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Oniris 2013-1 A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013 Antibiothérapie raisonnée Lapproche PK/PD et.

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1 Oniris 2013-1 A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 20 Novembre 2013 Antibiothérapie raisonnée Lapproche PK/PD et les recommandations actuelles Antibiothérapie raisonnée Lapproche PK/PD et les recommandations actuelles

2 1.Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes 2.Minimiser lémergence et la sélection des résistances bactériennes –Pour les pathogènes cibles : enjeux defficacité / santé animale –Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine Bactéries zoonotiques Flores commensales des animaux (réservoirs de gènes de résistance) Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Oniris 2013-2

3 Les objectifs dun schéma posologique pour un antibiotique vétérinaire Enjeux médicaux Obtenir une guérison clinique sans effets adverses Enjeux de santé publique Éviter le développement de bactéries résistantes Le prescripteur est le garant dune équité entre les deux enjeux Asymétrie et conflit possible entre les deux objectifs Oniris 2013-3

4 Comment déterminer et confimer un schéma posologique ? Oniris 2013-4

5 Comment déterminer un schéma posologique 1.Modèles dinfection –Essais de titration de dose 2.Essais cliniques de terrain 3.Approche PK/PD En établissant les relations entre doses et effets Oniris 2013-5

6 Comment déterminer un schéma posologique 1.Modèles dinfection –Essais de titration de dose 2.Essais cliniques de terrain En établissant les relations entre doses et effets Réponse thérapeutique Principe actif administré Sélection dun schéma thérapeutique Confirmation du schéma thérapeutique Oniris 2013-6

7 Comment déterminer un schéma posologique 1.Modèles dinfection –Essais de titration de dose 2.Essais cliniques de terrain 3. Approche PK/PD En établissant les relations entre doses et effets Oniris 2013-7

8 PHARMACODYNAMIE Lapproche PK/PD : les étapes de la genèse dun effet Réponse thérapeutique PHARMACOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Principe actif administré Concentrations Biophase Vitesses de bactéricidie Efficacité Résistance Oniris 2013-8

9 PHARMACODYNAMIE Réponse thérapeutique PHARMACOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Concentrations Plasma Principe actif administré Concentrations Biophase Vitesses de bactéricidie Efficacité Résistance ? Lapproche PK/PD : les concentrations plasmatiques Oniris 2013-9

10 Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines Dose journalière Lapproche PK/PD : calcul dune dose Oniris 2013-10 Concentrations sanguines

11 Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce que cest facile Mais est-ce pertinent ? Oniris 2013-11

12 Où sont localisés les pathogènes ? 3 localisations possibles des pathogènes Extracellulaires Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Mannheimia haemolytica Pasteurella multocida Actinobacillus pleuropneumoniae Mycoplasma hyopneumoniae Bordetella bronchiseptica Intracellulaire (facultatifs) Staphylococcus aureus Salmonella typhi Listeria Mycobacterium tuberculosis Streptococcus suis Intracellulaires (obligatoires) Chlamydiae Rickettsia Brucella Lawsonia intracellularis (enterite proliferative du porc) Oniris 2013-12

13 Oniris 2013-13 La concentration plasmatique libre de lantibiotique contrôle la concentration de la biophase AUC libre plasma = AUC libre LEC (biophase) AB Lié AB Libre LEC = biophase Diffusion/perméabilité Cellule Cytosol L L organites SAUF si barrières -Physiologiques : cerveau, prostate, rétine -Pathologiques : caillot, abcès, … Bactérie AB lié AB libre

14 Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce que cest facile Parce que cest pertinent le plus souvent Et les concentrations tissulaires ? Oniris 2013-14

15 Concentrations tissulaires : pertinentes... ? Oniris 2013-15

16 Oniris 2013-16

17 Concentrations tissulaires : pertinentes... ? Oniris 2013-17

18 Concentrations tissulaires :... ou pas ? Les concentrations issues de broyats ne reflètent pas lhétérogénéité des compartiments extracellulaire et intracellulaires Les bactéries sont majoritairement extracellulaires Microdialyse des liquides extracellulaires (LEC) Concentrations LEC muscle = concentrations LEC poumons Pas de modification par linflammation Oniris 2013-18

19 Pourquoi les concentrations plasmatiques ? Parce que cest facile Parce que cest pertinent le plus souvent Parce que les concentrations tissulaires ne sont pas pertinentes Oniris 2013-19

