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Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: généralités et pharmacocinétique P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie.

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1 Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: généralités et pharmacocinétique P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales TOULOUSE cedex ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update: Avril 2012

2 Anti-inflammatoires AINS STEROIDIENS AINS géné 2

3 LES AINS : historique La poudre d'écorce de saule La saliciline (Leroux,1827) Acide acétylsalicylique ou aspirine (Dreser,1899) Phénylbutazone (1949) Action anti-prostaglandine de l'aspirine (Vane, 1971) Utilisation en médecine vétérinaire (1980) Découverte des COX-2 (1986) AINS géné 3

4

5 Classification des AINS utilisés en MV AINS ClassiquesCoxib

6 Les AINS classiques utilisés chez les animaux Ac. carboxylique Ac. énolique A.S.A Ac. propionique Ac. fénamique Ac. niflumique Ac. tolfénamique Flunixine méglumine Ac. méclofénamique Ibuprofène Kétoprofène Carprofène Védaprofène Aspirine Ac. méthane sulfonanilide Nimésulide Pyrazolés Phényl- butazone Ac. acétique Elténac OXICAMS (Méloxicam) AINS géné 4

7 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 1 - Les salicylés et leurs esters Aspirine (A. acétylsalicylique)Aspirine Acétylsalicylate de lysine (Vétalgine®)Acétylsalicylate de lysine Salicylate de soude AINS géné 6

8 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 2 - Acide propionique : les profènes Kétoprofène (Ketofen ®, Merial)Kétoprofène Carprofène (Rimadyl ®, Pfizer)Carprofène Védaprofène (Quadrisol ®, Intervet)Védaprofène Ibuprofène (Algosedal®, TVM) AINS géné 7

9 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 3 - Acide Fénamique (Fénamates) Ac. tolfénamique (Tolfédine ®, Vetoquinol)Ac. tolfénamique Flunixine (Finadyne ®, Intervet)Flunixine Ac. méclofénamique ( Dynoton ®, Biovet)Ac. méclofénamique AINS géné 8

10 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acides carboxyliques) 4 - Acide acétique Eltenac (Telzenac®, Intervet) AINS géné 9

11 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acide énolique) Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire (acide énolique) Pyrazolés - Phénylbutazone (Equipalazone ®,Dechra )Phénylbutazone seules restent commercialisées les formes orales, les formes injectables ayant été interdites fautes de LMR; les formulations par voie orales ont été néanmoins maintenues car la PBZ est le seul AINS à avoir une indication fourbure Oxicams - Méloxicam (Métacam ®, Boehringer)Méloxicam AINS géné 10

12 Paracétamol Paracétamol (Acétaminophène) Analgésique Antipyrétique Peu Anti-inflammatoire Traitement de larthrose Utilisé chez le porc en association avec un antibiotique (doxycycline) Contrindication chez le chat (toxique) –la fraction non conjuguée est transformée en un métabolite oxydé toxique; traitement avec acétylcysteine comme précurseur de glutathione

13 Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire Les AINS commercialisés en médecine vétérinaire Coxib (Cox- 2 sélectifs) Firocoxib ( Prévicox® & Equioxx® Merial )Firocoxib Robénacoxib ( Onsior ®,Novartis )Robénacoxib Cimicoxib (Cimalgex ®, Vétoquinol)Cimicoxib Mavacoxib (Trocoxil ® Pfizer)°Mavacoxib AINS géné 11 Rem:Tous les Coxib ne sont pas sélectifs

14 Tépoxaline Tépoxaline (Zubrin®, Intervet ) Inhibiteur bivalent: – Cox –Lox ( inhibiteur de la 5-lipoxygénase, responsable de la synthèse des leucotriènes )

15 Études des AINS Pharmacocinétique Pharmacodynamie Thérapeutique

16 Pharmacocinétique des AINS 1.Administration 2.Distribution 3.Métabolisme 4.élimination

17 Administration des AINS

18 Voies IV –Urgence (ex: analgésie) –Coliques chez le cheval Ne pas utiliser la flunixine car risque endotoxique accru; utiliser le firocoxib –Impossibilité de la voie orale (ex: post op) –ASA # SA (dirofilariose )

19 Administration des AINS Voies IV: précautions –Solution alcaline très irritante (risque de phlébite) donc mise en place dun cathéter (intranule)

20 Administration des AINS: Voie IM –Impossibilité de la voie orale (ex: en post op) –Existence de formulation à durée daction prolongée –Risque de réaction locale (cheval)

21 Œdème dû au Kétoprofène administré dans les pectoraux Œdème

22 Administration des AINS Voies Orale Voie usuelle pour les traitements prolongés (arthrose) En général pendant un repas pour limiter les effets secondaires sur le tube digestif Nécessite une mise en solution dans lestomac AINS=acides faibles Importance de la galénique En général, bonne biodisponibilité

