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I.Introduction Les maladies allergiques sont la conséquence de la rencontre de lorganisme avec un allergène. Maladies inflammatoires complexes. Prévalence.

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1 I.Introduction Les maladies allergiques sont la conséquence de la rencontre de lorganisme avec un allergène. Maladies inflammatoires complexes. Prévalence en augmentation constante Lallergie est une cause de plus en plus fréquente de recours aux soins. Un véritable problème de santé publique.

2 Provoque des symptômes ou des signes cliniques reproductibles objectivement, initiés par une exposition à un stimulus défini, à une dose tolérée par des sujets normaux. Réaction dhypersensibilité initiée par des mécanismes immunologiques à médiation humorale ou cellulaire. Hypersensibilité Allergie 1.Terminologie - Définitions EAACI: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Selon lEAACI (2004)

3 Classification des états dhypersensibilité (2001) hypersensibilité Hypersensibilité Allergique HS A non IgE dépendante éosinophiles IgG lymphocytes T autres HS A IgE dépendante atopique Eczéma Rhino- conjonctivite Asthme non atopique venins médicaments parasites HS non allergique non immunologique EAACI: European Academy of Allergy and Clinical Immunology Johansson SGO, Bousquet J, B. Wutrich et al. Allergy 2001;56:812-24; Traduction D. Verlvoet in RFAIC 2004;44: Schéma de lombrelle

4 Les états dhypersensibilités: Toutes les réactions dHS ont en commun: * la nécessité dune sensibilisation antérieure *se manifestent lors de la réintroduction de lAg ou dans certains cas lors de sa persistance dans lorganisme

5 HYPERSENSIBILITE DE TYPE II (H.S. CYTOTOXIQUE)

6 Les réactions dhypersensibilité de type II sont causées par des anticorps IgG ou IgM contre des antigènes de la surface cellulaire ou des tissus spécifiques. Les lésions sont ainsi limitées aux cellules et aux tissus spécifiques : les anticorps sont pathogènes : action directe des anticorps les Ac interagissent avec les récepteurs de Fc : FcR présents sur les cellules effectrices et peuvent activer le complément ce qui aboutit à la destruction des cibles Définitions / Généralités

7 Mécanismes de l HSP II Lyse médié par le complément: activation de la voie classique du complément Cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac (ADCC)

8 Mécanismes de l HSP II Activation du complément

9 Mécanismes de l HSP II ADCC

10 Les cellules sanguines et les plaquettes peuvent être les cibles des réactions liées à lhypersensibilité de type II Certains exemples dhypersensibilité de type II sont observés lors des réactions immunitaires contre les globules rouges. Transfusions sanguines Maladie hémolytique du nouveau né : MHNN Anémies hémolytiques auto-immunes (Ac contre ses propres érythrocytes) Des réactions contre dautres cellules sanguines comme les plaquettes peuvent causer des thrombopénies et des réactions contre les neutrophiles sont parfois associées au LED Autre exemple de lHSP II en pathologie humaine, cest la maladie de Good Pasture Exemples d HSP II en pathologie humaine

11 Fait suite à lintroduction dans lorganisme de lun des allo antigènes érythrocytaires, leucocytaires Survenue dans 3 circonstances : Grossesses allo immunisation fœto-maternelle avec MHNN Transfusions sanguines Transplantations dorganes ou de tissus Allo - immunisation Exemples d HSP II en pathologie humaine

12 Le système Rhésus est une des causes principales de la MHNN, les antigènes du système Rhésus sont exprimées en densité modérée à la surface des GR. Ils sont codés par deux locus étroitement associés RhD et RhCcEe : RhD est le plus important cliniquement : forte immunogénicité * 1 ère grossesse : cellules du fœtus Rh mère Rh RI primaire lente avec anticorps détectables plusieurs semaines après la naissance * 2 ème grossesse : si de nouveau fœtus Rh mère Rh RI secondaire rapide, intense à IgG anti-Rh qui passent chez le fœtus ou le nouveau-né hémolyse avec bilirubine toxique, atteinte neurologique au niveau des noyaux gris centraux. TRT :- Préventif : administration à la mère après la naissance, dIgG anti-Rh immunosuppression spécifique - Curatif chez le nouveau-né : exsanguino-transfusion La MHNN peut être due à beaucoup dautres types dAc que les Ac anti-Rh, tels que Kell (K), Duffy (Fy a ), MN, Kidd (Jk a ) Allo - immunisation fœto - maternelle : MHNN par incompatibilité Rhésus Exemples d HSP II en pathologie humaine

