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IN exium ® Astra Zeneca ésoméprazole Anne Delahaye et Magalie Schmit Anti-secrétoire gastrique et anti-ulcéreux.

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1 IN exium ® Astra Zeneca ésoméprazole Anne Delahaye et Magalie Schmit Anti-secrétoire gastrique et anti-ulcéreux

2 PLAN GENERAL Le besoin médical Découverte et optimisation du candidat médicament Méthodes détudes Essais cliniques Pharmacocinétique Toxicologie

3 1 Le besoin médical Pathologie Epidémiologie Concurrents

4 Localisation des pathologies Oesophagite Ulcère Infection à Hélicobacter pylori

5 La maladie ulcèreuse Symptômes variables Destruction de la paroi du tube digestif Inadéquation entre agression et défense Lulcère duodénal et lulcère gastrique, jusquà nouveaux cas chaque année en France Diverses origines…

6 Origine iatrogène : Exemples de médicaments provoquant une ulcération

7 Origine microbiologique 95% des ulcères sont infectés par H. pylori Bactérie qui sacquiert dès lenfance Responsable de lulcère duodénal chez 10% des patients infectés

8 Autres origines ou facteurs favorisants Tabac Stress Lalimentation: épices, café, jus de fruits…

9 Le reflux gastro-oesophagien ou RGO Symptomatologie typique Remontées acides au niveau de lœsophage provoquant une irritation des muqueuses Epidémiologie RGO quotidien: 2.3 à 4.6 millions de français RGO mensuel:13.7 à 20.6 millions de français Oesophagite par reflux: 1.2 millions de français

10 Médicaments destinés au traitement de la maladie ulcèreuse et du RGO Anti-acides Protecteurs Anti-sécrétoires –Antagonistes des récepteurs H 2 à lhistamine –Prostaglandines Cytotec* –Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) INexium* Chirurgie

11 Les autres IPPs 3 concurrents : –Lansoprazole LANZOR Hoechst Houdé –Pantoprazole INIPOMP Sanofi Synthélabo –Rabéprazole PARIET Janssen Cilag Le prédécesseur : –Oméprazole MOPRAL Astra Zeneca Les génériques

12 2 Le projet Esoméprazole Découverte de lOméprazole Mécanisme daction Développement de lEsoméprazole

13 Evolution des composés Servier 1973, C ie Hongroise

14 Vers la découverte de la cible… Tests in vitro: –Muqueuse gastrique isolée de porc –Glandes gastriques isolées de lapin –Micro-méthode disolation de glandes gastriques de biopsie humaine Découverte de létape ultime de la sécrétion acide: la pompe à protons –Inhibée par les benzimidazolés

15 Optimisation des substituants du benzimidazole Stabilisation du composé à pH neutre par rapport à lester du Picoprazole La fonction sulfoxyde, centre dasymétrie – mélange racémique Gain dune unité de pK a par rapport au Timoprazole

16 Oméprazole Meilleur inhibiteur sur la sécrétion acide gastrique in vivo Absence deffets indésirables au niveau de la thyroide, du thymus et du système vasculaire

17 Mécanisme daction Description de la cible: La pompe H + /K + ATPase Activation dun inhibiteur de pompe à protons

18 Description de la pompe à protons Localisation: –Rein, côlon mais surtout estomac Assure la sécrétion dions H + responsables de lacidité du liquide gastrique –Gradient de pH de plus de 6 unités (pH sang =7,3 pH liquide gastrique =1)

19 Formation de lacide chlorhydrique

20 Drug discovery vol2 fevrier 2003

21 Mécanisme daction des IPP Pas daction directe avec la muqueuse gastrique : Absorption intestinale Distribution dans lorganisme sous forme non ionisée Transformation en molécule active dans le canalicule, au niveau du micro-canal où le pH est voisin de 2

22 Linhibition dun point de vue chimique En 3 étapes dans le canalicule acide H+ OMEPRAZOLE = PRO-DRUG SULFENAMIDE: METABOLITE ACTIF POMPE Interaction covalente avec lenzyme La pompe est inhibée de façon irréversible

23 Etudes In vitro –La pompe nest bloquée que suite à des pré- traitements acides In vivo –Ladministration au préalable dun antagoniste H 2 diminue lactivité inhibitrice de loméprazole

24 Les secrets des IPPs Une transformation est nécessaire pour faire de lIPPs une espèce réactive. Les IPPs ne sont actifs quen milieu acide après protonation, ainsi: –Aucune activité sur la H+/K+ATPase du rein et du côlon –La forme active nest pas absorbée et serait trop diluée pour accéder à la cible –Nécessité dune forme gastro-résistante

25 Résumé des propriétés de lOméprazole Lipophilie –Pénétration facilitée à travers les membranes cellulaires Base faible –Augmentation de la concentration dans le compartiment acide Très instable en milieu acide –Transformation rapide en molécule active

26 Développement de lEsoméprazole..

27 LOméprazole avait-il besoin dêtre amélioré? Dun point de vue biologique: –Variabilité inter-individuelle très importante –Réponse au traitement différente dun patient à lautre Dun point de vue commercial : –commercialisé en 1988 –expiration du brevet en 1999 en Europe –6,2 milliards de dollars de chiffre daffaire en 2000 Intérêt pour le marché des génériques Dès 1987, Astra Zeneca lance un nouveau programme de recherche!!!

