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Le traitement de la SEP en 2011 Véronique Deburghgraeve.

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1 Le traitement de la SEP en 2011 Véronique Deburghgraeve

2 Rappel SEP = maladie inflammatoire démyélinisante de la substance blanche disséminée au sein du système nerveux central Maladie neurologique la plus fréquente de l adulte jeune: 100 pour habitants en France = zone de prévalence intermédiaire Prédominance féminine :1H/1,68 F en 1968 ;1H/2,45Fen 2005 Age de début : ans : 70% des cas; Pic à 30 ans

3 Physiopathologie Maladie démyélinisante Évolution depuis 10 ans du concept physiopathologique atteinte axonale associée, déterminant pronostique majeur ; au stade chronique les axones lésés disparaissent perte axonale estimée à 70% dans la moelle en fin de maladie vraisemblable perte neuronale

4 Formes évolutives Rémittente : 80-85% des cas Progressive d emblée : 15% des cas

5 Rémittente secondairement progressive conversion de 2 à 3 % par an des formes à début rémittent

6 Quest ce quune évolution par poussée ? Définition de la poussée :Apparition dun signe nouveau ou aggravation dun signe préexistant durant plus de 24 heures en dehors de circonstances particulières comme la fièvre et à plus dun mois de la dernière poussée signes sinstallent souvent sur quelques jours; un symptôme ou une association Cas particulier de signes « paroxystiques » répétés qui peuvent dans certains cas durer plusieurs jours

7 Evolution Risque est le développement du handicap 10% formes graves 10 à 15% formes bénignes En moyenne : 50% ont besoin dune aide à la marche au bout de 15 ans( sans TTt) 50% ont besoin dun fauteuil au bout de 30 ans

8 Diagnostic positif Pas de marqueurs Diagnostic de la SEP : Notion de dissémination spatiale et de dissémination temporelle Critères de Poser : cliniques/biologiques Évolution avec lIRM

9 IRM dans le diagnostic de SEP images pondérées en T2 et en T1 avec gado

10 Les critères Ce que permet lIRM: 2005 critères de Mc Donald révisés: –Dissémination dans lespace ( lésions silencieuses) –Dissémination dans le temps ( nouvelle lésion Gado + ou T2) Diagnostic précoce

11 Les traitements

12 Traitements des poussées Solumédrol( méthylprédnisolone ) en perfusion à la dose dun gramme par jour pendant 3 jours Bénéfice :diminution de la durée et de lintensité des poussées Sans traitement les signes ressentis lors dune poussée régressent dans 2/3 des cas en quelques semaines Prise en charge en rééducation ou kinésithérapie libérale Repos

13 Les traitements de fond les Immunomodulateurs administrati on Effets indésirables surveillance Avonex 1 inj IM / semSd pseudogrippal (3 mois) Dépression +++ (rare) Traces aux sites dinj° NFS + ALAT, ASAT ts les 6 mois Betaferon/ Extavia Inj SC ts les 2 j Rebif 3 inj SC / sem Copaxone Inj SC ts les jTraces aux sites dinj° Malaise (rare)

14 Les traitements de fond les Immunosuppresseurs réservés au formes agressives RémittentesProgressives II d Elsep® Mitoxantro ne - 2 P séquelles ou + 2 pts EDSS au crs des 12 derniers mois IRM gado + ds les 3 mois (2003) Tysabri® Natalizuma b - 1 P et 1 PDC sous IM Ou 2 P invalidantes et CL IRM (2007) -

15 Effets secondaires des traitements concept de lévaluation du risque/bénéfice Mitoxantrone 2 cas de leucémie pour 800 patients traités ( 0,25%) Insuffisance cardiaque ( 0,1%) Aménorrhée <35 ans ( 5,4%) Tysabri 1 cas sur 1000 chez patients traités pendant 2 ans ou plus Peu de recul ; effet cumulatif avec le temps Effet rebond à larrêt?

