Hétérotopies laminaires sous corticales (HLSC) « Double-cortex » sous corticales (HLSC) « Double-cortex » Inactivation de lX++ dans le sexe féminin Inactivation de lX++ dans le sexe féminin

19 Lissencéphalies DCX garçons exclusivement garçons exclusivement pas de dysmorphie pas de dysmorphie agyrie-pachygyrie plus sévère agyrie-pachygyrie plus sévère dans les régions antérieures dans les régions antérieures

20 Lis 1 et DCX : phénotype cortical différent Cortex normal LIS1 DCX IIIIIIIVVVI IIIIIIIV

21 Font partie du spectre des lissencéphalies classiques dont elles sont la forme la moins sévère Font partie du spectre des lissencéphalies classiques dont elles sont la forme la moins sévère Hétérotopies laminaires sous corticales « Double cortex » Hétérotopies laminaires sous corticales « Double cortex » Observées essentiellement Observées essentiellement mais non exclusivement chez des femmes Dépistées en IRM Dépistées en IRM Clinique : Clinique : Epilepsie de sévérité variable Epilepsie de sévérité variable Retard mental absent Retard mental absent à modéré à modéré diffusefocale

22 Lissencéphalies « cobblestone » (de type 2) Lissencéphalies « cobblestone » (de type 2)

23 Lissencéphalies Cobblestone (type II) plusieurs syndromes Lissencéphalies Cobblestone (type II) plusieurs syndromes Divers degrés Lissencéphalie Dystrophie Musculaire Congénitale Malformations oculaires

24 Syndrome de Walker-Warburg (WWS) le plus fréquent en Europe et Amérique le plus fréquent en Europe et Amérique phénotype cérébral le plus sévère phénotype cérébral le plus sévère Muscle-Eye-Brain (MEB) essentiellement Finlande essentiellement Finlande phénotype proche du WWS phénotype proche du WWS Dystrophie Musculaire Congénitale de Fukuyama (DMCF) 2ème cause de DMC 2ème cause de DMC au Japon au Japon Phénotype cérébral moins sévère Phénotype cérébral moins sévère

25 Volume normal ou augmenté Volume normal ou augmenté Agyrie / Pachygyrie, Agyrie / Pachygyrie, Vallée Sylvienne non operculisée Vallée Sylvienne non operculisée 28 S Aspect macroscopique très caractéristique 41 S Fusion interhémisphérique

26 Hydrocéphalie constante : signe dappel en diagnostic antenatal Hydrocéphalie sévère : disparition des structures médianes corps calleux présent

27 Anomalies cérébelleuses constantes Agénésie vermienne partielle ou totale Hypoplasie Cérébelleuse globale « Dandy-Walker-like »

28 Aspect très typique de la plaque corticale migration massive dans les migration massive dans les espaces leptoméningés fusion interhémisphérique fusion interhémisphérique Vimentine vaisseaux méningés dans le cortex dysgénésie hippocampe

29 Migration massive base du tronc cérébral Sévère perturbation de la cytoarchitectonie cérébelleuse Obstruction des espaces sous arachnoïdiens Hydrocéphalie

30 Anomalies oculaires microphtalmie Dysplasie rétinienne Dystrophie musculaire congénitale Apparition des lésions, plus tardive dans WWS

31 αDG DG β DG 2Man SerThré - Siaα3 --- NAcGlc 3GALβ1 - POMT1 WWS POMGnT1 MEB DMC F Fukutin ? C N Dystrophine actine intégrines laminine perlecan Dans le muscle Hypoglycosylation de l -dystroglycan : intégrité de la membrane++

32 Protéine sérine sérinethréonine 2-Man NAcβ1Glc 3Galβ1 Siaα3 POMT1POMGnT1 β4GALTs ST3GALs WWSMEB Gènes impliqués dans la glycosylation des protéines Fukutine (Toda et al, 1996, Kobayashi et al, 1998) Fukutine (Toda et al, 1996, Kobayashi et al, 1998) FKRP (Brockington et al, 2001) FKRP (Brockington et al, 2001) POMGnT1 (Yoshida et al, 2001) POMGnT1 (Yoshida et al, 2001) POMT1 (Bertran-Valero et al, 2002) POMT1 (Bertran-Valero et al, 2002) POMT2 ( vvan Reeuwick et al, 2005) POMT2 ( vvan Reeuwick et al, 2005) LARGE LARGE dystroglycan dystroglycan

