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1 Antibiothérapie des infections mammaires Alain BOUSQUET-MELOU.

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1 1 Antibiothérapie des infections mammaires Alain BOUSQUET-MELOU

2 2 Plan l Agents pathogènes et antibiotiques l Accès des antibiotiques aux germes l La voie intra-mammaire (diathélique) l Traitements en lactation et au tarissement

3 3 l Agents pathogènes et antibiotiques » Identification des pathogènes : approche probabiliste » Sensibilité et spectres dactivité l Accès des antibiotiques aux germes l La voie intra-mammaire (diathélique) l Traitements en lactation et au tarissement Plan

4 4 Identification des pathogènes - AGENTS PATHOGENES GRAM - Escherichia coli Enterobacter GRAM + Streptococcus uberis, agalactiae dysgalactiae Staphylococcus MANIFESTATIONS SUB-CLINIQUESCLINIQUES /++++

5 5 AGENTS PATHOGENES GRAM - Escherichia coli Enterobacter GRAM + Streptococcus uberis, agalactiae dysgalactiae Staphylococcus MANIFESTATIONS SUB-CLINIQUESCLINIQUES /++++ MODELE CONTAGIEUX Identification des pathogènes -

6 6 AGENTS PATHOGENES GRAM - Escherichia coli Enterobacter GRAM + Streptococcus uberis, agalactiae dysgalactiae Staphylococcus MANIFESTATIONS SUB-CLINIQUESCLINIQUES /++++ MODELE ENVIRONNEMENTAL Identification des pathogènes -

7 7 Objectifs et modalités du traitement l Mammites cliniques » pendant la lactation » voie intra-mammaire / voie systémique (avec restrictions) l Mammites subcliniques » principalement au tarissement » pendant la lactation : préconisations plus récentes (amélioration du statut sanitaire des troupeaux) » principalement voie intra-mammaire / voie systémique l Objectif préventif pour traitements au tarissement

8 8 BETA-LACTAMINES Spectres dactivité - AB intramammaires SPECTRE ETROITSPECTRE LARGE Pénicillines Gram positif céphalosporines Groupe G benzylpénicilline Groupe M cloxacilline nafcilline cefalexine, cefazoline, cefoperazone, cefquinome Cefalonium * Groupe A ampicilline amoxicilline * Hors lactation

9 9 SPECTRE ETROITSPECTRE LARGE POLYPEPTIDES Gram négatif MACROLIDES Gram positif TETRACYCLINES AMINOSIDES spiramycine rifaximine (Rifamycine) bacitracine colistine dihydrostreptomycine gentamicine néomycine tétracycline lincomycine pirlimycine * Hors lactation Spectres dactivité - AB intramammaires

10 10 Sensibilités par espèces bactériennes l Staphylococcus aureus : 25 à 60% beta-lactamases (pénicillinases) – cloxacilline, amoxicilline + a. clavulanique, céphalosporines – associations pénicilline-aminoside – macrolides et apparentés (lincosamines, pirlimycine) l Streptococcus uberis – benzylpénicilline et toutes les beta-lactamines – associations : pénicilline ou macrolide / spectre gram – l Escherichia coli – céphalosporines, aminoglycosides, polypeptides – fluoroquinolones (mammites suraiguës, traitement discuté)

11 11 Sensibilités - diagnostic bactériologique l Identification du germe » coloration de gram, identification de lespèce » intérêt épidémiologique » choix antibiotique et modalités de traitement » bases pour un traitement ciblé en 1ère intention l Sensibilité du germe » intérêt épidémiologique mais peu de résistances » difficultés dinterprétation de lantibiogramme

12 12 Sensibilités - antibiogramme l Principe » objectif : évaluation in vitro de la sensibilité aux antibiotiques » réalisation : technique des disques par diffusion en gélose l Limites » générales : - germes à croissance rapide - variations pharmacocinétiques homme/animal » spécifiques : - influence du milieu biologique - phénomènes dhyperconcentration - traitements locaux Voir cours spécifique