16 Efficacité partielle (études pivots) Activité de la SEP avant traitement Réduction du TAP vs placebo Patients sans poussée TAPEDSS1 an2 ansà 2 ans Avonex® 1,22,35- 18%- 32%38% Rebif® (44)1,52,5-37%-32%32% Bétaféron® Extavia 1,712,9-33%-33,8%33% Copaxone®1,452,6-29%33,6% Elsep® 2,75 1, 33 4,5 4,6 -76% (6m) -63%-68%57% Tysabri®1,52,3- 68%- 66%67%

17 Intérêt dun traitement précoce Arguments pour une amplitude defficacité supérieure lorsquun traitement est débuté tôt : % de patients sans nouvelle poussée Bétaféron® Avonex® BENEFIT (> 1 seule P) IFN-beta MS Study Group (1993) (> au – 2 P) CHAMPS (> 1 seule P) Jacobs et al., (1995) (> au – 2 P) 72% à 2 ans 33% à 2 ans 65% à 3 ans 38% à 2 ans

18 AMM > 1 ère poussée > 1 ère poussée Risque de SEP-CD Avonex® « patients à haut risque » (2002) -44% à 3 ans Rebif® « patients à haut risque » (2007) -39% à 2 ans Bétaféron® Extavia « patients à haut risque » (2006) -50% à 2 ans Copaxone® AMM européenne % à 3 ans Elsep®- Tysabri®-

19 Intérêt dun traitement précoce Impact sur la survenue dun handicap à moyen terme lorsquun traitement est débuté tôt : Étude Bénéfit à 3 ans : risque daggravation du handicap de 25% dans le groupe placebo et 17% dans le groupe traité à 5 ans la différence nest plus significative ( 29%/25%)

20 Les nouvelles thérapeutiques et nouveaux concepts

21 Gilenya: Fingolimod Immunosuppresseur per os Gilenya 0,5mg ( 1 cp/jour) FDA approval for Gilenya, a novel first-line multiple sclerosis treatment shown to significantly reduce relapses and delay disability progression ( sept 2010) Avis du comité européen: Traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente; En ATU actuellement en France

22 Critère principal Taux annualisé de poussées à 12/24 mois FREEDOMSTRANSFORMS Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : Taux annualisé de poussées moyen IFN β-1a IM (n=431) Fingolimod 0,5 mg (n=429) 52% vs IFNβ-1a p < 0,001 Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement Placebo (n=418) Fingolimod 0,5 mg (n=425) 55% vs placebo p < 0,001

23 Patients sans nouvelle activité IRM à 12/24 mois (pas de lésion Gd+ et pas de nouvelle lésion / lésion élargie en T2) FREEDOMS TRANSFORMS Novartis data on file Clinical Study Report FTY720D2301 et FTY720D2302 IFN β-1a IM (n=354) Fingolimod 0,5 mg (n=374) Placebo (n=328) Fingolimod 0,5 mg (n=367) % patients sans lésion Gd+ +17% vs IFNβ-1a p = 0, % vs placebo p < 0,001 % patients sans lésion Gd+

24 Critère secondaire Patients sans progression du handicap à 12/24 mois (EDSS confirmé à 3 mois) FREEDOMS TRANSFORMS Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : IFN β-1a IM (n=431) Fingolimod 0,5 mg (n=429) Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement Placebo (n=418) Fingolimod 0,5 mg (n=425) Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement * Evalués à partir des courbes de Kaplan-Meier p = 0,03 vs placebo % patients sans progression du handicap (score EDSS confirmé à 3 mois p = 0,25 vs IFNβ-1a % patients sans progression du handicap (score EDSS confirmé à 3 mois

25 TRANSFORMS (phase III study) Tolérance Serious adverse events, n (%)IFNβ-1a IM Oral fingolimod (n = 431) 0.5 mg (n = 429) 1.25 mg (n = 420) Bradycardia/sinus bradycardia02 (0.5) 10 (2.4) Atrioventricular block02 (0.5) 5 (1.2) Infections Appendicitis Herpes viral infections 2 (0.5) 1 (0.2) 0 1 (0.2) 2 (0.5) 3* (0.7) Localized skin cancers Basal cell carcinoma Squamous cell carcinoma Malignant melanoma (incl. in situ) 1 (0.2) 0 3 (0.7) 0 3 (0.7) 2 (0.5) 0 Breast cancer (incl. in situ)02 (0.5) Dyspnea (0.5) * Includes two fatal infections: herpes encephalitis, disseminated primary varicella zoster Safety population IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly

