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Dystrophies Myotoniques Isabelle Pénisson-Besnier Département de Neurologie CHU Angers.

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1 Dystrophies Myotoniques Isabelle Pénisson-Besnier Département de Neurologie CHU Angers

2 Maladie de Steinert (DM1) Expansion anormale dun triplet [CTG]n –n = 5 à 37 chez sujets sains –n = 50 à >2000 chez patients Située dans la région 3 non codante du gène DMPK (DM protéine kinase) 2 gènes contigus: DMWD et SIX 5 19q13.3

3

4 Genetic mapping of a second myotonic dystrophy locus Ranum LP, Rasmussen PF, Benzow KA, Koob MD, Day JW D epartment of Neurology and Institute of Human Genetics, University of Minnesota, Minneapolis 55455, USA Nat Genet. 1998;19:196-8

5 Myotonic dystrophy type 2 caused by a CCTG expansion in intron 1 of ZNF9 Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, Jacobsen JF, Kress W, Naylor SL, Day JW, Ranum LP Institute of Human Genetics; MMC 206, 420 Delaware Street SE, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, USA Science 2001;293:864-7

6 Aspects génétiques Locus DM2 en 3q21 Expansion quadruplet CCTG dans intron 1 gène ZNF9 –Allèles sains (TG) (TCTG) 4-10 (CCTG) Dernière portion interrompue par des tétranucléotides –Allèles porteurs de la mutation DM2 Nombre moyen répétitions CCGT: ( ) Perte des interruptions (prémutation) Instabilité somatique de l'expansion Variation intergénérationnelle –Pas de phénomène d'anticipation –(CCTG)n enfant < (CCTG)n parent (père ou mère) Corrélation positive entre taille expansion et âge début

7 Epidémiologie DM2 379 individus issus de 133 familles (Day et al., 2003) Majorité des familles originaire du nord Europe (Allemagne, Pologne) Haplotype commun dans 17 familles DM2 européennes d'origine géographique distincte (Bachinski et al., 2003) Quelques familles hors Europe Prévalence minimale DM2 estimée à 1/

8 DM2 Age au début: entre 30 et 60 ans –Pas de forme congénitale +++ ni infantile Symptômes d'appel –Faiblesse musculaire –Douleurs musculaires –Myotonie Démasqués ou aggravés par hypothyroïdie (Sansone et al., 2000)

9 Manifestations musculaires Douleurs –Présentes dans ~ 50% cas (63% après 50 ans) –Episodiques, fluctuantes, sans lien avec l'exercice, prédominent au repos –Siègent préférentiellement aux membres inférieurs –Diffuses ou pseudo-radiculaires –Brûlures ou tiraillements Faiblesse –Fléchisseurs du cou, abdominaux (précoce) –Muscles proximaux des membres inférieurs (après 50 ans) –Atteinte faciale, ptosis, dysarthrie: minimes ou absents Hypertrophie mollets. Amyotrophie dans < 10% cas Myotonie clinique –Inconstante +++ (< 50% à 75% cas selon séries) –Variable dans le temps –Asymétrique et focale –Exacerbée pendant la grossesse (Newman et al., 1999)

10 Autres manifestations (1) Cataracte –Présente dans environ 50% cas avant 60 ans –Précoce (2/10 patients avant 20 ans) –Sous-capsulaire postérieure, opacités multicolores irisées Calvitie –Présente chez 1/3 des hommes entre 21 et 34 ans Atteinte cardiaque –Moins fréquente et moins sévère que dans DM1 –Troubles de conduction (BAV I, BB) sur ECG chez 20% patients –Rares cas de décès par troubles du rythme, cardiomyopathie (7%) Hyperhydrose –20 à 30% des patients (Day et al., 2003)

11 Autres manifestations (2) Manifestations endocriniennes –Troubles du métabolisme glucidique avec hyperinsulinisme Diabète (20% cas) HGPO anormale (75% cas) –Hypogonadisme hypergonadotrope (chez 2/3 des hommes explorés) Elévation du taux de GGT Diminution du taux sérique des IgG et IgM Atteinte du système nerveux central –Pas de cas de DM2 avec retard mental +++ –Profil cognitif et comportemental particulier: altération des fonctions exécutives, traits de personnalité évitants (Meola et al, 2003) –IRM 3-D: atrophie cérébrale (Kassubek et al., 2003) –TEP: hypoperfusion cérébrale régions frontales et pariéto-occipitales –Quelques cas avec anomalies de la substance blanche cérébrale

12 Meola et al., Neuromusc Disord 2003 Mastaglia et al., JNNP 1998

13 Examens paracliniques Taux sérique de CK –Normal ou peu élevé –1 cas d'hyper-CKémie isolée (Merlini et al., 2005) Electromyogramme –Salves myotoniques inconstantes (Ricker, 1999) –Diversité des activités EMG de repos (Ricker, 1999) –Test d'effort bref pour distinguer DM1 et DM2 (Sander et al., 2000) Dosages sanguins (glycémie, GGT, immunoglobulines, testostérone,..) Biopsie musculaire Diagnostic génétique moléculaire

