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2013-2014 Dr A. LOUAIL EHU ORAN Faculté de médecine dOran α1α1 β2m α2α2 α3α3 α1α1β1β1 β2β2 α2α2.

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1 Dr A. LOUAIL EHU ORAN Faculté de médecine dOran α1α1 β2m α2α2 α3α3 α1α1β1β1 β2β2 α2α2

2 Greffe + continuité vasculaire Transplantation Une autogreffe Une isogreffe ou greffe syngénique Une allogreffe Une allogreffe Une xénogreffe

3 Acceptées Rejetées Isogreffe Xénogreffe Allogreffe Autogreffe Le rejet de greffe Principale complication Réponse immunitaire (R contre le D) Réponse immunitaire (R contre le D) Différences antigéniques entre le R et D Différences antigéniques entre le R et D

4 Rejet dune greffe dorgane ou dun tissu étranger Résultat dune réponse immunitaire contre des antigènes de transplantation ou dhistocompatibilité exprimés à la surface cellulaire de lorgane greffé. Les tissus transplantés : Histocompatibles antigéniquement semblables : Tolérés par le receveur. Histoincompatibles antigéniquement différents : Rejetés par le receveur. Un groupe de ces antigènes (très immunogènes et très polymorphes) sont qualifiés de majeurs : Rapidité du rejet, Forte réponse allogénique humorale et cellulaire entre individus incompatibles lors dune greffe. Ces antigènes sont codés par une série de gènes localisés sur différents loci sur une région chromosomique définissant le : CMH (Complexe Majeur dHistocompatibilité) Système majeur dhistocompatibilité

5 INTRODUCTION Modèle des transplantations thérapeutiques Mais se heurte à un obstacle majeur La réaction immunologique de rejet de lallogreffe Transplantation rénale allo-génique

6 DEVENIR DU TRANSPLANT Résultat dune réponse immune du receveur vis-à-vis dallo-antigènes propres au donneur et exprimés à la surface des cellules du greffon Ces allo-antigènes sont principalement : Antigènes du Complexe Majeur dHistocompatibilité (CMH) = molécules HLA Majeur : Si incompatibilité HLA entre D et R Rapidité du rejet Forte réponse immune mettant en jeu des effecteurs : -Cellulaires : cellules T alloréactives et/ou -Humoraux : production dalloAc Histo : Reconnaissance des molécules du CMH détermine la compatibilité ou lincompatibilité entre les tissus

7 DEVENIR DU TRANSPLANT Antigènes mineurs dhistocompatibilité (AgmH) - Codés par des gènes porteurs dun polymorphisme allèlique et situés en dehors du CMH - Rejet moins rapide et moins violent quen cas dincompatibilité pour le CMH - Capables dinduire un rejet cellulaire Allogreffes rénales HLA identiques rejetées /nécessité dimmunosuppression Autres allo antigènes impliqués dans le rejet Cibles des Ac préformés ou induits par la greffe. Antigènes du système érythrocytaire ABO Exprimés sur les cellules endothéliales du greffon Rejet hyperaigu. Compatibilité ou identité ABO impérative en transplantation dorgane. Alloantigènes spécifiques des monocytes, des cellules endothéliales et épithéliales DEVENIR DU TRANSPLANT

8 Alloantigènes MICA/MICB -Structure proche des molécules CMH I classiques, codées par les gènes MIC (1974) -Polymorphes: MICA >60 allèles, MICB >25 -Exprimées sur cellules endothéliales, épithéliales, fibroblastes et monocytes, dans des conditions de stress cellulaire -Non exprimées sur lymphocytes

9 MOLÉCULES HLA ET RÉPONSE IMMUNE À LALLOGREFFE CD du donneur CD du receveur Présentation directePrésentation indirecte La présentation des molécules HLA de classe II et I du donneur aux lyTCD4+ et TCD8 + spécifiques est un préalable à la réponse immune allogénique aboutissant au rejet Selon lorigine de la cellule dendritique présentatrice et interagissant avec le Lymphocyte T Deux modes de présentation des molécules HLAII et I

