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Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014.

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1 Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Mars 2014

2 La pharmacologie Pharmacologie (pharmacology) Vient du mot grec Pharmakon qui veut dire remède mais aussi poison. Discipline ayant pour objet létude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants. Cette définition couvre un champ extrêmement large puisquelle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, létude du médicament chez lanimal (pharmacologie expérimentale), ou chez lhomme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. Létude de lutilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est lobjet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voir ces termes). Lexique de Pharmacologie Médicale click

3 La pharmacologie Pharmacodynamie Action du médicament sur lorganisme Pharmacocinétique Action de lorganisme sur le médicament

4 La PK est létude da la cinétique de labsorption, de la distribution, du métabolisme, de lexcrétion des médicaments et de leurs réponses pharmacologiques, thérapeutiques et toxiques La PK est létude de lexposition de lorganisme au médicament et de ses relations avec les effets du médicament La pharmacocinétique

5 Interactions Cibles pharmacologiques ABSORPTION PHARMACODYNAMIE Les étapes de la genèse dun effet ELIMINATIONDISTRIBUTION PHARMACOCINETIQUE Concentrations Biophase Concentrations Plasma Action cellulaire Principe actif administré Réponse thérapeutique Réponse thérapeutique Bactéries Insectes Parasites

6 Relation Dose-Response dans une population FaibleForte Elevé Faible Nombre de sujets Réponse à la MÊME DOSE Individus Sensibles Effet Maximal Individus Résistants Effet Minimal Majorité des Individus Effet Moyen

7 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes daction des médicaments Disciplines connexes : Biochimie, Physiologie, Pharmacologies spéciales Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables …

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9 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes daction des médicaments Disciplines connexes : Biochimie, Physiologie, Pharmacologies spéciales Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables … Mécanismes du devenir des médicaments dans lorganisme Disciplines connexes : Physiologie, Biopharmacie ADME : mécanismes dabsorption digestive, de transport, de passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes dexcrétion rénale, etc... Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …, et des particularités despèces

10 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Quantification des effets des médicaments Relier lintensité dun effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (lexposition) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée Aspects quantitatifs

11 Réponse thérapeutique Principe actif administré Détermination dune dose: essai de titration

12 PHARMACODYNAMIE Réponse thérapeutique PHARMACOCINETIQUE ABSORPTIONELIMINATIONDISTRIBUTION Concentrations Plasma Principe actif administré Concentrations Biophase ? Détermination dune dose: approche PK/PD

13 Relations dose-exposition-effet Dose Réponse Boite noire Profil de concentration Dose Réponse PharmacocinétiquePharmacodynamie

14 Relations dose-exposition-effet Dose Réponse Boite noire Dose Réponse PharmacocinétiquePharmacodynamie Profil de concentration Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies

15 variabilité pharmacodynamique Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez lHomme

16 Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez lHomme variabilité pharmacocinétique Concentrations moyennes après une dose identique de 300 mg

17 Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris Rapport des Doses externes Dose interne Rapport des AUC Frequency variabilité pharmacocinétique

18 Pentobarbital, 25 mg/kg, IVChèvreChien Réflexe Temps (min) Palpébral Concentration (mg/L) Réveil Temps (min) Concentration (mg/L) Différences interspécifiques dorigine pharmacocinétique variabilité pharmacocinétique

19 Relations entre concentrations et effets Les paramètres pharmacodynamiques

20 concentration Effet /réponse

21 concentration Effet /réponse

22 concentration Effet /réponse Emax Emax / 2 EC 50 PUISSANCE EFFICACITE

23 Notions 1 - Efficacité 1 - Intensité de l effet : effet maximum Paramètres PD Paramètres pharmacodynamiques 2 - Puissance 3 - Sensibilité 2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de leffet maximum 3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques Sélectivité / sécurité

24 Paramètres pharmacodynamiques click click

25 Sensibilité de la relation concentration-effet Impact sur la sélectivité et la sécurité Index thérapeutiques : DE 50 DT 50 DE 99 DT 1 vs

26 Fréquence apparition effet indésirable 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % % cumulé Concentrations de digoxine C 10% C 50% Relation entre sensibilité et variabilité interindividuelle Variabilité dorigine pharmacodynamique Détermination dune fenêtre thérapeutique Sensibilité de la relation concentration-effet

27 Impact sur la sélectivité et la sécurité Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population

28 Log[conc.] Effet % de répondeurs 80% 20% Une gamme de concentrations cibles

29 Relations entre dose et concentrations Les paramètres pharmacocinétiques

30 Log[conc.] Effet Temps Conc. Fenêtre Thérapeutique

31 Exposition

32 PHARMACODYNAMIE ExpositionEffets

33 Seuil Minimal PHARMACODYNAMIE ExpositionEffets

34 Seuil Minimal Seuil Maximal PHARMACODYNAMIE ExpositionEffets

35 FENETRE DINTERET PHARMACODYNAMIE ExpositionEffetsPosologie PHARMACOCINETIQUE

36 PHARMACODYNAMIEPHARMACOCINETIQUE Posologie 1 PosologieExpositionEffets FENETRE DINTERET

37 PARAMETRES DEXPOSITION Concentration moyenne Aire sous la courbe des concentrations = AUC

38 Etapes 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité Paramètres PK Paramètres pharmacocinétiques 2 - Distribution 3 - Métabolisme 4 - Excrétion/Elimination 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3,4 - Clairance 4 – Temps de demi-vie

39 Quels sont les objectifs des études PK Outil scientifique pour la R & D Masse critique des firmes pharmaceutiques Etudes complexes Exigences réglementaires Lignes directrices Etudes simples Monitorage plasmatique Médecine Obtention AMM Découverte de substance et leur développement Prescription

40 Quels sont les objectifs des études PK Outil scientifique pour la R & D Masse critique des firmes pharmaceutiques Exigences réglementaires Lignes directrices simple Monitorage plasmatique Médecine Obtention AMM Découverte de substance et leur développement Prescription Etudes complexes

41 Outil scientifique pour la R & D Masse critique des firmes pharmaceutiques Exigences réglementaires Lignes directrices simple Monitorage plasmatique Médecine Obtention AMM Découverte de substance et leur développement Prescription Quels sont les objectifs des études PK Etudes complexes

42 Séquence hiérarchique des criblages (screening) in vitro New compound(s) In vitro binding against target receptor In vitro binding against selectivity receptors Functional activity against target receptor In vitro intrinsic clearance in hepatocytes In vitro permeability in Caco-2 cells In vitro protein binding In vivo pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation Physiochemical analysis; measured or computed Roberts S.A. Current opinion, Drug Disc. Dev. 2003,6: 66-80

43 Le schéma posologique Les constituants du schéma posologique : Dose Intervalle d'administration Durée du traitement Voie et site d'administration Modalité d'administration (à jeun...) Techniques d'administration (rapide, perfusion...)

44 Le schéma posologique Quels objectifs ? Action thérapeutique maximale Minimiser les effets indésirables Absence deffets négatifs sur santé humaine et environnement Quels moyens ? Contrôler les concentrations sanguines qui elles-mêmes contrôlent les concentrations au niveau du site daction Responsabilités du prescripteur, à partir des informations fournies par le fabriquant : Choix du principe actif et de sa formulation Choix du schéma posologique

45 La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Capacités dépuration Entrée dans lorganisme Dose =X Exposition cible Clairance Biodisponibilité Dose =X AUC cible

46 La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps =X Concentration cible Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques


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