23 Les formes Galéniques humaines comprimés standard (mal tolérés) formes tamponnées formes gastrorésistantes Administration orale: peut-on utiliser des formes gastrorésistantes humaines chez le chien? le cas de l'aspirine :

24 - Nécessité d'être en solution - Rôle limité du pH sur l'absorption mais important sur la dissolution aspirine tamponnée aspirine gastrorésistante - L'absorption est duodénale et cela nécessite un transit problème avec les formes gastrorésistantes Pharmacocinétique de l'aspirine: Absorption après une administration orale

25 Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant Chien en Phase Post-prandiale Transit impossible ou erratique de la forme galénique car le pylore retient toutes les particules dont le diamètre est supérieur à 3mm (chien de type beagle) durée de l'état : 6-8 h après un repas Comprimés gastrorésistants ne se délitent pas dans lestomac Diamètre max : 3mm Pylore:

26 Statut digestif et transit d'un comprimé gastrorésistant Chien à jeun : Passage possible des comprimés gastrorésistants toutes les 90 min (caractère récurrent du CMM) chez le chien à jeun ce qui nécessite au moins 12h de jeûne IIIIII I III II I Le pylore va souvrir toutes les 90 min environ lors du passage dune phase III du complexe myoélectrique migrant (CMM)

27 Forme gastrorésistante Dose : 500 mg / 8h Pharmacocinétique de l'aspirine mg / l h h Nap et al., J.Vet. Pharmacol. Therap., 13, , repas / 24h 3 repas / 24h On notera que chez le chien recevant 3 repas par jour (jamais à jeun) le caractère erratique des concentrations plasmatiques (en jaune les valeurs extrêmes et en bleu, les concentrations moyennes)

28 Voie orale: particularités chez le cheval

29 Phénylbutazone:voie orale Interférence avec la nourriture chez le cheval pour certains AINS avec caractère erratique de labsorption

30 Condition of the GI tract and oral PBZ absorption The presence of food in the stomach can have a marked and often unpredictable effect on drug absorption 24h Hay at the time of administration and 5 h after Concentration (µg/ml) Hay 5 h before and at the time of oral administration 24h 12 PBZ

31 Temps (h) Absorption de la Flunixine Influence de la prise d'un repas (voie orale : 1.1 mg /kg) Welsh, Equine Pharmacol.1992, à jeun (- 4 à + 5h) nourri Concentration (µg / ml)

32 Voie orale: particularités chez le cheval Le caractère erratique de labsorption de plusieurs AINS chez le cheval est dû à la fixation de ces AINS sur la cellulose, la cellulolyse ne libérant lAINS que dans le secteur distal du tube digestif chez le cheval (Côlon, caecum) Ce phénomène nest pas retrouvé pour dautres AINS comme le meloxicam

33 Méloxicam Voie orale / 0.6 mg/kg F%=85±19% Labsorption du meloxicam par voie orale chez le cheval est régulière et elle nest pas influencée par le statut digestif

34 Biodisponibilité par voie orale des AINS Généralement bonne chez le chien Très variable chez le cheval (ex: nulle pour le kétoprofène; totale pour le firocoxib)

35 Absorption intestinale: le cas de laspirine

36 - Hydrolyse de laspirine par les estérases du pancréas - Différence dans le profile pharmacologique de laspirine selon la voie dadministration IV ou orale Pharmacocinétique de l'aspirine: Absorption intestinale

37 Aspirine et voie d'administration Aspirine : acide acétylsalicylique (ASA), hydrolysé en Ac. salicylique dans le tube digestif Voie IV : ASA et donne secondairement de lAc salicylique Voie orale : essentiellement de l Ac. salicylique Les propriétés pharmacodynamiques de l'ASA et de l'Ac. salicylique sont différentes sur les COX1 et les COX2

38 COX2 / COX1 = IC 50 COX1 / IC 50 COX2 Aspirine = 166 Surtout Cox1 Effets GI Inhibition de TXA 2 (prévention des infarctus : 75 mg/j) Ac. salicylique = 2.8 Cox1 # Cox2 Peu d effet GI Pas d inhibition de TXA 2 COX2 / COX1 Aspirine vs Ac. Salicylique rapport des EC 50

39 Voie IV Action anti-thrombotique (fixation irréversible de l'ASA sur les plaquettes) 12 mg/kg : action de 3_4 jours Indication analgésique Voie orale Action AI (peu utilisée) Action antipyrétique Aspirine : Non équivalence des voies dadministration

40 Fixation des AINS aux protéines plasmatiques

41 Fixation aux protéines Plasmatiques La plupart des AINS sont largement fixés (>95%) aux protéines (albumine) plasmatiques : l'acide salicylique (80-90%); aspirine (60%)

42 Fixation des AINS aux protéines plasmatiques Possibilité de compétition entre un AINS et une autres molécules pour la fixation sur lalbumine avec un déplacement mais pas dinteractions médicamenteuses dues à ce mécanisme ayant une signification clinique