10 LA VOIE DE LAPRÉSENTATION DIRECTE Les Ly T alloréactifs CD4+ et CD8+ naïfs du receveur sont activés par les cellules dendritiques du donneur présentes dans le greffon Mécanisme secondaire à lengagement de leur TCR avec des complexes CMH allogéniques-peptidesX à la surface de la CD : Reconnaissance non restreinte par le CMH autologue Lactivation des CD4 naïfs se fait qu en cas dhistoincompatibilité de classe II Lactivation des CD8 naïfs se fait quen en cas dhistoincompatibilité de classe I

11 LA VOIE DE LA PRÉSENTATION DIRECTE agression des cellules parenchyma teuses du greffon. Base du rejet aigu à médiation cellulaire T A lorigine: -de la première vague de stimulation allogénique -dune réponse allogénique intense en dehors de toute sensibilisation préalable.

12 Les Ly T du receveur reconnaissent un complexe CMH-peptide sur les CD du receveur: Le peptide est non-soi: Reconnaissance restreinte par le CMH autologue A lorigine: -dune réponse moins intense que celle induite après reconnaissance directe mais durera aussi longtemps que le greffon est en place (trafic permanent des CD du receveur dans le greffon) LA VOIE DE LAPRÉSENTATION INDIRECTE Rôle majeur dans le rejet chronique

13 Tableau: Critères de définition du rejet humoral Selon la théorie humorale de Terasaki, toute perte de greffon est précédée de lapparition dAc anti HLA de classe I et/ ou de classe II Le rejet humoral en transplantation rénale

14 Formes cliniques du rejet humoral La dysfonction chronique du greffon comprend: dune part la récidive de la néphropathie initiale dautre part la néphropathie dallogreffe et la fibrose interstitielle et atrophie tubulaire chronique (FIAT) se manifeste cliniquement par une dégradation progressive de la fonction rénale (protéinurie modérée, HTA). la FIAT peut avoir pour origine des mécanismes immunologiques dépendants des alloantigènes (anciennement dénommée rejet chronique) et des mécanismes indépendants des alloantigènes La dysfonction chronique du greffon comprend: dune part la récidive de la néphropathie initiale dautre part la néphropathie dallogreffe et la fibrose interstitielle et atrophie tubulaire chronique (FIAT) se manifeste cliniquement par une dégradation progressive de la fonction rénale (protéinurie modérée, HTA). la FIAT peut avoir pour origine des mécanismes immunologiques dépendants des alloantigènes (anciennement dénommée rejet chronique) et des mécanismes indépendants des alloantigènes Le rejet hyperaigu : il survient dans les minutes ou heures suivant le rétablissement de la vascularisation du rein transplanté. alloanticorps préformés ( anti HLA classe I et Ac naturels anti ABO) Le rejet aigu: survient typiquement durant les trois premiers mois suivant la transplantation après une phase de fonctionnement adéquat du rein transplanté. Lié a la présence danticorps anti-HLA spécifiques du donneur (DSA) developpés de novo.

15 Immunosuppression insuffisante Incompatibilité HLARejets infra-cliniques Infections Age du donneur Toxicité des médicaments Diabète Dyslipidémie Ischémie reperfusion Stress oxydatif HTA Réanimation donneur Lésions préexistantes Disparité poids donneur / receveur - Facteurs dépendants de lalloantigène - Facteurs indépendants de lalloantigène Hyper-filtration la fibrose interstitielle et atrophie tubulaire chronique (FIAT)

16 Mécanismes effecteurs Fixation AC a Ag HLA Recrutement des cellules inflammatoires Activation du complément avec dépôt du C4d Phagocytose mediee par Complément (Rc complément) ADCC Lésions endothéliales Exposition de la MB Exposition du ML Activation Plaquettaire et thrombose Prolifération des cellules du muscle lisse Prolifération endothéliale Dommages tissulaires Rétrécissement vasculaire et occlusion Dommages ischémiques du greffon Perte de la fonction du greffon Figure: mécanismes effecteurs de l'AMR

17 PRÉVENTION DU REJET Les incompatibilités HLA entre Donneur/Receveur à lorigine du déclenchement dune réponse proliférative (différence HLA II) et cytotoxique (différence HLA I) très violente menant au rejet dune allo greffe. La connaissance de lhistocompatibilité entre donneur et receveur est primordiale Soulignant la place du bilan immunologique dans tout programme de TR

