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Etudes de toxicité. Diapo 2 Plusieurs niveaux d'organisation… Organismes entiers Cellules en culture Organelles ou fonction Photosynthèse (chloroplastes)

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Présentation au sujet: "Etudes de toxicité. Diapo 2 Plusieurs niveaux d'organisation… Organismes entiers Cellules en culture Organelles ou fonction Photosynthèse (chloroplastes)"— Transcription de la présentation:

1 Etudes de toxicité

2 Diapo 2 Plusieurs niveaux d'organisation… Organismes entiers Cellules en culture Organelles ou fonction Photosynthèse (chloroplastes) Protéines Cytochrome P450 (organique) Métallothionéine (inorganique) Acétylcholine estérase (cible moléculaire des insecticides organophosphorés)

3 Diapo 3 Chez divers types d'organismes Invertébrés=> eau douce ou salée Daphnia magna (microcustacés) Poissons => eau douce ou salée Amphibiens (grenouilles…) Vers de terre => sol Caenorhabditis elegans Protozoaires et petits métazoaires Bactéries Sentinelles Test en labo

4 Diapo 4 Plusieurs types de réponses Certaines protéines spécifiques Métallothionénine (Cd, Pb...) P450 (organiques) Monooxygénases (organiques)

5 Diapo 5 Plusieurs types de stress Choc thermique … modèle et précurseur Plus vieille réponse de stress des êtres vivants Homéostasie des protéines Chaperones Assemblage Trafic transmembranaire et sécrétion

6 Diapo 6 Choc thermique Nombreuses protéines Hsp 27: Hsp32: Heme oxygénase 1 (HO1)

7 Diapo 7 Choc thermique Caractéristiques Thermotolérance Régulation par HSF Protéines communes à de nombreux autres stress: Stress oxydatif, mauvais repliment, stress toxique

8 Diapo 8 Stress oxydatif DRO (dérivés réactifs de l'oxygène - ROS) H 2 O 2, ROOH, O 2 -, OH -, ONOO -, ? ? Produits très réactifs (OH - ) Diffusant loin de leur point de formation (H 2 O 2 ) Formant des radicaux libres capables d'amorcer/propager des réactions en chaine ( O 2 - ) Lipides insaturés des membranes => perte de propriétés Protéines => dénaturation ADN => mutations => Associé à pathologies: cancer, Alzheimer, asthme, ischémie, déficits fonctionnels liés au vieillissement, diabète,

9 Diapo 9 Stress oxydatif: systèmes protecteurs Antioxydants endogènes ou alimentaires => Désactivateurs ("scavengers" intra- ou extracellulaires) Vitamine C (ascorbate), vitamine E, polyphénols, Méthionine et autres échangeurs thiol-disulfures… Systèmes Catalase-SOD Diverses peroxydases Glutathion Principal agent de maintien des conditions réductrices du cytoplasme Peroxydase (échange thiol-disulfure) (GSHPx)

10 Diapo 10 Stress oxydatif: glutathion Principal agent de maintien des conditions réductrices du cytoplasme Peroxydase (échange thiol-disulfure) (GSHPx)

11 Diapo 11 Stress oxydatif: glutathion Glutathion: tripeptide oscillant entre formes oxydées (GSSG) et réduites (GSH) Élimination de molécules oxydantes: H 2 O 2 Regénéré par réduction en GSH avec NADPH + H + Cytoplasme: GSH:GSSG = 50:1

12 Diapo 12 formula Stress oxydatif: superoxyde dismutase 2 O H + ---> H 2 O 2 + O 2 Cofacteur métallique: Zn 2+, Cu 2+, Mn 2+, Fe 2+ Tetrahymena: 1 Mn/Fe et 1 Cu/Zn

13 Diapo 13 formula Stress oxydatif: catalase 2 H 2 O 2 ==> 2 H 2 O + O 2 H 2 O 2 seulement

14 Diapo 14 formula Stress oxydatif: GSH peroxydase et réductase GSHPx 2 GSH + H 2 O 2 ==> GSSG + 2 H 2 O Élimination du H 2 O 2 + ac. gras peroxydés GSH réductase GSSH + NADPH + H + ==> 2 GSH + NADP + Régénération du GSH Régénération du NADPH: voie des pentoses

15 Diapo 15 Réponse aux protéines dépliées UPR (unfolded protein response) Elimination des protéines mal repliées ou dénaturées Réticulum endoplasmique Protéines chaperon de type GRP Induites par absence de glucose Blocage/ralentissement de la production de protéines "normales"

16 Diapo 16 Applications Sentinelles Détection de toxiques QSAR Test de toxicité Sur le terrain Au labo

17 Diapo 17 Heme oxygenase Heme ----(HO)----> Biliverdine + Fe 2+ + CO 3 types HO I : inductible (réponse à certains stress) 32 kDa = HSP32 HO 2 : constitutive 36 kDa HO 3: cerveau (?) ==> gènes différents (pas isoformes)

18 Diapo 18 Heme oxygenase I Induction Induite par nombreux stress dans toutes cell. étudiées Choc thermique Toxiques organiques ou inorganiques Autres stress (radiations UV, ) Sauf hypothermie

19 Diapo 19 Hème oxygénase Heme ----(HO)----> Biliverdine + Fe 2+ + CO Requiert aussi O 2 et NADPH Hème = pro-oxydant à éliminer NADP + doit être recyclé en NADPH + H + Biliverdine = antioxydant Transformé en bilirubine (puissant anti-oxydant) Fe 2+ = agent pro-oxydant R n de Fenton (si H 2 O 2 ) Doit être éliminé ou stocké (ferritine) CO Messager local (relié à NO)

20 Diapo 20 Heme oxygenase I Réaction catalysée Heme + 3 O NADPH + 3 H + --> Biliverdine + Fe 2+ + CO + 3 H 2 O + 3 NADP + HO travaille de concert avec P450 et une réductase Biliverdine --> bilirubine

21 Diapo 21 Heme oxygénase

22 Diapo 22 Heme oxygenase

23 Diapo 23 Nomenclature H 2 O 2 peroxyde d'hydrogène O 2 - superoxide OH - radical hydroxyde ONOO - peroxyde nitrique

24 Diapo 24 Réaction de Fenton Fe 2+ + H 2 O 2 ===> Fe 3+ + OH + OH - Fe 2+ + H 2 O 2 ===> Fe 3+ + HOO + H + => Formation de radicaux libres potentiellement dangereux


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