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Des modifications au niveau des capacités de liaison (B max ) et de laffinité entre le ligand et les protéines (K D ) sont à lorigine de variations de.

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1 Des modifications au niveau des capacités de liaison (B max ) et de laffinité entre le ligand et les protéines (K D ) sont à lorigine de variations de la fraction libre (fu) Faut-il en déduire que ces variations de la fraction libre entraînent des variations de la concentration libre ? f u = KDKD K D + B max f u = C libre C totale Variations de la fraction libre

2 Quelle importance clinique pour les phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques ?

3 « Sur le plan pharmacologique, ce type dinterférence se traduit par laugmentation de la fraction libre plasmatique de lun ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles dentrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau Linteraction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (OReilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par lantivitamine K à dose efficace, ladministration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant leffet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, leffet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur dhémorragies. » FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUES par J.-P. Tillement In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel)

4 Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques Très souvent évoqué comme une cause dinteractions médicamenteuses Le déplaceur augmente la fraction libre du déplacé VRAI Il est déduit que la concentration libre du déplacé augmente FAUX

5 Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques A lorigine, une confusion dans la relation entre fu, C libre et C totale Lorsquun déplacement existe, la concentration libre de la molécule déplacée nest généralement pas affectée, avec une absence de conséquence sur lexposition de la cible (récepteur, pathogène...) et sur les effets associés

6 Relations entre f u, C libre and C tot : la situation in vitro

7 fu, C libre, C tot : situation in vitro Clibre = 3/V Ctotale = 6/V fu = 0.5 Clibre = 5/V Ctotale = 6/V fu = déplaceur principe actif V= volume

8 C tot C libre Ajout déplaceur fu = 0.5 fu = 0.75 si fu alors C libre Time C tot C libre Ajout protéine fu = 0.25 si fu alors C libre Time fu, C libre, C tot : situation in vitro

9 Relations entre f u, C free and C tot : la situation in vivo

10 fu, C free, C tot : situation in vivo 1. Médicaments à coefficient dextraction faible

11 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Elimination Concentration libre = 3/v Concentration totale = 6/v fu=0.5 fu, C libre, C tot : situation in vivo : état initial K 10 x Clibre K 12 x Clibre K 21 x Clibre Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

12 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur Concentration libre = 5/v Concentration totale = 6/v fu augmente fu, C libre, C tot : situation in vivo: juste après administration du déplaceur

13 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur K 12 xClibre K 21 x Clibre Elimination & distribution augmentent transitoirement fu, C libre, C tot : situation in vivo : après administration du déplaceur Nouvelles molécules libres K 10 x Clibre

14 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur Concentration libre = 3/v Concentration totale = 4/v fu fu, C libre, C tot : situation in vivo : état final Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

15 Élimination proportionnelle à la concentration libre Effet C tot C free Ajout compétiteur fu = 0.2 fu = 0.4 si fu alors C tot Time ? ! La très grande majorité des médicaments Pas dajustement pour modification de f u fu, C libre, C tot : situation in vivo Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !

16 Interaction warfarine-clofibrate Ctot : - 20%Cfree ± inchangéefu : + 13%

17 Linteraction médicamenteuse est réelle Laugmentation des concentrations libres est réelle ! Le déplacement de la warfarine est réel : fu augmente ! Mais la warfarine a un coefficient dextraction faible le déplacement de la liaison en présence de PBZ augmente f u MAIS NEST PAS responsable de laugmentation des concentrations libres à léquilibre Le mécanisme responsable de linteraction : La PBZ inhibe de manière stereoselective le metabolisme de la s-warfarine : une action directe sur la clairance ! Exemple de linteraction warfarine-phénylbutazone (PBZ)

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19 fu, C free, C tot : situation in vivo 1. Médicaments à coefficient dextraction FAIBLE 2. Médicaments à coefficient dextraction FORT

20 Perfusion Plasma Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur K 12 xClibre K 21 x Clibre fu vs Cfree: situation in vivo : après administration du déplaceur Nouvelles molécules libres K 10 x Ctotale Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Ctotale x constante = Taux de perfusion Concentration libre = 5/v Concentration totale = 6/v fu

21 Circulation extra-corporelle (CPB=cardiopulmonary bypass) Diminution des protéines plasmatiques Augmentation de la fraction libre Propofol : fort coefficient dextraction C totale inchangée C libre augmentée

22 La molécule a-telle un taux de liaison >90%? Oui La molécule a-telle un index thérapeutique étroit ? Oui Lélimination de la molécule est-elle faible ou forte ? Forte Administration voie IV ? Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter Interaction cliniquement significative peu probable une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ? non Faible non Oui Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125 Arbre de décision pour déterminer limportance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques

23 Surestimée comme cause dinteractions médicamenteuses Surestimée lorsque lon interprète des variations de fu comme causes de variations de la concentration libre Pas dexemple dadaptations de posologies lorsque fu varie En particulier : ne pas mal interpréter une diminution de Ctotale Réelle pour extrapoler des concentrations efficaces de lin vitro vers lin vivo : ex. CMI pour les antibiotiques Réelle pour comparer des concentrations efficaces entre espèces Réelle pour évaluer létendue de la distribution du principe actif La liaison aux protéines plasmatiques Conclusion : importance de la liaison aux protéines plasmatiques

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