43 Distribution des AINS

44 Restent essentiellement localisés dans les liquides extracellulaires –Volume de distribution =0.2L/kg

45 Distribution locale des AINS –Synovie : inflammation aiguë : 75 %+++ inflammation chronique –SNC : Barrière Hématoméningée: (transport actif)

46 Phénylbutazone : Distribution dans les zones inflammées Plasma Exudat inflammatoire Temps (h) µg / ml On notera quaprès un délai de 12h, les concentrations de PBZ dans un exsudat inflammatoire deviennent supérieures aux concentrations plasmatiques

47 Métabolisme des AINS

48 Métabolisme de phase I –pour la plupart des AINS –Grande variabilités interspécifiques –Possibilité de polymorphisme génétique (Coxib) Métabolisme de phase II (glucuronidation) étape critique pour certains composés chez le chat et les nouveau-nés

49 Métabolisme des AINS Phase I Phase II (conjugaison)

50 Métabolisme de laspirine Aspirine –Transformation en acide salicylique dans le tube digestif Phase I –Hydroxylation Phase II –Glucuronoconjugaison –Déficit en glucuronyltransférase »Chat: temps de demi-vie très long (24-48h) »Nouveau-né

51 mg/kg/day 12.5 mg/kg/day 5 mg/kg.12h. Acide salicylique (mg/100 mL) days Pharmacocinétique non-linéaire de l'acide salicylique chez le chat Différentes doses administrées pendant 15 jours

52 mn 1-2 jours 3-4 jours 5-6 jours jours 7-15 jours µg / ml Influence de l'age sur la cinétique de l'acide salicylique Dose : 63 mg / kg Arzneim.Forsch / Drug Res. 29(1), 5, 805, 1979

53 Métabolisme: possibilité de grandes différences interspécifiques

54 PHENYLBUTAZONE : Métabolisme Oxyphenbutazone inhibition des microsomes hépatiques Très faiblement métabolisée Temps de 1/2 vie (h)

55 Enantiosélectivités de certains AINS: Phénomène dinversion in vivo

56 Kétoprofène Kétoprofene = R (-) KPF et S (+) KPF Ils ont des propriètés diférentes Carbone asymétrique

57 Influence de l énantiosélectivité: le cas des profènes - Pharmacocinétique inversion R S ex: kétoprofène mais pas le carprofène -Pharmacodynamie(kétoprofène) seule la forme S est active sur linflammation Forme R est analgésique (pour le carprofène, les 2 énantiomères sont AI)

58 Effets analgésiques : énantiomères des profènes R S Inhibition des PGnonoui Effet anti-inflammatoirenonoui Effet ulcérigènenonoui Effet analgésiqueouinon

59 Élimination des AINS Hépatique rénale

60 Élimination hépatique et biliaire des AINS –Importance chez le chien –Cycle entéro-hépatique Hydrolyse iléale des glucuronides par les glucuronidases bactériennes

61 Cycle entéro-hépatique: Acide tolfénamique Voie orale : 4 mg kg -1 Temps (h) Concentration (µg/ml) Tol Présence de rebonds dans les concentrations plasmatiques surtout en phase post-prandiale

62 Élimination urinaire des AINS Élimination des glucuronides Importance du pH urinaire –Acide: carnivores –Alcaline: herbivores Élimination facilitée des acides faibles –Variable: cheval

63 Acide salicylique : Vitesse délimination et pH urinaire Formes ionisées et non ionisées Forme NI réabsorbable Forte influence du pH des urines

64 pH (urine) t 1/2 vie (h) Acide salicylique : Temps de demi-vie et pH urinaire

65 Élimination urinaire des AINS: Contrôle des Médications (antidopage ) Liste FEI des temps de détection chez le cheval Voir le cours sur le dopage

66 Élimination urinaire des AINS: Contrôle des Médications (antidopage ) Seuil pour lacide salicylique pour gérer la présence dacide salycilique dans les plantes

67 Contamination des chevaux par réingestion de lurine Pour les AINS largement éliminés par les urines, il y a un risque de recyclage de lAINS par ingestion du fumier –Flunixine, védaprofène… –Mais pas de risque avec les AINS éliminés après un métabolisme hépatique Ne pas utiliser le même box pour des chevaux traités et non traités Ne pas uriner dans les boxes ( contamination du cheval par son jockey)

68 pH = mean = 0.04 SEM = 0.04 pH = mean = 9.0 SEM = pH of urine sample Concentration (µg / ml) Influence du pH urinaire sur les concentrations en PBZ dans les urines T. Houston et al. J. Vet. Pharmacol. Therap.8, 143, 1985

69 Variations physiologiques du pH urinaire nombre de sujets Japon Angleterre nombre de sujets pH Tobin, 1981


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