13 13 l Agents pathogènes et antibiotiques l Accès des antibiotiques aux germes » Localisation des germes : la biophase » Passage des membranes, devenir dans le lait » Influence de linflammation l La voie intra-mammaire (diathélique) l Traitements en lactation et au tarissement Plan

14 14 Localisation des germes - la biophase l Compartiments biologiques » le lait » le tissu mammaire : liquide interstitiel ou cytoplasme » les macrophages : cytoplasme et phagolysosomes » « la vache » l Espèces bactériennes » streptocoques, staphylocoques, E. coli l Evolution (ancienneté de linfection) » dynamique dinvasion à partir du lait

15 15 Accès aux bactéries - cas de la voie générale l Passage sang / lait » diffusion passive » principe actif : pKa et lipophilie forme non ionisée » animal: - pH fluides biologiques SANG 7,4 LAIT6,6 - intégrité des membranes

16 16 Passage sang/lait - partition selon pH et pKa

17 17 Passage sang/lait - partition selon pH et pKa

18 18 Passage sang/lait - partition selon pH et pKa

19 19 Accès aux bactéries - devenir dans le lait l Fixation aux constituants du lait » matières grasses, caséines, calcium » Tétracyclines (calcium), macrolides (caséines) l Forme libre dans le lait » contact avec germes extracellulaires » élimination lors de la traite l Pénétration intracellulaire » germes intracellulaires » passage de membranes : pH intracell. 6,5

20 20 Accès aux bactéries - influence de linflammation l Passage des membranes » augmentation du pH du lait – favorable aux acides faibles / défavorable aux bases faibles » intégrité des membranes – préservée lors de mammites subcliniques – +/- altérée lors de mammites cliniques – aspect du lait

21 21 Accès aux bactéries – influence du pH du lait acides faibles bases faibles

22 22 l Agents pathogènes et antibiotiques l Accès des antibiotiques aux germes l La voie intra-mammaire (diathélique) » Devenir de lantibiotique » Complémentarité voie locale / voie générale l Traitements en lactation et au tarissement Plan

23 23 Voie intra-mammaire - devenir de lantibiotique l Diffusion dans la mamelle » compartiments : lait > parenchyme > sang » inflammation : pus, débris MAMELLE PLASMA TISSUS

24 24 Voie générale Voie locale Complémentarité voie locale / voie générale

25 25 Voie intra-mammaire - devenir de lantibiotique l Diffusion dans la mamelle » compartiments : lait > parenchyme > sang » inflammation : pus, débris l Elimination » par le lait » par voie sanguine BIODISPONIBILITE SYSTEMIQUE effets secondaires / RESIDUS IMPACT POTENTIEL FLORES COMMENSALES MAMELLE PLASMA TISSUS

26 26 Voie intra-mammaire – flores commensales Voie IMM : flore cutanée des trayons Pression de sélection sur staphylocoques ? INTRAMAMMAIRE AB: Voie locale

27 27 Voie intra-mammaire – flores commensales Flore cutanée : pis et zone inguinale Prévalence = 3.9%

28 28 Digestive tract Distal Blood Proximal Resistant zoonotic pathogens (salmonella, campylobacter spp) Commensal flora (resistance genes) AB: Voie parentérale INTRAMAMMAIRE Voie générale : associée à IMM Vers une restriction de ces indications Voie IMM : « déconnection » des flores intestinales Favorable en termes de pression de sélection sur la flore intestinale ? ? AB: Voie locale Voie intra-mammaire – flores commensales

29 29 l Agents pathogènes et antibiotiques l Accès des antibiotiques aux germes l La voie intra-mammaire (diathélique) l Traitements en lactation et au tarissement » lactation : mammites cliniques et subcliniques » tarissement Plan

30 30 Traitements en lactation - mammites cliniques l Voie intra-mammaire » systématique » exception : mammites aigües, suraiguës, à E. coli l Résultats cliniques » M. cliniques sans signes généraux : >40% déchecs – Facteurs associés : ancienneté infection, âge de la vache, échecs préalables, nombre de quartiers, lésions fibreuses » Gram + – Strepto. agalactiae : bonne efficacité – Staph. aureus : résiste aux posologies «conventionnelles» – Staph. coagulase - : efficacité modérée à bonne » Gram - : fort taux de guérison spontanée / intérêt AB ?

