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Antibiothérapie des infections urinaires chez le chien et le chat A. Bousquet-Mélou Mars 2014 Mar-2014 1.

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1 Antibiothérapie des infections urinaires chez le chien et le chat A. Bousquet-Mélou Mars 2014 Mar-2014 1

2 Définition dune infection du tractus urinaire ou ITU ITU se définit comme la colonisation microbienne de lurine ou dun segment du TU à lexception de lurètre distal Doit être distinguée dune contamination lors du prélèvement Mar-2014 2

3 Les différentes ITU ITU basse cystite & urétrite ITU haute pyélonéphrite Prostatite Bactériurie asymptomatique (10% des chiens) Ne sont pas des ITU sensu stricto Pas dantibiothérapie ITU associées à la pose dune sonde vésicale Mar-2014 3

4 ITU: données épidémiologiques Incidence: 14% des consultations 25% des affections du bas appareil urinaire sont des cystites bactériennes 15% des chiens développent une ITU au cours de leur vie Seconde pathologie infectieuse après les dermatites Mar-2014 4

5 Antibiothérapie: Eléments pour un choix rationnel de lAB Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques –Exposition adéquate du pathogène Absence deffets secondaires –Notamment sur le rein (aminoglycosides) Minimisation du risque dantibiorésistance –Pathogènes ciblesSANTE de lanimal –Flores commensales: digestive, cutanée, oro-pharyngée SANTE humaine Praticité Coût Mar-2014 5

6 Antibiothérapie: Questions à se poser Quel est lagent étiologique? –Diagnostic bactériologique –Sensibilité du pathogène aux différents AB ABthérapie empirique (probabiliste) / semi-dirigée / dirigée Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacodynamiques (spectre dactivité) Où se trouve localisé le pathogène responsable (biophase)? Comment lAB peut-il accéder à la biophase et y exposer le pathogène de façon appropriée (durée, concentrations) ? Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacocinétiques Mar-2014 6

7 Antibiothérapie des ITU Informations a priori empirique dirigée probabiliste Informations a posteriori semi-dirigée Nature de lagent étiologique EpidémiologieIdentification EBU coloration de Gram Sensibilité de lagent étiologique EpidémiologieAntibiogramme Mar-2014 7

8 Les agents étiologiques et leur sensibilité aux AB Antibiothérapie probabiliste Les concentrations dAB dans la biophase Les AB de première intention Mar-2014 8

9 Flore résidente du tractus urinaire Le tractus urinaire est normalement stérile sauf à lextrémité distale de lurètre (G+ & G-) –Lurine est normalement stérile –Importance pour linterprétation dune culture urinaire en fonction des modalités de prélèvement Présence dune flore résidente dans la vagin, le prépuce (lactobacillus et Staphylococcus) –Rôle de flore de barrière –Contamination déchantillons urinaires Mar-2014 9

10 Agents étiologiques des ITU Germes opportunistes / infections ascendantes Infections monobactériennes dans 70% des cas Infections polybactériennes si infection associées à des anomalies du TU Mar-2014 10

11 Agents étiologiques des ITU Gram négatif:~ 66-75% –E. coli : 36-44% –Proteus mirabilis : 9-16% –Pseudomonas aeruginosa : 5% (20% certaines études) –Klebsiella : 3-8% –Enterobacter : 3% –Mycoplasmes Gram positif:~ 25-33% –Staphylococcus : 12-16% –Streptococcus : 4-8% –Enterococcus: 3-11 % Données épidémiologiques Mar-2014 11

12 Agents étiologiques des ITU Gram négatif:~ 65% –E. coli : 30-50% –Pseudomonas aeruginosa : 2-11% –Enterobacter : 3% –Klebsiella : 4% –Pasteurella Gram positif:~ 35% –Staphylococcus : 10-19% –Streptococcus : 4% –Enterococcus : 11% Données épidémiologiques Mar-2014 12

13 http://www.resapath.anses.fr/ Mar-2014 13 Données épidémiologiques click click prévalences

