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Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: effets secondaires P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie et.

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1 Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: effets secondaires P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales TOULOUSE cedex ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Update: mars 2009

2 Les effets des AINS sur le tube digestif : les sources dinformations Pharmacovigilance : (-) Enquête épidémiologique : (+++) Données expérimentales (tolérance)

3 Les effets secondaires des AINS sur le tube digestif

4 Les effets des AINS sur le tube digestif Chien : essentiellement données expérimentales Cheval : données expérimentales et épidémiologiques

5 - Nausée / vomissement : posologie à maîtriser: ex Aspirine - Dyspepsie - Erosion et ulcération de la muqueuse gastrique - Possibilité d'érosion au niveau intestinal - Troubles fonctionnels (diarrhée avec les Fénamates) Tolérance digestive des AINS

6 Ulcère gastrique Ulcère gastique Normal Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al

7 Tolérance digestive des AINS Tous les AINS classiques provoquent des troubles gastro- intestinaux –(chez l'homme: 20-40% des patients) 1 ère cause de mortalité iatrogène

8 Leukaemia AIDS NSAID toxicity Multiple myeloma Asthma Cervical cancer Hodgkins disease Les AINS sont une cause majeure de mortalité chez lhomme 0 5,000 10,000 15,000 20,000 25,000 Mortalité aux USA pour différentes causes en 1997 Wolfe et al 1999 Cause of death

9 Tolérance digestive des AINS: Grande variabilité selon le principe actif Cheatum et al % Patients avec ulcères Fénoprofene Diclofenac Naproxène Sulindac Ibuprofène Indomethacine Piroxicam Flurbiprofène Etodolac Ketoprofène Aspirine >1 AINS Autres AINS

10 Effets digestifs des AINS: lhypothèse COX-2 Les effets digestifs sont liés à linhibition de COX-1 Hypothèse: Les COX-2 sélectifs seront dénués deffet digestif (approuvés à partir de 1998 chez lhomme)

11 Délai dapparition des ulcères: Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac Ibuprofen Diclofenac Celecoxib Différences non significatives

12 Effets ulcérigènes des COX-2: Célécoxib Après un an dutilisation, aucune différence significative dans lincidence de PUS (perforation, ulcération, saignement) par le célécoxib vs. Ibuprofène et diclofenac Les COX-2 inhibent (comme les autres AINS) la cicatrisation des ulcères (qui peuvent survenir pour dautres raisons que le traitement avec lAINS) ce qui rend inéluctable loccurrence dulcères sur du long terme

13 Impacts en santé publique dun effet dannonce: Prévalence de lusage des AINS et le taux dhospitalisation pour hémorragies digestives chez les sujets âgés en Ontario Mamdini et al. BMJ, 2004, 328: Use of NSAIDs hemorrhage

14 Endoscopie Recherche de sang occulte Diagnostic des ulcères

15 - Lésions essentiellement gastriques (problème de terminologie) - Rapidité de l'installation : premières pétéchies en 30 min - 1 h - Cicatrisation naturelle et échappement Données endoscopiques Erosions et ulcérations du tube digestif

16 Gastrite Gastritis Normal Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al

17 - Méléna : ml de sang - Test de recherche de sang occulte : ml (activité peroxydasique de l'Hb) - Possibilité d'interférence de la nourriture : viande (bœuf, mouton) légumes (chou fleur, navet) parasitisme - Changement de la nourriture 3 jours avant le test Recherche du sang occulte

18 Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale vs. systémique avec un rôle central de lacidité gastrique

19 AINS Action locale Facteurs de protection Couche de mucus Couche de Bicarbonate Prostaglandines Cellules épitheliales Irrigation sanguine Pepsine Acide gastrique Facteurs dagression Production de prostaglandines Production de Bicarbonate Production de Mucus Environnement acide Neutral environment Lacidité gastrique joue un rôle central dans loccurrence des ulcères aux AINS AINS Action systémique

20 - Variable selon le PA corrélation entre solubilité à pH 2 et ulcère (l'aspirine est peu soluble) accumulation locale ischémie sous-muqueuse - Variable selon l'état digestif à jeun : l'estomac est la première cible en post-prandial : duodénum/jéjunum (CEH, bile) Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale

21 - Interférence avec les processus physiologiques de protection de la muqueuse gastrique par inhibition de la synthèse des PG ° sécrétion du mucus gastrique (200 µm, gel impénétrable par la pepsine) ° sécrétion du bicarbonate ° multiplication des cellules de remplacement ° accumulation des leucotriènes pro-inflammatoires Mécanismes des effets ulcérigènes: effets systémiques