13 Allo - immunisation fœto - maternelle : MHNN par incompatibilité Rhésus diagnostic Exemples d HSP II en pathologie humaine Test de Coombs Direct: Recherche dIg ou de C3 sur les hémties du patient Indirect: Recherche dIg anti-hématies dans le sérum de la mère

14 Au moins 20 systèmes de groupes sanguins sont actuellement connus chez lhomme avec plus de 200 variants génétiques Système ABO : 4 phénotypes A B O et AB Les sujets possédant un groupe sanguin donné Ac contre des GR portant des Ag dun groupe différent De tels Ac peuvent être produits "naturellement" en labsence dimmunisation par des GR étrangers (ABO) En règle générale, une exposition à des Ag apportés par des tissus exogènes, une greffe ou une transfusion incompatible est nécessaire pour susciter une production dAc dirigés contre les Ag dun groupe sanguin différent. Les antigènes de groupe sanguin ABO et RHESUS sont plus immunogènes que dautres, et susceptibles dinduire la formation dAc. Allo - immunisation transfusionnelle Exemples d HSP II en pathologie humaine

15 Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO: Liée à des Ac « naturels »: IgM Réaction immédiate due aux IgM Activation du complément Hémolyse massive Toxicité liée à lhémoglobine libre La gravité de la réaction dépend de la quantité et de la classe dAc en cause ( Ac anti ABO = Hémolyse intra vasculaire) Autres groupes sanguins: Rhésus, Kidd, Kell, Duffy etc… Réaction plus tardives liées à des IgG Activation moins efficace du complément Phagocytose des hématies dans la rate ou dans le foie Pas dhémoglobine libre dans le sang Allo - immunisation transfusionnelle Exemples d HSP II en pathologie humaine

16 Il survient quand le receveur possède des Ac préformés contre les Ag du greffon (tissu revascularisé directement après la transplantation) Les réactions les plus graves sont dues aux Ag ABO exprimées sur les cellules rénales (Ac +C dans les vaisseaux sanguins) Les molécules HLA peuvent être responsables de ce type de réaction. Afin de prévenir le rejet on sassure dune compatibilité ABO et on réalise un cross- match (test de compatibilité) : leucocytes du donneur + sérum du receveur + C Cas du rejet de greffe hyperaigue ( alloimmunisation ) Exemples d HSP II en pathologie humaine

17 Malades produisant des Ac contre leur propres GR Test de Coombs Direct 3 types dAHAI : par auto anticorps « chauds » actifs à 37°C (Rh C, D, E) Lanémie parait être la conséquence de lélimination accélérée des érythrocytes opsonisés par les macrophages spléniques par auto anticorps « froid » 37°C (système Ii) Ces auto Ac sont surtout des IgM qui fixent fortement le complément : hémolyse Dirigés contre des Ag de groupe sanguin Ii, ces épitopes sont présents sur les précurseurs polysaccharidiques, qui portent également les antigènes du système ABO La glycosilation incomplète de ces polysaccharides aboutit à une expression accrue des Ag Ii la réaction avec les GR survient dans la circulation sanguine surtout à lexposition des capillaires cutanés au froid. Ces anémies touchent surtout le sujet âgé Médicamenteuse : des Ac résultant de réactions à des médicaments Anémie hémolytique auto - immune Exemples d HSP II en pathologie humaine

18 Des médicaments peuvent induire des réactions immunitaires envers des cellules sanguines : GR, plaquettes(penicilline, quinine,sulfamides) ces cas restent rares 3 mécanismes peuvent être mis en cause : Adsorption du médicament ou de son métabolite sur la membrane cellulaire, puis action de lAc et du complément lyse cellulaire. Purpura thrombopénique après TRT par Apronalide (Sédormid) Formation du CI Ac-médicament puis adsorption sur la membrane cellulaire (via le C3b ou le Fc des IgG) puis activation du complément lyse cellulaire. après TRT par pénicilline, quinine, sulfamides Auto Ac contre des auto antigènes érythrocytaires après la prise du médicament : Alpha- méthyl-dopa (0,3% des malades), mémitisme ? Destruction au niveau de la circulation par le complément ou au niveau des tissus par les macrophages (rate, foie ++) Anémie hémolytique auto - immune Exemples d HSP II en pathologie humaine