18 TESTS DHISTOCOMPATIBILITÉ EN PRÉ-TRANSPLANTATION RÉNALE DONNEUR RECEVEUR Groupage ABO Typage HLA : A,B,DR B1, DQB1 générique Groupage ABO Typage HLA : A,B,DR B1, DQB1 générique +++ Suivi sérologique +++ Sur un panel dAntigènes HLA classe I et II connus Lymphocytes T et B du donneur Cross Match Vivant Etat de mort encéphalique Apparenté Prévention du rejet hyperaigu. Recherche et identification des Anticorps anti-HLA I et II préformés Recherche et identification des Anticorps anti-HLA I et II préformés Par : Non apparenté

19 SÉLECTION DONNEUR/RECEVEUR Donneur en état de mort cérébrale 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 mismatches Phénotype A, B, DRB1 Résultats dautant meilleurs quil existe une compatibilité HLA pour les Ag A, B, DR 1, DQ 1 (DR>B>A) Résultats dautant meilleurs quil existe une compatibilité HLA pour les Ag A, B, DR 1, DQ 1 (DR>B>A) R: A02 A03 B07 B45 DR03 DR04 D: A02 A03 B07 B45 DR03 DR04 ……………………….6 Id (0MM) D: A02 A29 B07 B45 DR03 DR04 ………………………. 5 Id (1MM) Exemple: Donneur familial (DVA)Notion dhaplotype matching HLA géno-identique /HLA haplo-identique

20 INTERET DE LA COMPATIBILITÉ HLA Limpact de la compatibilité HLA sur la survie des greffons été rapporté par plusieurs études rétrospectives mono et multicentriques : Bonne compatibilité HLA : - diminue la fréquence des crises de rejet - contribue à une survie prolongé du greffon Justifie les échanges de greffons à travers la création de réseaux nationaux et internationaux pour garantir une meilleure compatibilité entre donneur et receveur.

21 TECHNIQUES DE TYPAGE HLA B A2 B27 DR5 DQ3 DP2 A A3 B7 DR 4 DQ2 DP1 A3 A2 DR5DR4 DQ2 DP1 B27 DQ3 DP2 Sérologique spécificités Microlymphocytotoxicité (LCT) Biologie moléculaire : ADN après amplification par PCR allèles - PCR-SSO (PCR-sequence specific probes) - PCR-SSP (PCR-sequence specific primers) - PCR- SBT (Sequence Based Typing) HLA B* Gène étudié Motif générique (Sérologie ou BM) Motif allélique (BM) En transplantations dorganes : Typage générique des gènes HLA –A, B et DRB1,DQB1

22 LES ANTICORPS ANTI-HLA - Les plus fréquents - Dirigés contre les molécules HLA I et II - Apparaissent après sensibilisation du R aux Ag HLA suite: Transfusions Immunogénicité attribuée aux leucocytes Date apparition des AC: J15- J21 Grossesses Ac anti molécule(s) HLA dorigine paternelle Disparaissent après laccouchement Réapparaissent si grossesse ou transfusion de sang même déleucocyté Date apparition : 3mois Transplantations antérieures Si incompatibilité pour les antigènes HLA portés par le(s) premier(s) greffon(s) Ac détectés après transplantectomie

23 LES ANTICORPS ANTI-HLA Les Ac anti-HLA non spécifiques des Ag HLA du greffon : -Marqueurs dalloimmunisation : Patient à haut risque immunologique traitement immunosuppresseur plus lourd. - Aggravent le risque de rejet aigu. + précoce + fréquent + sévère avec lésions vasculaires + résistant aux IS Facteur de risque péjoratif pour la survie du greffon et du patient

24 LES ANTICORPS ANTI-HLA Les Ac anti-HLA spécifiques des Ag du greffon : Responsables des lésions observées au cours du RHA (Kiss Meyer Nelson 1966), Survient dans les quelques minutes ou quelques heures qui suivent le rétablissement de la continuité vasculaire aboutissant à la perte du transplant. CCCCCC Ac anti-HLA Enzymes Les Ac se lient aux Ag HLA I des capillaires rénaux et activent le Complément C3a, C5a attirent les PNN qui libèrent des enzymes lytiques Les enzymes lytiques des PNN détruisent les cellules endothéliales; des plaquettes adhèrent au tissu lésé, ce qui provoque la thrombose Seule mesure thérapeutique Prévention: Recherche et identification dAc anti-HLA chez le receveur particulièrement après un épisode immunisant; Test de CXM Pré TR. - Pas de traitement curatif