22 Les ulcères de l'estomac dus aux AINS sont silencieux car la synthèse des PgE (impliquée dans la sensibilisation des fibres C) est diminuée Retarde le diagnostic AINS et douleur ulcèreuse

23 AINS Vieille femme Souvent asymptomatique Souvent compliqué Gastrique > duodénum Lié aux PG PEPTIQUE Jeune homme Rarement asymptomatique Rarement compliqué Duodénum > gastrique Lié à H+ Ulcère : AINS vs Peptique Ulcère peptique: ulcère lié au passage répété ou à la présence trop fréquente dacide dans lestomac

24 Prophylaxie et traitement des ulcères

25 Mesures générales Information et précaution Donner lAINS avec les repas Respect du schéma posologique Choix de lAINS Prophylaxie

26 Prophylaxie des ulcères Mesures générales H 2 -antagonistes Inhibiteurs de pompes à protons Misoprostol Symptômes Ulcères gastriques Ulcères duodénaux

27 Traitement des ulcères chez le chien

28 Prostaglandine de substitution –Misoprostol (200 µg/j)Misoprostol »Efficace mais mal toléré Blocage de la sécrétion acide –Oméprazole (20 mg/j)Oméprazole »Au moins aussi efficace que le misoprostol mais mieux toléré »plus efficace que la ranitidine –les Anti-H2 –dose usuelle : inefficace Prévention et traitement de l'ulcère aux AINS

29 Effets de l'Oméprazole sur les lésions gastriques dues aux AINS. L'oméprazole est un benzimidazole substitué bloquant l'ATPase H / K responsable de la production de H. L'oméprazole supprime la sécrétion gastrique acide pour 24 h; effet préventif. L'oméprazole (0.7 mg / kg) n'a pas eu d'effet sur la vitesse de cicatrisation d'ulcères expérimentaux (Aspirine 25 mg / kg / j pendant 20 jours + 1 ulcère mécanique) ++ + Jenkins Am.J.Vet.Res. 1991,52,658

30 Effet de la Cimétidine sur les lésionsCimétidine gastriques dues aux AINS 1 - La sécrétion gastrique acide implique les récepteurs à l'histamine 2 - La cimétidine diminue ou bloque la sécrétion acide - 6 mg kg 6 h : diminution de % de la sécrétion acide du repas mg kg 6h : suppression de la sécrétion acide du repas...

31 Effets de la Cimétidine sur les lésions gastriques dues à l'Aspirine Aspirine conventionnelle : 35 mg/kg ( 3 fois / jour) Cimétidine (Tagamet) : 7.5 mg / kg (3 fois / jour) Administration pendant la PN, pendant 10 jours Evaluation par endoscopie et par mesure de l'Hb fécale Pas de différence entre Témoins et Traités Boulay et al, A. J. V. R

32 Aspirine 25 mg.kg -1.8 h -1. Misoprostol : g.kg -1.8 h -1. Traitement pendant 2 semaines (14 jours). Evaluation par gastroscopie à j 0 et j14. Le misoprostol a eu un effet significatif sur les hémorragies, les ulcères et le nombre de vomissements. Absence de diarrhée secondaire Murtaugh et al, JAVMA Action du Misoprostol (Cytotec) sur les ulcère dus à l'Aspirine

33 Doses des thérapeutiques anti- ulcéreuses

34 Les ulcères chez le cheval Grande fréquence des ulcères chez le cheval Non liée à lusage correct des AINS

35 Ulcères chez le cheval : données épidémiologiques Étude rétrospective de 3715 cas dulcères (Sandin et al, Equine Vet. J. 2000, 32: 36-42) Pas de relation entre ulcération et traitement aux AINS (PBZ, flunixine, métamizole) (p=0.45)

36 Postmortem findings of gastric ulcers in Swedish horses older than age one year: a retrospective study of 3715 horses ( ) Sandin, A. & al ;in: Equine Veterinary Journal, 32, 2000, Equine Veterinary Journal

37 –66% avec ulcères –80% si on considère les chevaux à l'entraînement Ulcération gastrique: étude post-mortem de 195 PSA (Hammond et al 1986)

38 Ulcération chez le cheval: Localisation AINSUlcères Spontanés Zone glandulaire +++- Zone non glandulaire ++++

39 Les zones muqueuses M. oesophagienne: non glandulaire M. Cardiale & Ligne suturale (Margo plicatus) M. antrale M. Fundique ou peptique