19 Ac anti-polynucléaires et anti-lymphocytes ont été décrits Auto anticorps contre les antigènes cytoplasmiques des neutrophiles ANCA Ac antiprotéinase3,un antigène cytoplasmique(c-ANCA)Granulomatose de Wegener Ac antimyeloperoxydase se localisent dans les granules périnucléaires (p-ANCA) LED Autoanticorps antiplaquettes au cours du PTI,( infections bacteriennes,virales,LED) Anticorps contre les cardiolipines et les phospholipides : SAPL, LED Réaction anti - leucocytes / plaquettes Exemples d HSP II en pathologie humaine

20 Auto-anticorps dirigés contre une glycoprotéine de la MBG (Ac contre le collagène de type IV) IgG fixant le complément chez 50% des sujets malades Nécrose grave du glomérule Le complément et les P.N. sont les principaux effecteurs Manifestations également dhémorragies pulmonaires (antigénicité croisée entre MBG et MBP) SYNDROME DE GOODPASTURE : G.N. NÉPHROTOXIQUE Réactions auto - immunes envers des antigènes tissulaires Exemples d HSP II en pathologie humaine

21 Diagnostic

22 HYPERSENSIBILITE TYPE IV

23 Aussi DTH : delayed type hypersensitivity = Hypersensibilité retardée. Implication de limmunité à médiation cellulaire et des réponses de type Th1 Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T activés. Si ce recrutement devient chronique : formation dun granulome. La localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu. Interviennent dans : Beaucoup de maladies auto-immunes (diabète de type I, thyroïdite, Dermatite de contact, etc.) Les réponse à certaines infections, ou corps étrangers : Granulomes… Le contrôle de certaines maladies infectieuses : granulomes tuberculeux

24 Hypersensibilité type IV Prototype Tuberculose (granulomes) Dermite de contact Mécanisme immunologique macrophages présentent les antigènes aux cellules T les cellules T libèrent des cytokines qui stimulent le recrutement et la prolifération des cellules inflammatoires

25 CONTACTTUBERCULINEGRANULOMATEUSE TEMPS DE REACTION48 H à 72 H 4 semaines (21 à 28 jours) SIGNES CLINIQUESEczéma Papule avec Induration locale Induration de la peau Nodule dans la peau et les poumons HISTOLOGIE Cellules Mononucléées, Lymphocytes et macrophages. Œdème dermique Cellules Mononucléées, Lymphocytes, Mo/M. Cellules épithélioïdes, Cellules géantes, Macrophages. Fibrose, nécrose ANTIGENEAg par voie épidermique Ag par voie intradermique Ag persistant Ag ou Ag-Ac dans macrophages Mo/M : monocyte/macrophage

26 Phase de sensibilisation (1-2 semaines) Phase effectrice (24h) Sécrétion Th 1 Cytokines : INF-γ, TNF-β, IL-2, IL-3, GM-CSF Chimiokines:IL-8, MCAF, MIF Les différentes phases de la réaction dhypersensibilité retardée Sécrétion macrophage Cytokines : TNF-α, IL-1 Enzymes lytiques Th1

27 Adapté de Cellular and Molecular Immunology A. K. Abbas, A.H. Lichtman, S.Pillai, 2007 Morphologie dune réaction dhypersensibilité retardée Infiltrats de cellules périvasculaires Vaisseau avec des cellules endothéliales activées Lymphocytes activées et macrophages Derme

28 (lierre) (chêne)

29 Monocyte Développement dune réaction dhypersensibilité retardée après une seconde exposition au chêne vénéneux peau Chêne vénéneux (Toxicodendron radicans) Pentadécacatéchol Cellule du soi Cellule de Langerhans (APC) Cellule TH Enzymes lytiques Macrophage tissulaire INF- MCAFMIF Neutrophile

30 Dermatite de contact

31 Cest la forme la plus classique dHSR. Elle est induite par des antigènes solubles appartenant à divers organismes Cette forme dHS a été décrite à lorigine par Koch ; il avait remarqué que linjection sous cutanée de tuberculine (filtrat de culture contenant des dérivés du bacille de la tuberculose) provoquait chez des patients tuberculeux une réaction fébrile cette réaction saccompagnait de tuméfaction et induration au site dinjection Des antigènes solubles obtenus à partir de divers micro-organismes comme Mycobacterium leprae et Leishmania tropica induisent des réactions semblables La réaction cutanée est fréquemment utilisée comme test pour dépister les sujets ayant été exposes à ces micro-organismes