25 CROSS MATCH PRÉ-TRANSPLANTATION Objectif: Détecter avant TR, les seuls Ac anti-HLA cytotoxiques spécifiques du greffon car tous les Ac détectés ne sont pas délétères. Ac IgG anti HLA de classe I même faiblement positif contre-indique formellement la TR REJET HYPER AIGUEffet controversé Rôle important en 2 ème greffe Ac anti HLA classe IIAuto-Ac IgM parfois IgG Non délétères Techniques: - LCT standard - LCT + Anti globuline humaine (AGH) - Cytométrie de flux Malgré la performance de ces nouvelles techniques, il est capital dassurer un suivi attentif de lévolution sérologique anti HLA des futures greffés par létude systématique des sérums

26 En présence dun évènement immunisant: « 15 j et 21j après lévènement » Transplantation J - 3 mois J 21 J 15 Évènement immunisant J -1 Sérothèque Sélection efficace des sérums à tester sont les garants dun CXM informatif et donc dune transplantation réussie. CROSS MATCH PRÉ-TRANSPLANTATION Suivi sérologique du receveur

27 En absence dévènement immunisant: « Chaque 3mois » Transplantation J - 3 mois J - 6 mois J - 9 mois J - 12 mois J -1 Sérothèque CROSS MATCH PRÉ-TRANSPLANTATION

28 IMPLICATION DE LA RECHERCHE DES ANTICORPS ANTI-HLA SUR LA REALISATION DU CROSS MATCH 2.Pouvoir ne pas procéder au Cross Match : « Le cross match virtuel » Consiste à identifier le plus complètement possible les spécificités anticorps présentes chez le receveur, pour : - Obtenir une liste exhaustive des antigènes HLA à éviter - Ne proposer lorgane quà un receveur qui sera donc à priori compatible (prédire un cross match négatif ) Avancée du siècle « 2006 »

29 RECHERCHE DANTICORPS ANTI-HLA ET NON HLA CHEZ LE PATIENT TRANSPLANTÉ Le diagnostic actuel dAMR repose sur trois critères (classification de Banff révisée en 2001) 1. Morphologiques : à la biopsie, lésions tissulaires aigues; 2. Immunopathologiques : dépôts de C4d ou rarement dIg dans les capillaires péritubulaires; 3.Sérologiques : présence dAc circulants anti-HLA ou autres Ac spécifiques des Ag des cellules endothéliales du donneur. constitue une trace de lactivation du complément par des complexes Ag Ac sur la cellule endothéliale. C4d associé à la présence danticorps anti HLA spécifiques du greffon est considéré comme un bon marqueur du rejet humoral Le C4d : produit de dégradation inactif du C4 Liaison stable, covalente avec la surface endothéliale et les membranes basales

30 LE REJET AC MÉDIÉ : DONNÉES CLINIQUES Pour la plupart des auteurs, la présence de C4d et la présence dAc circulants est associée à une diminution de la survie de greffon Pour certains auteurs, les rejets Ac médiés : 30% des rejets précoces - Le marquage C4d + : associé dans 90% des cas à la présence d Ac Donneur spécifique (2% d AcDS si C4d-) - Les rejets Ac médiés : retrouvés exclusivement parmi les rejets cortico résistants (37%) A. Rejet précoce: B. Rejet chronique: Les anticorps anti HLA associés au C4d constituent un facteur de risque de rejet chronique médié par les anticorps et donc de perte du greffon (Terasaki 2003) Vasculaire aiguChronique Preuve immunopathologique de laction des Ac C4d dans les CPT Preuve sérologique : présence dAc anti- HLA ou autres spécifiques du donneur, au moment de la biopsie ++

31 LA PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE Aphérèse, Immunoadsorption Ig IV Ac anti CD20 : Rituximab Rejet aigu Tacrolimus MMF Rejet chronique La recherche des anticorps anti HLA permet de suivre lévolution du greffon. Leur apparition permet dadapter le traitement immunosuppresseur et/ou instaurer un traitement spécifiques pour les supprimer. Böming et Regele, Transplant Int, 2003