20 Concentrations tissulaires :... ou pas ? CMI 90 Si seules les concentrations plasmatiques sont pertinentes, pourquoi ça marche ? Parce que laction sur la bactérie nest pas le seul facteur de lefficacité Oniris 2013-20

21 Fonction de la CMI et des indices PK/PD Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines Dose journalière Lapproche PK/PD : calcul dune dose Oniris 2013-21

22 1.Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Oniris 2013-22

23 Lapproche PK/PD pour les antibiotiques Les indices defficacité ou indices PK/PD Des critères de substitution pour la guérison clinique ou bactériologique Des manières de standardiser lexposition plasmatique, relativement à la sensibilité du pathogène (la CMI) –Exposition en termes d Intensité et/ou de Durée Les valeurs seuils « garantissent » la guérison avec une certaine probabilité, >80-90% Oniris 2013-23

24 concentrations Temps Temps > CMI (T > CMI) Pic / CMI (Cmax /CMI) Aire 24h sous la courbe / CMI (AUC 24h / CMI) Lapproche PK/PD pour les antibiotiques Les indices defficacité ou indices PK/PD CMI Oniris 2013-24

25 Le type dindice PK/PD en corrélation avec lefficacité dépend de la classe dantibiotique Oniris 2013-25

26 Relationships between three PK/PD indices and the number of Streptococcus pneumoniae in the thighs of neutropenic mice after 24 hours of therapy with temafloxacin Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002 Oniris 2013-26

27 Relationships between three PK/PD indices and the number of Klebsiella pneumoniae in the thighs of neutropenic mice after 24 hours of therapy with ceftazidime Andes & Craig, Int J Antimicrob Agents, 2002 Oniris 2013-27

28 Tableau : les indices PK/PD corrélés avec lefficacité selon la famille dantibiotique et le type dactivité antibactérienne From Lees, Svenden & Wiuff, In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008 Oniris 2013-28

29 Action typesChemical groupsDrug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant post- antibiotic effect FluoroquinolonesEnrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC C max /MIC AminoglycosidesStreptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin C max /MIC NitroimidazolesMetronidazoleAUC/MIC C max /MIC PolymixinsColistinAUC/MIC Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect PenicillinsBenzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC CephalosporinesCeftiofur, Cefalexin, CefapirinT>MIC Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) LincosamidesClindamycinT>MIC PhenicolsChloramphenicol, FlorphenicolT>MIC SulfonamidesSulfadoxine, SulfadiazineT>MIC DiaminopyrimidinesTrimethoprimT>MIC Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration TetracyclinesOxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline AUC/MIC KetolidesAzithromycin, ClarithromycinAUC/MIC GlycopeptidesVancomycineAUC/MIC Oniris 2013-29

30 Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale Modèles animaux Oniris 2013-30

31 Relations entre le nombre de bactéries et T>CMI pour des pathogènes gram-positif ou gram-négatif Pour S. aureus, la cefazoline présente un effet post-antibiotique (EPA) et lefficacité est maximale lorsque les concentrations plasmatiques dépassent la MIC pendant 50% de lintervalle de dosage Pour E.coli, pas dEPA et une efficacité maximale nécessite des concentrations supérieurs à la CMI pendant plus de 80% de lintervalle de dosage Vogelman et al. 1988, J. Inf. Dis. E. coliS.aureus Time above MIC (% of 24h) Mean log 10 CFU per mouse over 24h 050100 0 50 100 Oniris 2013-31

32 Relations entre la mortalité à la fin du traitement et lindice AUC/MIC pour différents pathogènes et différents modèles animaux traités avec des fluoroquinolones ImmunocompromisedNon-neutropenic HigherLower Breakpoint value Oniris 2013-32

33 Infections chez lHomme Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale Oniris 2013-33

34 Les indices defficacité : validation clinique Les concentrations plasmatiques libres doivent dépasser la CMI du pathogène pendant 40-50% de lintervalle de dosage pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients Guérison bactériologique versus Temps > CMI lors dotites moyennes (Craig and Andes 1996) S. pneumoniae Penicillin cephalosporins H. influenzae Penicillin cephalosporins Time above MIC (%) Bacteriologic cure (%) 100 50 0 0 100 Oniris 2013-34