32 Hypersensibilité provoquée par un test à la tuberculine Roitt, 1990

33 Elle est considérée cliniquement comme la forme la plus importante dHSR. Elle résulte de la présence persistante dAg dans les macrophages, souvent des microorganismes que ce dernier est incapable de détruire (résistance à la bactéridie) Parfois le mécanisme peut être dû à la présence dimmuns complexes comme dans lalvéolite allergique par exemple. La conséquence est une stimulation chronique des cellules T et la libération de cytokines. Le processus résulte de la formation de granulome à cellules épithélioïdes. Comme pour les agents infectieux, la formation de granulomes immunologiques peut également se produire après sensibilisation au zirconium et au béryllium et dans la sarcoïdose, et maladie de Crohn

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36 Les granulomes sont également produits à la suite de certains stimuli non antigénique tel le talc, la silice, ces granulomes non immunologiques se distinguent par labsence de lymphocytes dans la lésion. LHS granulomateuse est marquée par la présence de cellules caractéristiques que sont les cellules épithélioïdes : grandes cellules aplaties avec un réticulum endoplasmique développé. Lorigine de ces cellules nest pas bien connue. On pense quelles dérivent du macrophage, qui est activé en permanence par des cytokines et continuent de sécréter du TNF Il faut également noter la présence de cellules multi nucléées géantes (Langhans cells), suite à la fusion de cellules épithélioïdes. Ces cellules géantes ont un réticulum endoplasmique peu développé ainsi que des mitochondries et des lysosomes en voie de dégénérescence. Pour ces raisons, on pense que ces cellules constitueraient une étape terminale de différenciation des monocytes /macrophage

37 CONTACTTUBERCULINEGRANULOMATEUSE TEMPS DE REACTION48 H à 72 H 4 semaines (21 à 28 jours) SIGNES CLINIQUESEczéma Papule avec Induration locale Induration de la peau Nodule dans la peau et les poumons HISTOLOGIE Cellules Mononucléées, Lymphocytes et macrophages. Œdème dermique Cellules Mononucléées, Lymphocytes, Mo/M. Cellules épithélioïdes, Cellules géantes, Macrophages. Fibrose, nécrose ANTIGENEAg par voie épidermique Ag par voie intradermique Ag persistant Ag ou Ag-Ac dans macrophages Mo/M : monocyte/macrophage

38 REACTIONS DE DEFENSE ET MALADIES EN RAPPORT AVEC LHSR Les mécanismes dimmunité à médiation cellulaire accompagnent probablement toutes les infections mais ne se manifestent nettement que dans les infections chroniques (tuberculose, lèpre, listériose...) Les maladies auto-immmunes: exp: PR Le rejet cellulaire de greffe

39 Tests épicutanés = Patch Test IDR. Biopsie. Tests in vitro. Biologie. Un des tests utilisés pour tester la réactivité des cellules T vis à vis dun Ag consiste à mesurer la production du MIF (macrophage migration inhibition factor). Un autre test consiste à mesurer la transformation lymphocytaire (T.T.L.) : les lymphocytes T sensibilisés mis en présence de lAg répondent par une transformation lymphoblastique. Cette transformation lymphoblastique est accompagnée dune synthèse de DNA. Cette synthèse de DNA est mesurée par le taux de thymidine tritiée incorporée

40 Une réaction dHS de type I produit une papule bien circonscrite, de 5 à 7 mm de diamètre, après environ 15 minutes. Une réaction dHS de type III dite darthus se développe en 5 à 12 heures, sa surface est plus grande ( 50 mm) et ses limites moins nettes. Une réaction dHS retardée (de type IV) produit, en 24 à 48 heures, une induration érythémateuse denviron 5 mm de diamètre.

41 Anticorps : NON!! Cellules : CPA Lymphocytes T Mo/Mф Mécanisme : Présentation dantigènes Prolifération lymphocytaire Production de cytokines Activation des Mo/Mф Conséquences : Lésions indurées riches en cellules mononucléées Inflammation chronique Conditions : Reconnaissance dun antigène Parfois contact très ancien : auto-entretien En physiologie : Réponses immunitaires cellulaires Exploration : Tests cutanés à positivation tardive Tests dactivation lymphocytaire in vitro Maladies : Dermites de contact : Nickel, Mercure, Ciment, Cosmétiques, Caoutchouc.... Granulomes Maladies auto-immunes chroniques Polyarthrite rhumatoïde : pannus synovial, destruction du cartilage puis de los Diabète insulino-dépendant : destruction des ilôts de Langerhans Thyroïdites lymphocytaires : destruction ou hyperactivation du tissu thyroïdien Cholestéatome Prolifération tissulaire aux dépends du tympan, des osselets, voire du rocher Parodontopathies Proliférations gingivales, lyse osseuse, chute des dents


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