26 Autres effets secondaires Baisse des lymphocytes dans le sang, risque dinfection ? Réduction légère de la capacité fonctionnelle respiratoire et de la DLCO Élévation des transaminases: >3 chez 11,7% des patients traités par 1,25mg >3 chez 8,0% des patients traités par 0,5mg 37 arrêts de traitements Risque dœdème maculaire surtout avec le dosage à 1,25 mg

27 Autres molécules per os à létude Cladribine Teriflunomide Laquinimod BG12

28 Concept dinduction vs escalade thérapeutique Les formes très actives / agressives

29 Efficacité partielle (études pivots) Activité de la SEP avant traitement Réduction du TAP vs placebo Patients sans poussée TAPEDSS1 an2 ansà 2 ans Avonex® 1,22,35- 18%- 32%38% Rebif® (44)1,52,5-37%-32%32% Bétaféron®1,712,9-33%-33,8%33% Copaxone®1,452,6-29%33,6% Elsep® 2,75 1, 33 4,5 4,6 -76% (6m) -63%-68%57% Tysabri®1,52,3- 68%- 66%67%

30 La SEP: une maladie à 2 phases Durée de la SEP (années) EDSS 1 Phase précoce directement influencée par linflammation focale 1 Phase plus tardive indépendante de linflammation focale précoce Inflammation focale Dégénérescence axonale Inflammation diffuse # poussées la 1ère année #poussées les deux 1ères années -Séquelles de la 1ère poussée

31 Escalade vs Induction thérapeutique Escalade Stratégie croissante par paliers Traitement initial CAMPATH-1H MITOX Tysabri IFN Acétate de Glatiramer Induction Stratégie décroissante Traitement dentretien

32 Plusieurs études de stratégie en cours Mitoxantrone avec relais par un immunomodulateur // Tysabri pour les formes agressives Mitoxantrone relais Rébif // Rébif demblée pour SEP agressive de moins dun an

33 Le réseau SEP- Bretagne

34 Reconnaissance URCAM/ARH : fin 2004 Promu par association Neuro-Bretagne Regroupe lensemble des professionnels de santé médicaux et paramédicaux bretons pouvant être impliqués dans les soins des patients suivis pour une SEP( adhésion via un formulaire) les patients sont adhérents depuis 2010

35 Actions : Coordination de consultations Planification et organisation de la consultation multidisciplinaire à la clinique de la SEP Mise en place et organisation dune consultation ciblée SEP et travail: 1 neurologue, 1 médecin du travail 1 médecin MDPH,1 médecin de la CPAM,1 médecin MPR du Patisfraux,1 assistante sociale,1 secrétaire;) Mise en place dune consultation annonce du diagnostic : consultation avec un neurologue, une psychologue et une infirmière Développer la prise en charge de proximité en tissant des liens avec les acteurs de santé

36 actions Organisation de formations pour les médecins, kinésithérapeutes, IDE, psychologues Rédaction de protocoles (Protocole de sondages urinaires, Sep et vaccination, Gestion des effets secondaires des traitements immunomodulateurs ………) Mise en place de groupe de parole Réunions dinformation patients Groupe infirmières référentes : éducation thérapeutique

37 Groupe kinés référents Mis en place depuis 2009 Coordonné par Alexandra Rouxel et Hélène Poulain 14 membres ; kinés des centres de rééducation bretons et 2 kinés libéraux Objectifs: renforcer la collaboration ville//centre de rééducation

38 Actions Fiche de liaison commune en bretagne pour sortie de centre Travail sur fiches dinformation pour kinés libéraux Numéro dappel pour kinés libéraux en cas de difficultés pour la prise en charge Diffuser linformation en participant aux formations


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