35 246 8 1012 60 80 100 Relation entre le rapport Cmax/CMI et la guérison clinique chez 236 patients atteints dinfections à bactéries Gram-negatives et traités avec des aminoglycosides (gentamicine, tobramycine, amikacine) Moor et al. 1984 J. Infect. Dis. Maximum peak/MIC ratio Response rate (%) Les indices defficacité : validation clinique Oniris 2013-35

36 Infections pulmonaires (nosocomiales) traitées avec la ciprofloxacine en IV AUC/CMI fortement prédictif du % déradication bactérienne et de son délai dobtention AUC/CMI>125 : très fort % déradication AUC/CMI>250 : éradication obtenue dès le premier jour de traitement 100 50 0 4 812 Days after start of therapy % patients remaining culture positive Schentag Symposium, 1999 AUC/CMI < 125 AUC/CMI 125-250 AUC/CMI > 250 Les indices defficacité : validation clinique Oniris 2013-36

37 Action typesChemical groupsDrug examples PK-PD indices correlating with bacteriological effects Concentration-dependent killing, usually exerting significant post- antibiotic effect FluoroquinolonesEnrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin, Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC C max /MIC AminoglycosidesStreptomycin, Neomycin, Gentamicin, Amikacin, Tobramycin C max /MIC NitroimidazolesMetronidazoleAUC/MIC C max /MIC PolymixinsColistinAUC/MIC Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect PenicillinsBenzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC CephalosporinesCeftiofur, Cefalexin, CefapirinT>MIC Macrolides & triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin, Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC) LincosamidesClindamycinT>MIC PhenicolsChloramphenicol, FlorphenicolT>MIC SulfonamidesSulfadoxine, SulfadiazineT>MIC DiaminopyrimidinesTrimethoprimT>MIC Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and maintained drug concentration TetracyclinesOxytetracycline, Chlortetracycline, Doxycycline AUC/MIC KetolidesAzithromycin, ClarithromycinAUC/MIC GlycopeptidesVancomycineAUC/MIC Doses journalières élevées / en une fois Qui peuvent être espacées Schémas posologiques Doses journalières fractionnées / perfusion ou (Très) longue-action Oniris 2013-37

38 Pour résumer Les valeurs des indices PK/PD associées à une forte probabilité de guérison: –Dépendent de divers facteurs : bactéries (Gram+ vs Gram-), antibiotiques (beta-lactamines), sites infectieux, hôtes (immuno-compétence) Le type dindice PK/PD corrélé avec lefficacité : –Dépend du mécanisme daction de lantibiotique : homogène au sein dune même famille –Intensité de lexposition (AUC/MIC, Cmax/MIC) pour les antibiotiques concentration-dependants et durée de lexposition (T>MIC) pour les antibiotiques temps-dépendants –Est le même quel que soit lhôte infecté : animaux, humains Oniris 2013-38

39 1.Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes 2.Minimiser lémergence et la sélection des résistances bactériennes –Pour les pathogènes cibles : enjeux defficacité / santé animale Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes Oniris 2013-39

40 Les gros inoculums sont hétérogènes « âge de linfection » Souche sauvage sensible Mutant résistant Risque de sélection de clones résistants Oniris 2013-40

41 Sélection ou prévention des résistances : la notion de fenêtre de sélection Fluoroquinolones : Résistances apparaissent par mutation (10 -8 -10 -9 ) sur les gènes codant pour les cibles des antibiotiques (gyrases, topoisomérases) « Taper fort » Oniris 2013-41

42 16 mg/kg Early treatment 10 5 CFU Early treatment 10 5 CFU 64 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacin Later treatment 10 9 CFU Later treatment 10 9 CFU Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin 70% 50% 0% 0 20 40 60 80 100 % of rats with resistant KP in lungs 0% Conséquences sur les doses Oniris 2013-42

43 Traitement précoce / Taille de linoculum / Sélection de mutants résistants Début du traitement / Posologie classique évolution de linfection Sensible Mutant résistant Risque de sélection de clones résistants Oniris 2013-43

44 Sensible Mutant résistant évolution de linfection Début du traitement / Posologie classique Pas de risque de sélection de clones résistants Traitement précoce / Taille de linoculum / Sélection de mutants résistants Oniris 2013-44