33 Normal Lissencéphalie Absence de glycosylation de l - dystroglycan Absence dinteraction avec laminine Défect glie limitans Migration massive dans Migration massive dans les espaces sous-arachnoïdiens glie limitans glie limitans -dystroglycan fortement exprimé dans le SNC -dystroglycan fortement exprimé dans le SNC

34 Absence de glycosylation de lα- DG Fortement exprimé dans hippocampe et cervelet hippocampe et cervelet œil œil muscle muscle Dysgénésie hippocampe Sévères perturbations de la cytoarchitectonie du cortex cérébelleux Dysplasie rétinienne

35 Autres lissencéphalies

36 Lissencéphalies proches de la lissencéphalie classiqueLissencéphalies proches de la lissencéphalie classique Microcéphalie congénitaleMicrocéphalie congénitale Anomalies du cervelet, corps calleux, hippocampeAnomalies du cervelet, corps calleux, hippocampe Lissencéphalies variantes (Dobyns 1999) Lissencéphalies variantes (Dobyns 1999)

37 6 sous-groupes: 6 sous-groupes: sévérité de la lissencéphalie sévérité de la lissencéphalie atteinte du cervelet atteinte du cervelet différents modes de transmission différents modes de transmission Lissencéphalies avec Hypoplasie Cérébelleuse (LHC) LHCb (AR): LHCb (AR): mutation du gène Reelin (RELN) mutation du gène Reelin (RELN) Pas détude neuropathologique Pas détude neuropathologique humaine humaine

38 Reeline : cellules de Cajal-Retzius contrôle de la mise en place inside-out des neurones contrôle de la mise en place inside-out des neurones cellules Cajal-Retzius I VZVZVZVZ SPSPSPSP II III IV V VI Normal SP Reeler Mutation RELN (souris reeler) Inversion des couches du cortex Lissencéphalie et mutations de RELN Lissencéphalie

39 Lissencéphalie X-LAG (Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999) Lissencéphalie X-LAG (Berry-Kravis 1994, Dobyns, 1999) Sujets de sexe masculin, Hypoplasie OGE Sujets de sexe masculin, Hypoplasie OGE Tableau neurologique sévère dès la naissance Tableau neurologique sévère dès la naissance épilepsie sévère pharmacorésistante (in utero) épilepsie sévère pharmacorésistante (in utero) hypotonie sévère++, aréactivité hypotonie sévère++, aréactivité accès hypothermiques accès hypothermiques décès précoce néonatal décès précoce néonatal Femmes apparentées aux sujets atteints Femmes apparentées aux sujets atteints épilepsie, parfois retard mental épilepsie, parfois retard mental agénésie du corps calleux symptomatique ou non agénésie du corps calleux symptomatique ou non

40 1)Lissencéphalie : ++ régions postérieures Témoin Neuropathologie : 5 éléments évocateurs 2)Agénésie complète du corps calleux du corps calleux

41 4) Anomalies de la substance blanche 3) Anomalies majeures de la cytoarchitectonie du néocortex « 3 couches » - Nombreux neurones pyramidaux - Absence dinterneurones GABAergiques dans toutes les couches dans toutes les couches MAP 5) Noyaux gris hypoplasiques et absence d hypothalamus Absence danomalies cérébelleuses++ Epilepsie Accès hypothermiques

42 Gène ARX Gène ARX Rôle important dans la différenciation, migration et fonction Rôle important dans la différenciation, migration et fonction des interneurones GABAergiques des interneurones GABAergiques Souris KO ARX-/y phénotype identique à X-LAG humain Souris KO ARX-/y phénotype identique à X-LAG humain (Kimamura 2002) (Kimamura 2002) Mutations ARX : affections neurologiques liées à lX Mutations ARX : affections neurologiques liées à lX retard mental et épilepsie retard mental et épilepsie sans malformation visible du SNC sans malformation visible du SNC Mutations du gène ARX (Xp22.13)

43 Lissencéphalies et autres dysgénésies corticales associées aux mutations des gènes de la Tubuline Lissencéphalies et autres dysgénésies corticales associées aux mutations des gènes de la Tubuline

44 Lissencéphalies TUBA 1A (Keas et al, Poirier et al, 2007) Lissencéphalies TUBA 1A (Keas et al, Poirier et al, 2007) Enfants et adolescents avec vaste spectre clinique : Enfants et adolescents avec vaste spectre clinique : - microcéphalie - microcéphalie - retard mental de sévérité variable - retard mental de sévérité variable - diplégie spastique - diplégie spastique - inconstamment, épilepsie - inconstamment, épilepsie Gène TUBA1A Gène TUBA1A - fortement exprimé dans tout le cerveau, au cours - fortement exprimé dans tout le cerveau, au cours de lembryogenèse de lembryogenèse - mutations dominantes, sexprimant à létat - mutations dominantes, sexprimant à létat hétérozygote hétérozygote Mutations du gène TUBA1 codant pour la tubuline alpha 1

45 IRM : large spectre++ Forme modérée avec hétérotopies laminaires forme sévère avec agyrie- pachygyrie, Forme modérée avec hétérotopies laminaires forme sévère avec agyrie- pachygyrie, de façon constante, des anomalies de façon constante, des anomalies du corps calleux du corps calleux du cervelet et du tronc cérébral du cervelet et du tronc cérébral des noyaux gris. des noyaux gris.