32 Allogreffes de cellules souches hématopoïétiques

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34 Deux circonstances peuvent être distinguées: Le malade est porteur dun « déficit » constitutionnel ou acquis de tout ou dune partie Le malade est porteur dun « déficit » constitutionnel ou acquis de tout ou dune partie de son tissu hématopoïétique : MALADIES NON MALIGNES de son tissu hématopoïétique : MALADIES NON MALIGNES Aplasies médullaires : constitutionnelles (maladie de Fanconi) ou acquises; Déficits immunitaires combinés sévères; Hémoglobinopathies : Thalassémie, Drépanocytose; Anomalies enzymatiques : Déficit enzymatique portant sur le tissu hématopoïétique (maladie de Gaucher...) Dans ces cas le greffon apportera la « partie manquante » au receveur.

35 Le malade est porteur dune affection maligne du tissu hématopoïétique pouvant bénéficier dune thérapeutique à visée éradicatrice (chimiothérapie très intensive et/ou irradiation étendue). MALADIES MALIGNES Leucémies aiguës myéloïdes, leucémies aiguës lymphoblastiques; Leucémie myéloïde chronique; Syndromes myélodysplasiques; Lymphomes, myélomes, leucémie lymphoïde chronique; Syndromes myéloprolifératifs; Le greffon apportera alors des CSH en remplacement de celles qui auront été détruites par les traitements antitumoraux. l allogreffe apporte, dans ces indications, un élément supplémentaire visant à l éradication de la maladie : l immunothérapie que constitue l action des cellules immunocompétentes du greffon.

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37 critère majeur La compatibilité HLA D/R critère majeur Moelle osseuse ou sang périphérique on recherche dabord: Dans la fratrie Dans la fratrie DVA géno-identique Typage HLA générique 2 Haplotypes en commun des loci HLA A,B,DB1. Typage HLA allélique Fichier international des loci HLA A,B,C, DRB1, DQB1. DVNA phéno-identique LE sang cordon ombilicale On na pas les mêmes exigence en matière dhistocompatibilité entre le (D)/(R). Compatibilité actuellement recherchée au niveau générique pour les loci HLA A et B et allélique pour le locus DRB1. Les caractéristiques des cellules f œ tales autorisent 1 ou 2 incompatibilit é s g é n é riques en classe I (A et/ou B ) ou 1 incompatibilit é all é lique en classe II. -

38 CAS DES GREFFS MISMATCH ? Donneur haplo-identique (Famille étendue) Autres : Le groupe sanguin (système ABO) Le statut sérologique du donneur.

39 double but : Réalisé dans les jours qui précèdent la greffe double but : Assurer une immunosuppression suffisante chez le receveur afin dempêcher le rejet de greffe. Lorsque le malade est porteur dune maladie tumorale il doit viser à éradiquer celle-ci. Mieux toléré, mortalité directe moindre Accessible à des patients âgés et/ou en moins bonne condition physique

40 Destruction sélective des LT COMPATCH-1 Le plus utilisé Dirigé contre le CDw52 Elimination de LT Récupération de CS CD34+ Colonnes de chromatographie dadsorption Système immuno-magnétiques

41 Avantages et inconvénients de la déplétion des ly T Avantages et inconvénients de la déplétion des ly T AvantagesInconvénients Incidence faible de la GVHD aiguë et chronique léchec de prise de greffe est très fréquent Utilisation de faibles doses (ou pas du tous ) de TrT immunosuppresseur post greffe Perte de lactivité GVL : survenue élevée de rechutes Diminution de la toxicité hépatique et pulmonaireImmunoreconstitution retardée Réduction de la mortalité liée à la greffeForte incidence de complications infectieuses (virales: HBV, CMV, fongiques et bactérienne)

42 La greffe de SCH qui met en présence deux systèmes immunitaires génétiquement différents est exposée à : La réaction de rejet ou de lhôte contre le greffon HVG (host versus graft ). La réaction du greffon contre lhôte ou GVH (graft versus host). Leffet greffon contre leucémie GVL (graft versus leukemia ).


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