31 31 AGENTS PATHOGENES Staphylococcus aureus - penicillinases + - penicillinases - % guérison spontanée Efficacité réelle 75% Traitements en lactation - mammites cliniques Streptococcus uberis Escherichia coli15%90% 30%35%65% 40% 30% 45% 10% 30% 20% 35% % guérison spontanée F. Serieys, Bull GTV, dec2010

32 32 Traitements en lactation - mam. cliniques l Voie systémique » en association avec intra-mammaire – justifiée par la complémentarité des voies daccès à la biophase – rechutes, mammites anciennes, chroniques – à réévaluer sur la base de limpact sur les flores commensales

33 33 Traitements en lactation - mam. cliniques l Voie systémique » Des préconisations récentes pour limiter la voie générale – mammites cliniques aiguës avec risques de bactériémie – infections anciennes – première rechute clinique – forte congestion du quartier Le Page et al. Renc. Rech. Ruminants, 2012

34 34 Traitements en lactation - mam. cliniques l Voie systémique » en association avec intra-mammaire – justifiée par la complémentarité des voies daccès à la biophase – rechutes, mammites anciennes, chroniques – à réévaluer sur la base de limpact sur les flores commensales » seule lors de mammites à E. coli – critère de décision du traitement antibiotique : risque de septicémie – aminoglycoside : efficacité controversé – céphalosporines, fluoroquinolones : efficaces mais deux familles « critiques » pour la santé humaine

35 35 Traitements en lactation - mam. subcliniques l Voie intra-mammaire » association cloxacilline-gentamicine » pirlimycine (PIRSUE ® ):staphylocoques, streptocoques 8 injections l Voie systémique » Pénéthamate (STOP M ® ) – streptocoques – ester de la benzylpénicilline – base faible de pKa=8.5

36 36 Référentiel vétérinaire 2013 TRAITEMENT DES MAMMITES BOVINES

37 37 Le Page et al. Renc. Rech. Ruminants, 2012

38 38 Traitements au tarissement l Objectif curatif » mammites sub-cliniques (ou chroniques) présentes au moment du tarissement » pathogènes majeurs : Staphylococcus aureus et Streptococcus uberis (2/3 des streptocoques) l Objectif préventif » nouvelles infections pendant la période sèche » pathogènes majeurs : St. aureus, Str. uberis, E. coli l Antibiotiques bactéricides, administration unique

39 39 Traitements au tarissement l Formulations à libération prolongée » relargage du principe actif – excipient huileux, adsorbant (stearates d aluminium) – sels « retard » : benzathine » diffusion tissulaire du principe actif – lésions tissulaires, involution mammaire l Persistance des antibiotiques » 21 jours : 30% à 90% des quartiers » 49 jours : 0 à 30% des quartiers » pas de couverture durant le pré-partum

40 40 Traitements au tarissement l Efficacité des traitements hors-lactation » curatif – Staphylococcus aureus : environ 70% – Streptococcus uberis : supérieur à 70% » préventif – intérêt démontré pour Streptococcus uberis – données intéressantes pour E. coli : intérêt de la prise en compte d une valence gram- pour les formulations hors- lactation

41 41 Conclusion l Efficacité de lantibiothérapie ? » pathogènes sensibles à larsenal thérapeutique » difficultés datteinte de la biophase : ancienneté de linfection » Traitement de 1ère intention non contrôlé par le vétérinaire l Impact des mesures de lutte contre lantibiorésistance » Place de la voie systémique ? » Restriction de délivrance des IMM HL ? l Perspectives thérapeutiques ? » processus inflammatoire » activation des défenses de lhôte


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