46 Mutations retrouvées chez des fœtus : Mutations retrouvées chez des fœtus : - Lissencéphalie atypique avec anomalies calleuses, - Lissencéphalie atypique avec anomalies calleuses, hippocampiques et cérébelleuses hippocampiques et cérébelleuses - sans mutation des gènes LIS1, DCX et ARX - sans mutation des gènes LIS1, DCX et ARX Description du phénotype neuropathologique: Description du phénotype neuropathologique: - Vaste spectre lésionnel++ - Vaste spectre lésionnel++ - Anomalies affectant constamment - Anomalies affectant constamment cortex lissencéphalie cortex lissencéphalie hippocampe hippocampe corps calleux corps calleux cervelet et tronc cérébral cervelet et tronc cérébral

47 1)Anomalies corticales sévères de différents types 35 s lissencéphalie Cortex 4-couches 24s Cortex 2-couches 2) Anomalies constantes de lhippocampe 2) Anomalies constantes de lhippocampe Témoin

48 3)Anomalies du corps calleux et de la voie corticospinale voie corticospinale 3)Anomalies du corps calleux et de la voie corticospinale voie corticospinale Agénésie CC CC court et épais 4) Anomalies du cervelet témoin Hypoplasie vermienne Hypoplasie globale 5) Anomalies du tronc cérébral

49 Rôle de la superfamille des tubulines dans de nombreuses fonctions cellulaires Rôle de TUBA1A dans différentes malformations cérébrales Etude de gènes codant pour dautres sous-unités de tubuline Sujets avec épilepsie, retard mental et anomalies corticales Sans diagnostic moléculaire

50 Lissencéphalie TUB B2B (Jaglin et al, 2009) Lissencéphalie TUB B2B (Jaglin et al, 2009) Mutations hétérozygotes de TUB B2B chez des enfants chez des enfants Aspect de polymicrogyrie bilatérale Aspect de polymicrogyrie bilatérale asymétrique du cortex péri-sylvien asymétrique du cortex péri-sylvien Anomalie du corps calleux Anomalie du corps calleux Anomalie des noyaux gris Anomalie des noyaux gris Hypoplasie du tronc cérébral et Hypoplasie du tronc cérébral et cervelet cervelet

51 Mutation TUB B2B chez un fœtus Description du phénotype neuropathologique Description du phénotype neuropathologique Mutation TUB B2B chez un fœtus Description du phénotype neuropathologique Description du phénotype neuropathologique Polymicrogyrie très asymétrique, hétérotopies++, anomalies des Polymicrogyrie très asymétrique, hétérotopies++, anomalies des fibres gliales radiaires fibres gliales radiaires Agénésie du corps calleux, faisceaux anormaux Agénésie du corps calleux, faisceaux anormaux Anomalies cytoarchitectoniques du cortex hippocampique Anomalies cytoarchitectoniques du cortex hippocampique Aspect dysmorphique des noyaux gris, hypoplasie cérébelleuse Aspect dysmorphique des noyaux gris, hypoplasie cérébelleuse

52 Lissencéphalie TUBA 8 (Abdollahi, et al, 2009) (Abdollahi, et al, 2009) Lissencéphalie TUBA 8 (Abdollahi, et al, 2009) (Abdollahi, et al, 2009) Enfants issus de 2 familles consanguines, Enfants issus de 2 familles consanguines, Retard psychomoteur, hypotonie Retard psychomoteur, hypotonie Epilepsie Epilepsie Anomalie du nerf optique Anomalie du nerf optique Imagerie: Imagerie: Polymicrogyrie diffuse Polymicrogyrie diffuse Agénésie (hypoplasie) du corps calleux Agénésie (hypoplasie) du corps calleux Dysmorphie du tronc cérébral (jonction Dysmorphie du tronc cérébral (jonction pont –mésencéphale) pont –mésencéphale) Pas de données neuropathologiques Mutations TUBA 8 : récessives autosomiques++