14 E. Coli : 52% Mar-2014 14 Staph: 14-17% Proteus: 13.6% Attention au biais de recrutement

15 Mar-2014 15 E. Coli : 52% Staph: 10-19% Enterococcus: 11% Attention au biais de recrutement

16 http://www.resapath.anses.fr/ Mar-2014 16 Données épidémiologiques click click sensibilités

17 Mar-2014 17 Attention au biais de recrutement E. coli

18 Mar-2014 18 Attention au biais de recrutement Staphylococcus

19 Mar-2014 19 E. coli

20 Agents étiologiques des ITU associés aux calculs urinaires Urine alcaline associée au développement de : –Staphylococcus (coques) –Proteus (bacilles) Mar-2014 20

21 Les agents étiologiques des ITU Antibiothérapie probabiliste Les concentrations dAB dans la biophase Les AB de première intention Mar-2014 21

22 Les biophases des ITU Une ITU nécessite un attachement du pathogène et une colonisation de la muqueuse vésicale Biophases –Bactéries planctoniques (urines) et sessiles (urothelium) –Tissus profonds Mar-2014 22

23 Les biophases des ITU ITU basses Cystites & urétrites Urines, urothelium ITU hautes Pyélonéphrites Urines, urothelium Tissus interstitiels, médullaire et corticale Prostatites Fluides prostatiques Mar-2014 23

24 Muqueuse urinaire & biophase des ITUs click click Pour approfondir Pour résumer diapo suivante Mar-2014 24

25 Interplay between innate host defenses and UPEC within the bladder. The flow of urine in addition to a variety of host factors that can act as soluble receptor analogues for type 1 pili can impede contact between type 1-piliated UPEC and host superficial facet cells. If contact is established, FimH-receptor interactions can trigger the internalization of adherent bacteria into facet cells, in which UPEC can replicate to high levels. However, attachment and/or invasion can result in the activation of apoptotic pathways within facet cells, leading to the eventual exfoliation and clearance of infected host cells. The release of infected bladder cells in urine may facilitate the spread of UPEC strains in the environment. Initial interactions between type 1-piliated E. coli and urothelial cells can also result in the induction of pro-inflammatory cytokines, leading to the influx of PMNs into the urothelium. To avoid clearance by exfoliation, UPEC is able to escape from dying facet cells and can go on to infect surrounding and underlying epithelial cells. These bacteria may eventually be able to enter a niche within the urothelium in which they can persist (at subclinical levels) undetected by immunosurveillance mechanisms. Mar-2014 25

26 Conséquence de linternalisation de certains E coli: Formation dun réservoir à lorigine des rechutes Certains E coli intracellulaires peuvent survivre en quiescence dans les couches profondes de la muqueuse Persistance de linfection même en présence durine rendue stérile par lantibiothérapie Explique les rechutes car ces bactéries ne semblent pas accessibles aux antibiotiques (facteurs PK et/ou PD) Mar-2014 26

27 Les concentrations pertinentes Biophase niveau urine et urothelium superficiel –Concentrations urinaires Biophase extracellulaire au niveau des tissus –Concentrations sanguines Localisations intracellulaires –E. coli internalisées, quiescentes –ITU persistantes, récidivantes –Antibiotiques à pénétration intracellulaire Mar-2014 27

28 AB Dose mg/kg voie Intervalle (h) Concentration urine (µg/mL) CMI coli (seuil S) Ampicilline22PO8309 (4) Amoxicilline11PO8202 (4) Cefalexine8PO8225 (8) Chloramphenicol33PO8124 (8) Nitrofurantoïne4.4PO8100 (25) TMP-Sulfa13PO826/79 (4/64) Gentamicine2SC8107 (2) Marbofloxacine2IM2450 (0.5-1) Enrofloxacine2.5PO1240 (0.5-1) Tétracycline18PO8138 (4) Comparaison concentrations urinaires et concentrations critiques de lantibiogramme pour E coli Mar-2014 28

