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COURS DE DES 09/11/2012 ANNE CONTIS Vascularites médicamenteuses.

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1 COURS DE DES 09/11/2012 ANNE CONTIS Vascularites médicamenteuses

2 Classification de Chapel Hill

3 Epidémiologie Manque détudes prospectives de prévalence Pour ATS: 11% produisent ANCA, 4% vascularite clinique PTU: 20 à 64% produisent ANCA, 6,5% vascularite clinique ( 100 cas publiés ) ATB (minocycline): 7% produisent ANCA Anti TNF: 10% produisent des Ac ( 118 cas publiés)

4 Principaux médicaments Anti-thyroid drugs Benzylthiouracil Carbimazole Methimazole Prophythiouracil Antibiotiques Cephotaxime Minocycline Anti-TNF alpha Adalimumab Etanercept Infliximab Psychotropes Clozapine Thioridazine Autres Allopurinol D-Penicillamine Hydralazine Levamisole Phenytoin Sulfasalazine

5 ATS et vascularites PTU>>> néomercazole (ratio 8,3: 1) 50% lupus induits et 50% vascularites Sex ratio 4:1, ethnie japonaise+++ Atteinte organe plus fréquente++ (rein, poumon) Formes plus sévères Longue exposition (42 mois en moyenne) p-ANCA anti MPO+ (réactivité croisée avec TPO) mais formes sévères symptomatiques liées à c-ANCA

6 Anti TNF alpha et vascularites 118 cas rapportés entre 1990 et cas de vascularites sur 1 an en France 50% liées à infliximab et 50% aux formes S/C 87% PR Diag. 38 semaines après introduction Patients de plus de 50 ans Atteinte extra cutanée ds 25% cas Effet classe

7 Anti leucotriène et Churg and Strauss? Guilpain P, Viallard JF, Lagarde P, Cohen P, Kambouchner M, et al. Churg–Strauss syndrome in two patients receiving montelukast. Rheumatology 2002; 41:535–539 T Hauser, A Mahr,C Metzler, J Coste, R Sommerstein,W L Gross, L Guillevin, B Hellmich.The leucotriene receptor antagonist montelukast and the risk of Churg-Strauss syndrome: a case–crossover study. Thorax 2007;63: Harrold LR, Patterson MK, Andrade SE, et al. Asthma drug use and the development of Churg-Strauss syndrome (CSS). Pharmacoepidemiol Drug Saf Jun;16(6): > conclusion FDA en 2009: no one class of LTA is associated with CSS…. and LTA are safe

8 Physiopathologie Multifactorielle 3 hypothèses : MPO convertit médicament en métabolite cytotoxique immunogène - > activation LT, coopération LB et production ANCA Accumulation métabolite intracytoplasmique PNN -> liaison avec MPO-> switch conformation-> nouveaux épitopes Ag-> switch spécificité ANCA Induction apoptose PNN -> exposition membranaire Ag -> production ANCA continue Prédisposition génétique?

9 Clinique Proche des vascularites à ANCA primitives 1-Formes les plus fréquentes: Tropisme cutané+++ (63% cas) Arthro-myalgies Fièvre +/- AEG

10 Signes cutanés et articulaires

11 Signes cutanés

12 Clinique 2-Formes systémiques plus rares: Rein++ (19% des cas): protéinurie, hématurie, IR. GNRP et IRC terminale rares Poumon: hémorragie intra alvéolaire, pneumopathie interstitielle, rares SDRA Cas exceptionnels: surdité perception, péricardite, atteinte SNC (troubles cognitifs, pachyméningite…)

13 Diagnostic Souvent compliqué et tardif Clinique évocatrice mais pas spécifique Interrogatoire primordial!! : prises médicamenteuses dans les 6 mois, lien temporel

14 Anapath Biopsies utiles au diagnostic de vascularite et exclusion diagnostic différentiel Peau: leucocytoclasie et nécrose fibrinoide petits vaisseaux Rein: typiquement glomérulonéphrite pauci- immune avec nécrose Poumon: LBA: alvéolite neutrophilique et macrophages riches en hémosidérine

15 Anapath peau (1) Débris nucléaires poussiéreux= leucocytoclasie

16 Anapath peau (2) Nécrose fibrinoide

17 Anapath rein

18 Biologie

19 ANCA Vascularites médicamenteuses= vascularites à ANCA Typiquement p ANCA dirigés contre plusieurs types Ag: MPO+++, HLE, cathepsin G, lactoferrine Forte association spécificité HLE-ANCA et lactoferrine- ANCA avec vascularite médicamenteuse

20 HLE- ANCA

21 ANCA Vascularite primitive : Titre plus faible Avidité élevée Toutes classes Ig Cible Ag unique Vascularite médicamenteuse : Titre plus élevé Avidité faible Pas dIgG3 Cibles Ag multiples

22 ANCA Monitoring ANCA non fiable Pas de corrélation clinique systématique Persistance ANCA malgré rémission Augmentation titre non prédictive de rechute Avidité des ANCA= meilleur marqueur dactivité

23 AECA? Anticorps anti cellules endothéliales Impliqués dans pathogénie lésions vasculaires Yu F, Zhao MH, Zhang YK, Zhang Y,Wang HY. Anti-endothelial cell antibodies (AECA) in patients with propylthiouracil (PTU)-induced ANCA positive vasculitis are associated with disease activity. Clin. Exp. Immunol. 2005; 139: 569–74. ->Si ANCA+ mais AECA-: pas de signes cliniques

24 Diagnostic positif 1. Signes et symptômes de vascularite temporellement reliés à lutilisation du médicament et régressant à larrêt 2. ANCA positifs avec cibles Ag multiples 3. Exclusion diagnostic différentiel (infection/néo/vascularite primitive)

25 Traitement

26 1 ère étape: Eviction agent causal Déclaration pharmacovigilance!!! Pas de réintroduction du médicament (voire de la classe)

27 Traitement

28 2 ème étape: Immunosuppresseurs? Si symptômes peu spécifiques et mineurs: arrêt ttt causal seul Si atteinte dorganes: corticoïdes 1mg/kg/j 4 à 8 semaines puis sevrage en 6 à 12 mois Si atteinte rénale ou pneumo sévère: boli Solu et Endoxan ou MMF ou Azathioprine Si Sd pneumo-rénal: plasmaphérèses

29 Traitement

30 Pronostic Bon, surtout si arrêt médicament en cause précoce! Evolution favorable en 1 à 4 semaines pour formes limitées Pas de rechute Raisons bon pronostic: Signes cliniques modérés Éviction médicamenteuse éteint réponse SI ANCA moins avides et pas de sous classe IgG3

31 Take home message Savoir y penser!! Eviter usage de médicaments inducteurs de vascularite médicamenteuse Eviction médicamenteuse à la moindre suspicion ANCA importants pour le diagnostic différentiel Traitement immunosuppresseurs au cas par cas Déclaration pharmacovigilance!

32 Bibliographie Gao Y, Zhao MH. Review article: drug-induced anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Nephrology (Carlton) 2009;14:33–41. Radić M, Martinović Kaliterna D, Radić J. Drug-induced vasculitis: a clinical and pathological review. Neth J Med Jan;70(1):12-7. Jean-Jacques Dubost, Anne Tournadre, Bernard Sauvezie. Vascularites médicamenteuses. Revue du Rhumatisme, Volume 69, Issue 4, April 2002, Pages Mittie K Doyle, Marta L Cuellar. Drug-induced vasculitis. Expert Opinion on Drug Safety Jul 2003, Vol. 2, No. 4, Pages :


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