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Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou Février 2014.

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1 Elimination des médicaments Alain Bousquet-Mélou Février 2014

2 Elimination des médicaments Organisme Foie Biotransformations Excrétion biliaire Reins Excrétion urinaire clairance hépatique clairance rénale clairance totale ou corporelle

3 La clairance totale ou clairance corporelle

4 concentrations temps Vitesse de décroissance des concentrations La clairance

5 vitesse instantanée (X est la quantité de substance) Clairance = vitesse d'élimination concentration Clairance = dX / dt C(t) constante de proportionnalité entre la vitesse d'élimination et la concentration de substance Définition (1) : La clairance

6 La clairance mesure la capacité de l'organisme (ou d'un organe) à éliminer une substance après qu'elle ait atteint la circulation générale La clairance Définition (2) : ! capacité n'est pas synonyme de vitesse d'élimination

7 La clairance a la dimension d'un débit Elle s'exprime en :mL.min -1 ou L.h -1 La clairance Dimension

8 click click La clairance

9 Cl totale = Dose iv / AUC (plasma, sang) une administration IV est requise ! La clairance Méthode de mesure (1) :

10 concentrations temps La clairance Méthode de mesure (2) : AUC (plasma, sang)

11 Un modèle général pour la clairance

12 Modélisation de la vitesse dextraction Organe épurateur

13 1. par rapport à la vitesse d'entrée : 11-E E Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse dextraction Organe épurateur

14 2. par rapport à la concentration d'entrée : Un modèle général pour la clairance Normalisation de la vitesse dextraction Organe épurateur

15 Coeur organes épurateurs (foie, rein, autres) Un modèle général pour la clairance Modélisation de la clairance corporelle

16 Un modèle général pour la clairance Une clairance sera qualifiée de forte ou faible par comparaison à sa valeur maximale cest-à-dire par le calcul du coefficient dextraction La valeur maximale dune clairance est un débit sanguin physiologique Une capacité dextraction identique conduit à des valeurs de clairance différentes selon les espèces

17 Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide Perfusion lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion Une organisation anatomique et fonctionnelle similaire Comparaison interspécifique des clairances Mammifères

18 Débit cardiaque (ml/kg/min) Cl airance (ml/kg/min) Des valeurs de clairance différentes, à capacités dextraction identiques = 100% Des paramètres physiologiques différents Comparaison interspécifique des clairances

19 Clairance totale (ml/kg/min) Coefficient d'extraction global (%) Temps de demi-vie (min) Penicilline Gentamicine Oxytetracycline Tylosine Comparaison entre clairances et temps de demi-vie

20 Le temps de demi-vie dépend du volume de distribution et de la clairance Distribution importante faible Clairance forte faible demi-vie identique t 1/2 = Ln2. Vd Cl TOTALE

21 Utilisation de la clairance corporelle

22 La détermination dune dose

23 Déterminée par des études de pharmacodynamie Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent les concentrations sanguines Dose journalière La détermination dune dose

24 click click Doses et clairance

25 Utilisation de la clairance corporelle La détermination dune dose Ladaptation individuelle des posologies Lextrapolation interspécifique des posologies

26 Débit cardiaque (ml/kg/min) Cl airance (ml/kg/min) Des valeurs de clairance différentes, à capacités dextraction identiques = 100% Dose /24h (mg/kg) Des doses par kg différentes, pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL Des paramètres physiologiques différents Impact de lespèce sur les posologies: les débits

27 EspèceDose proposée en clinique (mg/kg) Clairance (mL/kg/min) Dose calculée (mg/kg) Homme Chien Chat0.05 – Morphine, IM Les doses sont proportionnelles aux clairances Extrapolation interspécifique des doses

28 : 3 mg/kg/24 h : ? Extrapolation interspécifique des doses Dose chèvre = Dose bovin (3mg/kg) x Cl chèvre (0.74L/kg/h) Cl bovin (0.17 L/kg/h) Dose chèvre = 13 mg/kg/24h Cl = 0.74 L/kg/h Cl = 0.17 L/kg/h Quelle dose de kétoprofène chez la chèvre ?

29 Capacités enzymatiques chez la chèvre Régime alimentaire : peigneur vs brouteur Espèce mineure Posologies des bovins : sous-dosages fréquents Echecs thérapeutiques / Résistance aux ivermectines Extrapolation interspécifique des doses Pourquoi la chèvre élimine plus que les bovins Concentrations en alcaloïdes toxiques

30

31 Permet destimer chez un individu/une espèce particuliers (et non documentés) la dose qui assure la même exposition plasmatique que: la dose connue dans lespèce, pour ladaptation individuelle la dose connue dans une autre espèce, pour lextrapolation à une autre espèce Pour résumer : caractéristiques de lextrapolation des doses sur la base des clairances Ne permet pas de corriger une différence dorigine pharmacodynamique Cette différence PD se répercutera sur les concentrations cibles Dose 1 Dose 2 Effet 1 = Effet 2

32 De la clairance corporelle au clairances dorganes

33 Echanges gazeux Inhalation exhalation Urine Métabolisme Foie Rein Tissu adipeux Perfusion rapide Perfusion lente Poumon Estomac Intestin Fèces Ingestion

34 De la clairance corporelle aux clairances dorganes Les principaux organes épurateurs sont connectés en parallèle Les clairances hépatique et rénale sont additives


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