28 De 1987 à 1994 Plus de 30 chercheurs, plus de 100 molécules pour trouver celle qui pourrait surpasser lOméprazole Depuis 1989: 4 composés présentaient une meilleure biodisponibilité, chez le rat Paramètres-clé évalués: seul un le surpassait: Son S isomère, LEsoméprazole

29 Obtention de lisomère pur LOméprazole est un racémique de par sa fonction sulfoxyde Séparation des 2 stéréoisomères –Systèmes enzymatiques et microbiologiques non-concluants –Méthode de chromatographie de séparation Obtention dun sel, alcalin, cristallin

30 Méthodes détudes 3

31 Isomère pur et racémique étudiés dans le but de suivre les concentrations plasmatiques et les effets sur la stimulation de la sécrétion acide Chez le rat –Meilleur potentiel inhibiteur et meilleure biodisponibilité pour lisomère R Chez le chien –Aucune différence entre les deux isomères Chez lhomme –Meilleur potentiel inhibiteur pour lisomère S

32 Essais cliniques 2 essais 4

33 Essai 1 PRINCIPE: –Mesure du ph intragastrique OBJECTIF: –Comparaison avec lésoméprazole 40mg METHODE ET RESULTATS –Etude A : Pantoprazole 40mg –Etude B : Lanzoprazole 30mg –Etude C : Oméprazole 20mg –Etude D : Rabéprazole 20mg Eur J Clin Pharmacol. Oct 2004; 60(8):531-9

34 LANZOLANZO RABERABE PANTOPANTO ESOMEPRAZOLEESOMEPRAZOLE ESOMEPRAZOLEESOMEPRAZOLE ESOMEPRAZOLEESOMEPRAZOLE

35 LANZOLANZO RABERABE PANTOPANTO OMEOME

36 Essai 2 PRINCIPE: –Taux de guérison sur 8 semaines chez des patients atteints doesophagite OBJECTIF: –Comparaison pour les mêmes posologies entre Oméprazole et Esoméprazole à différents dosages RESULTATS: Esoméprazole 40mg: 94,1% Esoméprazole 20mg:89,9% Oméprazole 20mg: 86,9% Drugs 2002; 62:

37 Pharmacocinétique Absorption Demi-vie Métabolisme Élimination 5

38 Absorption et demi-vie Absorption rapide, premiers effets 1 à 2h après la prise Demi-vie faible de la molécule libre dans le sang Demi-vie longue pour son complexe avec lenzyme

39 Métabolisme Métabolisation par un cytochrome P450 –Métaboliseurs rapides: Majeure partie du métabolisme par le CYP2c19 Faible partie du métabolisme par le CYP3a4 –Métaboliseurs lents : CYP2c19 non fonctionnel

40 Comparaison de lEsoméprazole avec lOméprazole dun point de vue pharmacocinétique Oméprazole 20mg Esoméprazole 20mg Biodisponibilité65%68% Effet de la nourriture Aucun MétabolismeCYP2c19 CYP3a4 CYP2c19 CYP3a4 Demie-vie délimination 0,5 - 1h0,8 - 1,5h

41 Toxicologie Les effets indésirables Les interactions médicamenteuses 6

42 Les effets indésirables et interactions Troubles digestifs Rares cas de confusions mentales Anomalies hématologiques Hypergastrémie Alcool, Tabac Diazépam, Ketoconazole, sels ferreux et Digoxine

43 Conclusion

44 Traitements par lEsoméprazole Traitement de loesophagite de reflux: –20mg par jour en traitement préventif –40mg en Traitement symptomatique au stade érosif Pour les ulcères associés à la présence de H Pylori : amoxicilline 1g matin et soir et clarithromycine 500mg le matin et IPP à double dose pendant une semaine puis à doses standards durant 3 semaines

45 LINexium, quelques chiffres –Commercialisé en 2000 –Représente en 2002: 2 milliards de dollars –Placé en ième au classement des ventes mondiales En montant remboursé, responsable de la diminution de 0,84% de loméprazole en 2003 (alors que les génériques ne sont pas encore arrivés sur le marché) Médicament récent, coûteux, à effet volume important

46 Ce quon en pense… Du point de vue sientifique: pas de réelle différence –Mécanisme daction, pharmacocinétique, pH intra-gastrique, temps de guérison Du point de vue commercial: bonne communication!!! Un phénomène à la mode: « le chiral switch »


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