29 Les concentrations pertinentes Seules les fractions non-ionisées peuvent agir La fraction NI est fonction du pH des urines Activité diminuée par un pH acide –Aminoglycosides, quinolones Activité diminuée par un pH alcalin –Ampi/Amox/Tetra/Nitrofurantoïne Activité non influencée par le pH –Céfalexine, TMP Activité des antibiotiques dans les urines Mar-2014 29

30 Les agents étiologiques des ITU Antibiothérapie probabiliste Les concentrations dAB dans la biophase Les AB de première intention Mar-2014 30

31 Antibiotiques de première intention PathogènesChien (%) Chat (%) Antibiotiques E coli * Proteus Staphylococcus Streptococcus 60 - 9075 Amoxicilline (ampicilline) * Amoxicilline-ac clavulanique Nitrofurantoïne * Triméthoprime-sulfamide * sauf si beta-lactamases * sauf si Proteus CYSTITES Mar-2014 31

32 Risques liés aux céphalosporines Sélection de souches résistantes porteuses de BLSE Mar-2014 32

33 Antibiotiques de première intention Pharmacocinétique –Peu lipophiles et acides faibles –Biodispo VO : Amox > Ampi Prise en compte dans les doses: Dose Ampi > Dose Amox MAIS la fration non absorbée exrece une pression de sélection sur la flore digestive –Ampi/Amox : activité diminuée par un pH urinaire alcalin –Volumes de distribution faibles –Conc < seuil thérap dans les fluides prostatiques –Temps de demi-vie courts (sauf cefovécine) –Fraction éliminée par sécrétion biliaire : impact flores digestive même après injectable Beta-lactamines Mar-2014 33

34 Antibiotiques de première intention Pharmacocinétique –Base et acides faibles, larges volumes de distribution –Pénètrent la prostate –Sulfamides inactifs en présence de pus Triméthoprime-sulfamide Mar-2014 34

35 Antibiotiques de première intention Nitrofurantoïne Activation donnant des composés intermédiaires responsables de lactivité Pharmacocinétique –Elimination très rapide (t1/2=0.5 à 1h) –pas deffet systémique : non utilisable si atteinte tissulaire ou risque de bactériémie (pyélonéphrite aiguë) –Activité diminuée par un pH urinaire alcalin Mar-2014 35

36 Antibiothérapie des ITU Informations a priori empirique dirigée probabiliste Informations a posteriori semi-dirigée Nature de lagent étiologique EpidémiologieIdentification EBU coloration de Gram Sensibilité de lagent étiologique EpidémiologieAntibiogramme Mar-2014 36

37 Antibiothérapie semi-dirigée Antibiothérapie avec connaissance de la nature du pathogène impliqué En attendant les résultats de luroculture –Examen cytobactériologique des urines : bâtonnet ou cocci –pH urinaire Permet une première sélection Mar-2014 37

38 Méthodes de collection des urines Cystocentèse: méthode de choix cathétérisation –26% de positivité sur sujets normaux Miction spontanée (au milieu) Compression vésicale –85% de positivité chez sujets normaux Mar-2014 38

39 Méthodes de collection des urines Réfrigération dans les 15 minutes Possibilité de garder les urines pendant 6 h réfrigérées Mar-2014 39

40 Interprétation dun prélèvent urinaire en termes de CFU/mL selon la technique de prélèvement Technique de prélèvement Cystocentèse >1000>100-1000 Cathétérisation >10 000>1000 Miction spontanée >100 000>10 000 Mar-2014 40

41 Coloration de Gram Exemple Coque – Gram-positifExemple Bacille – Gram-négatif Mar-2014 41

42 Antibiothérapie semi-dirigée pH urinesBâtonnetsCoques ACIDEE. coliStretococcus BASIQUEProteusStaphylococcus Mar-2014 42

43 Gram positif Antibiothérapie ciblée sur staphylocoques et streptocoques (enterocoques) Antibiothérapie de première intention sur la base des sensibilités décrites (épidémiologie) Mar-2014 43