40 Physiopathologie des ulcèresPhysiopathologie des ulcères ( A M Merrit ) Ulcères spontanés –Les lésions de la zone squameuse sont le résultat dune augmentation de lexposition à l acidité gastrique Ulcères des AINS –Les lésions de la zone glandulaire sont le résultat dun déficit des mécanismes de protection de la muqueuse

41 Facteurs de risque pour lulcère chez le cheval Maladie Exercice Comportement alimentaire –En général, pas ou peu dulcères sur un cheval entretenu sur une pâture –Diminution de lacidité gastrique lorsque du foin est disponible –Les régimes concentrés augmentent lacidité gastrique –La privation intermittente de nourriture favorise loccurrence dulcères

42 Facteurs de risque pour lulcère chez le cheval Physiologiquement un cheval ingère sa nourriture sous la forme de multiples repas totalisant environ 15h par jour ce qui assure un flot continue de salive (40L par jour). Les propriétés tampon de la salive jouent un rôle important dans la prévention des ulcères et tout ce qui limite la sécrétion de salive représente un facteur de risque

43 Traitement des ulcères chez le cheval Le seul traitement ayant démontré ses effets est l oméprazole (freedom of information)oméprazole Pas deffet démontré pour les anti-H2 Huile de maïs & autres: intérêt non démontré (hypothèse PGE2) –(AJVR 2005 pp )

44 Action des AINS sur la perméabilité intestinale en cas dischémie- reperfusion du grêle En cas dischémie (chirurgie, coliques.) de lintestin grêle, on observe une rupture de la fonction de barrière de lintestin COX-1 serait nécessaire à cette fonction de barrière Les AINS inhibant COX-1 ont des effets néfastes sur ce phénomène

45

46 Influence de la flunixine (FM) et du firocoxib (FIRO) sur la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas dischémie reperfusion en comparaison avec du NaCL (S) sur un intestin témoin (C) ou ayant subit une ischémie in vivo de 2h La flunixine augmente la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas dischémie (I) du grêle COX-1 favorise la fermeture des passages paracellulaires (effets protecteur de COX-1)

47 Action des AINS sur le rein

48 Les effets secondaires des AINS sur le rein Réduction du débit sanguin (cortex) Hématurie Nécrose papillaire Rétention sodique (medulla) Hyperkaliémie Interactions médicamenteuses

49 Populations à risque Déshydratation Pathologie rénale sous jacente Insuffisance cardiaque Insuffisance hépatique avec ascite Sujet âgé gestation

50 Pathologie rénale Cirrhose néphrose insuffisance cardiaque diurétique Débit sanguin rénal Angiotensine II AVP catécholamine Angiotensine II AVP catécholamine PGE 2 et PGI 2 au niveau du rein (glomérule / artériole) vasoconstriction rénale filtration glomérulaire modulation AINS et circulation rénale

51 Si le volume circulant est inadéquat (ex: hémorragie), stimulation du système Rénine-Angiotensine et du S.N. sympathique Angiotensine II stimule la production des PG qui réduisent la résistance vasculaire rénale

52 Action des AINS sur le rein Inhibition de la synthèse des prostaglandines Cortex –PG contrôle la sécrétion de rénine –PGE 2, PGI 2 sont impliquées dans les vasodilatations compensatrices, mais elles n'interviennent pas dans les conditions basales –Risque si le système est déjà perturbé »hémorragie »Déshydratation

53 AINS et circulation rénale Les néphropathies aux AINS sont souvent réversibles mais des hypoperfusions rénales prolongées conduisent à des nécroses corticales et des défaillances rénales irréversibles

54 Action des AINS sur le rein Niveau médullaire Inhibition de la synthèse des prostaglandines –PG inhibition de la résorption Na +, H 2 O –AINS risque d'œdème

55 Interactions médicamenteuses Les AINS peuvent sopposer à laction –des diurétiques (furosémide, Thiazidiques, spironolactone) –Des IEC –Bêta-bloquants Les AINS augmentent les risques de néphrotoxicité des aminoglycosides Les AINS ont leur action ulcérigène potentialisée par les corticostéroïdes Interaction avec les anticoagulants (Héparine) Pas de risque avérés liés à la forte fixation aux protéines plasmatiques (déplacement)

56 Effets cardiovasculaire des COX-2 Problème majeur chez lhomme Rien déquivalent en médecine vétérinaire car pas dinfarctus du myocarde chez les carnivores Voir lopinion de lEmea sur ce sujet


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