53 Lissencéphalie TUB B3 (Tischfield et al, 2009; Poirier et al, 2010) Mutations hétérozygotes de TUB B3 1 cas homozygote Enfants présentant divers degrés de Enfants présentant divers degrés de Retard mental, Retard mental, Hypotonie axiale Hypotonie axiale Diplégie faciale, tétraplégie Diplégie faciale, tétraplégie Strabisme Strabisme Imagerie: Imagerie: Gyration simplifiée ou microgyrie Gyration simplifiée ou microgyrie Anomalies du corps calleux (agénésie, Anomalies du corps calleux (agénésie, hypoplasie) hypoplasie) Dysmorphie des noyaux gris, Dysmorphie des noyaux gris, Anomalie de la voie corticospinale Anomalie de la voie corticospinale Hypoplasie vermienne Hypoplasie vermienne

54 Mutations de TUB B3 Vaste spectre dexpression clinique et neuroanatomique Mutations de TUB B3 Vaste spectre dexpression clinique et neuroanatomique Forme majeure chez un fœtus avec microcéphalie sévère chez un fœtus avec microcéphalie sévère microlissencéphalie avec microlissencéphalie avec - Agénésie olfactive et calleuse - Absence de noyaux gris et dhippocampe - Faisceaux anormaux - Hypoplasie sévère du TC et cervelet témoin témoin témoin Forme mineure : retard mental modéré retard mental modéré microgyrie, sans anomalie du corps calleux, ni des noyaux gris microgyrie, sans anomalie du corps calleux, ni des noyaux gris

55 Polymicrogyrie Bi Fronto Pariétale (BFPP)

56 Anomalie du développement cortical affectant Anomalie du développement cortical affectant de façon bilatérale, les lobes frontaux et pariétaux de façon bilatérale, les lobes frontaux et pariétaux Mutations homozygotes du gène GPR56 (16q ) Mutations homozygotes du gène GPR56 (16q ) Clinique Clinique Hypotonie néonatale, retard psychomoteur Hypotonie néonatale, retard psychomoteur Retard mental, langage limité à quelques mots Retard mental, langage limité à quelques mots Signes pyramidaux, strabisme Signes pyramidaux, strabisme Epilepsie Epilepsie

57 anomalies corticales fronto-pariétales évoquant anomalies corticales fronto-pariétales évoquant une polymicrogyrie une polymicrogyrie signaux anormaux dans la substance blanche signaux anormaux dans la substance blanche tronc cérébral et cervelet hypoplasiques tronc cérébral et cervelet hypoplasiques BFPP: diagnostic radiologique Piao et al, 2002

58 Famille consanguine originaire du Pakistan 1 FCS(1991): pas de diagnostic 1 FCS(1991): pas de diagnostic IMG ( 1994): hydrocéphalie sur sténose de laqueduc sans anomalie IMG ( 1994): hydrocéphalie sur sténose de laqueduc sans anomalie du cortex du cortex IMG (1994): hydrocéphalie IMG (1994): hydrocéphalie Lissencéphalie « cobblestone »: Sd de Walker-Warburg

59 1 enfant normal (1997) 1 enfant normal (1997) 2 enfants (1999, 2001) avec hypotonie néonatale, retard mental, 2 enfants (1999, 2001) avec hypotonie néonatale, retard mental, 7 ème grossesse (2002): 7 ème grossesse (2002): « hydrocéphalie, lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse » « hydrocéphalie, lissencéphalie, hypoplasie cérébelleuse » Syndrome de Walker-Warburg : étude moléculaire négative!

60 Analyse des données cliniques et dimagerie des 2 enfants vivants Clinique: Retard mental, langage limité à quelques mots Retard mental, langage limité à quelques mots Strabisme, signes pyramidaux Strabisme, signes pyramidaux Épilepsie à 2 1/2 ans et 5 ans Épilepsie à 2 1/2 ans et 5 ans Imagerie: Etude moléculaire: mutation de GPR56 chez les 2 enfants et le foetus

61 Overmigration Polymicrogyria GPR 56 - BFPP GPR 56 - BFPPHippocampusindemne Vermis ++ Analyse du phénotype neuropathologique Cobblestone: Walker-Warburg Cobblestone: Walker-WarburgHippocampedésorganisé Dysplasie diffuse overmigration

62 Analyse des données dimagerie et neuropathologiques Polymicrogyrie Bi fronto Pariétale Dysgénésie corticale sexprime dans un large spectre Polymicrogyrie lissencéphalie « cobblestone-like » Dans les formes les plus sévères


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