44 Gram positif PathogènesChien (%) Chat (%) Antibiotiques Staphylococcus Streptococcus Enterococcus* 12-1613-18 Amoxicilline Amoxicilline-clavulanique Cefalexine, Cefovecine Nitrofurantoïne Triméthoprime-sulfamide CYSTITES Mar-2014 44 * Résistants à Cefalexine, Cefovecine (Ceftiofur)

45 Gram négatif Probabilité de succès plus incertaine car: –Enterobactéries : souches à sensibilités variables, E. coli, Klebsiella, Enterobacter –Espèces à sensibilité réduite : Pseudomonas, Mycoplasmes Intérêt à lidentification du pathogène Mar-2014 45

46 PathogènesChien (%) Chat (%) Antibiotiques Pseudomonas aeruginosa 5 0-20 11 0-20 Fluoroquinolones Tétracycline Gentamicine Mycoplasma41Fluoroquinolones Tétracycline Pasteurella?2Ampicilline Fluoroquinolones Pathogènes minoritaires Mar-2014 46

47 Bilan antibiothérapies probabiliste et semi-dirigée Amoxicilline (-acide clavulanique) ou Triméthoprime- sulfamide –Pour tous les pathogènes sauf Pseudomonas Fluoroquinolones –Jamais en premier intention sauf Pseudomonas ou Mycoplasma CYSTITES Triméthoprime-sulfamide ou Fluoroquinolones Céphalosporines –Eviter en 1ère intention : impact flores digestives / BLSE Aminoglycosides –Ne pas négliger !! La toxicité rénale peut être contrôlée PYELONEPHRITES Mar-2014 47

48 Antibiothérapie des ITU Informations a priori empirique dirigée probabiliste Informations a posteriori semi-dirigée Nature de lagent étiologique EpidémiologieIdentification coloration de Gram Sensibilité de lagent étiologique EpidémiologieAntibiogramme Mar-2014 48

49 Antibiothérapie dirigée – La nature du pathogène est connue – Sa sensibilité est connue Antibiogramme CMI Mar-2014 49

50 Pseudomonas aeruginosa Fluoroquinolones Pharmacocinétique –Molécules amphotères et liposolubles –Volumes de distribution larges –Bonne pénétration prostate et abcès –Activité diminuée par un pH urinaire acide Mar-2014 50

51 Pseudomonas aeruginosa Gentamicine – Aminoglycosides Pharmacocinétique –Molécules très polaires –Activité diminuée par un pH urinaire acide –Faible volume de distribution –Pas de pénétration dans prostate –Pas de voie orale Problématique de la toxicité rénale ? –Probablement surestimée : peut être contrôlée Mar-2014 51

52 Valeur prédictive de lantibiogramme pour les ITUs Mar-2014 52

53 Valeur prédictive de lantibiogramme Les valeurs critiques correspondent à des concentrations plasmatiques et non urinaires Si résultat est Sensible : pas de difficulté Si résultat est Résistant : –Quelles sont les concentrations pertinentes ? –Urinaires : Antibiogramme peu prédictifex.: Cystites –Plasmatiques : Antibiogramme prédictifex.: Pyelonephrites Notion de classe intermédiaire pour lantibiogramme –prend en compte les situation ou les concentrations dans la biophase sont supérieures à celles du plasma Mar-2014 53

54 AB Dose mg/kg voie Intervalle (h) Concentration urine (µg/mL) CMI coli (S - R) Ampi 22PO8309 (4 - 16) Amox 11PO8202 (4 - 16) Chloram33PO8124 (8 - 16) Nitrofurantoïne4.4PO8100 (25 - ) TMP-Sulfa13PO8 26/79 (4/64 - 8/256) Genta2SC8107 (2 - 4) Cefalexine8PO8225 (8 - 32) Enroflox2.5PO1240 (0.5/1 - 2) Tétracycline18PO8138 (4 - 8) Mar-2014 54