45 Pourquoi traiter vite ? 1.Réduire le risque de présence de mutants résistants Oniris 2013-45

46 Traitement précoce / Taille de linoculum / Bactéries tolérantes Début du traitement / Posologie classique évolution de linfection Sensible Bactérie tolérante Risque déchec : évolution vers la chronicité Handb Exp Pharmacol.Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33. Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance. Lewis KLewis K. Oniris 2013-46

47 Sensible Bactérie tolérante évolution de linfection Début du traitement / Posologie classique Pas dévolution vers la chronicité Traitement précoce / Taille de linoculum / Bactéries tolérantes Oniris 2013-47

48 16 mg/kg 64 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacine Traitement précoce 10 5 bactéries Traitement précoce 10 5 bactéries Traitement tardif 10 9 bactéries Traitement tardif 10 9 bactéries 0 2 4 6 8 10 Log 10 bactéries/poumon Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection Bacteria : Klebsiella pneumoniae Antibiotic : marbofloxacin Kesteman, 2009, Antimicrob. Agents Chemother,53, 4470-4478 Conséquences sur les doses Oniris 2013-48

49 Pourquoi traiter vite ? 1.Réduire le risque de présence de mutants résistants 2.Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs») ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES INITIEES « IMMEDIATEMENT » Oniris 2013-49

50 Exemples –Succès clinique identique sur des pneumonies entre 500 mg levofloxacine pendant 10 jours 750 mg levofloxacine pendant 5 jours Dunbar et al. CID 2003:37 752-760 –Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent avec 90 mg/kg damoxicilline pendant 5 j comparé à 40 mg/kg damoxicilline pendant 10 j. Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56 –Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plus fréquent lors Durée de traitement supérieure à 5 jours Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370 « Hit hard and fast … then leave as soon as possible » File TM, Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28) Oniris 2013-50

51 1.Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes 2.Minimiser lémergence et la sélection des résistances bactériennes –Pour les pathogènes cibles : enjeux defficacité / santé animale –Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine Bactéries zoonotiques Flores commensales des animaux (réservoirs de gènes de résistance) Antibiothérapie raisonnée : quels objectifs ? Oniris 2013-51

52 Tube digestif Sang Antibiotique voie orale SANTE ANIMALE Pathogène d'intérêt vétérinaire Antibiotique voie parentérale Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 55 Chaîne alimentaire Environnement X?X? Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Oniris 2013-52

53 Tube digestif Sang Antibiotique voie orale SANTE ANIMALE Pathogène d'intérêt vétérinaire Antibiotique voie parentérale Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques « Taper fort » Favorable Défavorable Oniris 2013-53

54 Durée de traitement Pression de sélection Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Oniris 2013-54

55 Absence dessais cliniques en médecine vétérinaire qui valident les durées de traitements Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE « la durée précise du traitement nest pas confortée par une preuve solide » « pas suffisamment dessais cliniques contrôlés » daprès Organisation Mondiale de la Santé Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Oniris 2013-55

56 Impact de la durée du traitement sur le succès clinique FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique 5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement Falagas et al. JAC 2008:62 442-450 FLUOROQUINOLONE (levofloxacine) traitement pneumonies Dunbar et al. CID 2003:37 752-760 500 mg pendant 10 jours 750 mg pendant 5 jours = Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Oniris 2013-56

57 Impact de la durée du traitement sur le succès clinique AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours 3 jours de traitement = 10 jours de traitement Falagas et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290 Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS : Injectable / Voie orale Sortie dhospitalisation Oniris 2013-57

58 Impact de la durée du traitement sur lémergence résistance : la flore commensale du rhynopharynx AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56 PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants plus fréquent Guillemot et al. JAMA 1998:279 365-370 Quelle stratégie pour préserver les flores commensales? Oniris 2013-58

59 Tube digestif Sang Antibiotique voie orale SANTE ANIMALE Pathogène d'intérêt vétérinaire Antibiotique voie parentérale Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques « Taper fort » Favorable et pas longtemps Oniris 2013-59

60 Conclusion Traiter vite et fort pour –Éradiquer les bactéries –Prévenir la sélection de résistances au site infectieux Traiter brièvement pour –Limiter la pression de sélection sur les flores commensales « Hit hard and fast… then leave as soon as possible » Clinical cornerstone 2003 S3 (S21-S28) « Hit hard and stop early » Clinical Infectious Disease 2004 Oniris 2013-60

61 Troisième partie : Les défis à venir de lantibiothérapie en élevage Oniris 2013-61


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