La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La toxicocinétique dans lévaluation des risques Avril 2014 Alain Bousquet-Mélou UMR1331 TOXALIM Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "La toxicocinétique dans lévaluation des risques Avril 2014 Alain Bousquet-Mélou UMR1331 TOXALIM Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique."— Transcription de la présentation:

1 La toxicocinétique dans lévaluation des risques Avril 2014 Alain Bousquet-Mélou UMR1331 TOXALIM Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique Ecole Nationame Vétérinaire de Toulouse

2 Les étapes de lanalyse des risques 3.Communication sur le risque 2.Gestion du risque Identification des dangers Évaluation de lexposition Caractérisation du danger Caractérisation du risque 1.Évaluation des risques Évaluation qualitative et/ou quantitative de lexposition relation dose/réponse TK Estimation quantitative de la fréquence des effets adverses susceptibles de se produire dans une population

3 Les principales voies dexposition aux contaminants Sources démission Ingestion Inhalation Percutané Ingestion Inhalation Percutané Air Eau Sol Aliment Ingestion Inhalation Percutané Dose ou Exposition Interne [Dose ou Exposition] Externe

4 La (pharmaco)toxicologie Toxicodynamie Action du toxique sur lorganisme Toxicocinétique Action de lorganisme sur le toxique

5 Population Dose-Response MildExtreme Many Few Number of Individuals Response to SAME dose Sensitive Individuals Maximal Effect Resistant Individuals Minimal Effect Majority of Individuals Average Effect

6 TOXICODYNAMIE Les étapes de la genèse dun effet toxique Réponse toxique TOXICOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Exposition à lagent toxique Concentrations Biophase

7 TOXICODYNAMIE Réponse toxique TOXICOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Exposition à lagent toxique Concentrations Biophase ?

8 Relations dose externe-exposition interne-effet Dose Réponse Boite noire Profil de concentration Dose Réponse ToxicocinétiqueToxicodynamie

9 Dose Réponse Boite noire Dose Réponse Profil de concentration Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque Relations dose externe-exposition interne-effet ToxicocinétiqueToxicodynamie

10 variabilité (pharmaco)toxicodynamique Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez lHomme

11 Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez lHomme variabilité (pharmaco)toxicocinétique Concentrations moyennes après une dose identique de 300 mg

12 Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris Rapport des Doses externes Dose interne Rapport des AUC Frequency variabilité (pharmaco)toxicocinétique

13 Toxicocinétique Les étapes du devenir dun toxique

14 Etapes du devenir qui conduisent le produit administré de son site dadministration jusquà la circulation générale Répartition du produit administré dans lorganisme à partir de la circulation générale Les étapes pharmaco(toxico)cinétiques Absorption Distribution

15 Ensemble des processus qui modifient les structures chimiques des composés administrés - Essentiellement : biotransformations hépatiques Ensemble des processus qui permettent aux composés administrés de quitter lorganisme. - Excrétion : urinaire, biliaire, salivaire, dans le lait etc… - Métabolisation Métabolisme Elimination Les étapes pharmaco(toxico)cinétiques

16 Etapes 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité Paramètres PK Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques 2 - Distribution 3 - Métabolisme 4 - Excrétion/Elimination 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3,4 - Clairance 4 – Temps de demi-vie

17 Lélimination

18 18 Pharmacogenetics of metabolism (# of individuals) Plasma levels 6 hrs after oral dose Fast Metabolizers Harmful Side Effects Slow Metabolizers (elevated plasma levels) Drug Concentration ( g/mL)

19 The emerging field of Pharmacogenomics or Toxicogenomics offers the potential to identify and protect subsets of people predisposed to toxicity from chemicals or drugs Typical Population Identify People with normal responses Identify people with different chemical/drug sensitivity More Sensitive Less Sensitive

20 La biodisponibilité

21 La biodisponibilité décrit comment un principe actif devient disponible pour produire son action biologique Quantité disponible Exprimée en pourcentage de la dose administrée Vitesse du processus La biodisponibilité

22 Lumière intestinale Paroi intestinale Veine porte Circulation générale intestinalhépatique fèces La biodisponibilité par voie orale foie METABOLISME ABSORPTION

23 Toxicocinétique La relation entre doses externes et expositions internes

24 La relation qui lie toxicocinétique et toxicodynamie Clairance Biodisponibilité Dose =X Exposition interne Clairance Biodisponibilité Dose =X AUC

25 La relation qui lie toxicococinétique et toxicodynamie Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps = X Concentration moyenne Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques

26 La relation issue de lapproche TK/TD : de lexposition interne observée à la dose externe Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence Biodisponibilité Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé (NOAEL) Dose de référence (BMD) Dose journalière admissible Dose journalière tolérable Dose sans effet observé Dose sans effet nocif observé (NOAEL) TK TD

27 Paramètre TK espèce/substance Paramètre TK espèce/substance Variable TK espèce/substance/voie dabsorption Variable TK espèce/substance/voie dabsorption Dose externe Dose interne exposition Dose interne exposition La relation issue de lapproche TK/TD : de la dose externe observée à lexposition interne

28 Toxicocinétique Quantification des facteurs dincertitude

29 KINETICSDYNAMICSKINETICSDYNAMICS Différences interspécifiques Variabilité interindividuelle Extrapolation dun groupe danimaux dexpérience à lhomme moyen et de lhomme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible 10 Les facteurs dincertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécurité

30 Etudes expérimentales de TK


Télécharger ppt "La toxicocinétique dans lévaluation des risques Avril 2014 Alain Bousquet-Mélou UMR1331 TOXALIM Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique."

Présentations similaires


Annonces Google