55 Concentrations urinaires & efficacité de la Tétracycline et de la Céfalexine La Tétracycline peut être efficace sur un Pseudomonas déclaré résistant La Céfalexine peut être efficace sur une klebsiella déclarée résistante Mar-2014 55

56 Valeur prédictive de lantibiogramme Essai clinique (Eudy; ww Correlation between sensitivity testing and therapeutic response in urinary tract in urinary tract infection. Urology 1973 2:519-522) 545 patients Résultat antibiogramme % guérison Sensible66 Résistant60 Mar-2014 56

57 Valeur prédictive de lantibiogramme Antibiothérapie empirique chez 156 patients Guérison clinique –89% si E coli est sensible à lAB utilisé –61% si E coli résistant à au moins un des AB utilisés en empirique –Différence significative Noskin et al., Clin Drug Invest, 2001:13-30 Mar-2014 57

58 Lorsque la CMI est connue AB donnant une concentration urinaire égale à 4 fois la CMI Garantie dune efficacité minimale de 90% Sous réserve que les concentrations urinaires soient représentatives de celles de la biophase Mar-2014 58

59 Les schémas posologiques Mar-2014 59

60 Les critères PK/PD CMI Concentrations Temps T>CMI Cmax AUC AB Temps-dépendant T>CMI Beta-lactamines AB Concentration-dépendant Cmax/CMI, AUC/CMI Fluoroquinolones Aminoglycosides Mar-2014 60

61 Schémas posologiques : selon les critères PK/PD Antibiotiques temps-dépendants –Accroître T>CMI –Beta-lactamines à temps de demi-vie courts –Dose journalière fractionnée : pb observance du propriétaire –Formulations longue-action –Beta-lactamine à temps de demi-vie long : la céfovecine Mar-2014 61

62 concentrations Temps Temps>CMI Temps > CMI : impact des strategies avec t1/2 courts ou longs CMI Temps { "@context": "http://schema.org", "@type": "ImageObject", "contentUrl": "http://images.slideplayer.fr/5/1640657/slides/slide_62.jpg", "name": "concentrations Temps Temps>CMI Temps > CMI : impact des strategies avec t1/2 courts ou longs CMI TempsCMI Temps > CMI : impact des strategies avec t1/2 courts ou longs CMI Temps

63 Schémas posologiques : selon les critères PK/PD Antibiotiques concentration-dépendants –Accroître Cmax/CMI ou AUC/CMI –Aminoglycosides, Fluoroquinolones –Dose journalière en 1 prise Mar-2014 63

64 Voie et rythme dadministration Voie orale car traitements à domicile –Les aminoglycosides ne sont pas absorbés par voie orale Rythme dadministrations –Dose journalière en une fois pour AB conc.-dpdt –Dose journalière fractionnée pour AB temps.-dpdt Mar-2014 64

65 Durée de lantibiothérapie ABSENCE dessais cliniques validant des durées optimales –Durée corrélée positivement avec apparition de résistances ITU basse non compliquée –7 -10 jours ITU haute et/ou compliquée –Prostatite, pyelonéphrite, urolithiase... –3 à 6 semaines Surveillance du traitement : urocultures (ITU hautes / compliquées) –4-7 jours après début traitement : urines stériles ou échec –4-7 jours après arrêt traitement : guérison, rechute, ré-infection Durées revues à la baisse en médecine humaine Mar-2014 65

66 Impact de la durée du traitement sur le succès clinique AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours 3 jours de traitement = 10 jours de traitement Falagas et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290 RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS : Injectable / Voie orale Sortie dhospitalisation Durée de lantibiothérapie Mar-2014 66

67 Thérapeutiques adjuvantes Augmenter la diurèse –Inefficace pour les biophases tissulaires –Dilution des urines Réduction de la concentration en AB Réduction du pouvoir antibactérien de lurine pH des urines –Pas dévidence de lintérêt de modifier le pH urinaire Mar-2014 67


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