14 Sander et al., Clin Neurophysiol 2000 Test d'effort bref (10 secondes): amplitude du potentiel moteur franchement réduite dans DM1, stable dans DM2

15

16 AB CD G. Bassez DM1DM2 ATPase 9.4 MHC slowMHC fast

17 Critères diagnostiques DM2 Faiblesse musculaire Myotonie à l'EMG Cataracte sous-capsulaire polychrome < 50 ans Hérédité autosomique dominante Nombre normal de triplets CTG pour le gène DMPK Fibres de type 2 très atrophiques, sacs nucléaires

18 Diagnostic génétique moléculaire DM2 Difficile +++ –Southern blot conventionnel : expansion non détectée dans 20% cas prouvés DM2 –PCR classique Exclut DM2 chez individus ayant 2 allèles normaux amplifiables Ne différencie pas individus sains avec 2 allèles de même taille (5 à 15% population générale), des individus atteints Mise au point de plusieurs étapes complémentaires Day et al., Neurology 2003

19 Day & Ranum, Neuromusc Disord 2005

20 Expansion CCTG Foci intranucléaires d'ARN mutés (CCUG) Anomalies épissage alternatif ARN canal chlore musculaire (CLCN1) Perte de fonction CLCN1 MYOTONIE Pathogénie

21 Sallinen et al., Neuromusc Disord 2004 DM2 DM1 Contrôle (CCTG) 8 sense oligonucleotide(CAGG) 8 antisense oligonucleotide (CAGG) 8 sense oligonucleotide(CCTG) 8 sense oligonucleotide

22 Syndromes Myotoniques Affections génétiques –Dystrophies myotoniques (DM1, DM2,..) –Maladies des canaux ioniques musculaires Myotonie congénitale (canal chlore) Paramyotonie et paralysie périodique hyperkaliémique (canal sodium) Syndrome d'Andersen (canal potassium) –Syndrome de Schwartz-Jampel (perlecan) Causes acquises médicamenteuses (fibrates et statines, chloroquine, colchicine)

23 DM 1 (Steinert)DM 2 (PROMM) EpidémiologieQuasi-universelleSurtout en Europe Age de débutTout âgeAdolescence à adulte tardif Anticipation+- Forme congénitale+- Faiblesse Faciale Proximale Distale / Myalgies-+ Hypertrophie mollets - + Cataracte++ Calvitie++ Troubles cardiaques+++ Hypogonadisme++ Hyperglycémie++ Hypersomnie diurne++ Myotonie à l'EMG+++ Retard mental+- Locus19q13.33q21 Gène mutéDMPKZNF9 ExpansionTriplets CTGQuadruplets CCTG Taille expansion50 à à (moyenne 5 000)

24 Famille MA…. Patrick ( ) Brigitte René ( ) Lucien ( ) Gérard dcd à 40 ans (K) Michel Cataracte op.< 50 ans André 1951 Isabelle (1957) Véronique (1961) J. Marc kb 13.3 kb

25 Cas 1 (BM) Axe Fléchisseurs/Extenseurs cou Abdominaux 2/4- 2 Membres supérieurs Deltoïde Biceps/Triceps Palmaires/Radiaux Fléchisseurs/Extenseurs doigts 3+ 4/3+ 3+/3+ Membres inférieurs Psoas Grands fessiers/Moyens fessiers Quadriceps/Ischio-jambiers Triceps/Tibial antérieur 3+ 4+/4- 4+/4+ 5/3+ Walton score2

26 Scanner musculaire Brigitte MA…. ( )

27 EMG: salves myotoniques (TA), décharges répétitives complexes CK normales Thrombopénie, anémie, hématies en larmes, IgG monoclonale lambda Glycémie, TSH normales Biologie hépatique N Capacité vitale, GDS N ECG: HBASG, Holter: qq ESV, échocardiographie N Brigitte MA…. ( )

28 Famille DES…. Pierre (1925) Jean ( ) MarcelM. Louise ( ) Claude ( ) Francine 1941 Isabelle (1957) Véronique (1961) Gilbert 1950 Henri ( )

29 Cas 1 (BM)Cas 2 (FD) Axe Fléchisseurs/Extenseurs cou Abdominaux 2/4- 2 2/3+ 2- Membres supérieurs Deltoïde Biceps/Triceps Palmaires/Radiaux Fléchisseurs/Extenseurs doigts 3+ 4/3+ 3+/ /4- 4/4 Membres inférieurs Psoas Grands fessiers/Moyens fessiers Quadriceps/Ischio-jambiers Triceps/Tibial antérieur 3+ 4+/4- 4+/4+ 5/ /3- 4-/3 5/4- Walton score22

30 Francine DES… ( ) EMG: pas de myotonie, tracés de type myopathique CPK 1 à 2.1 N GGT 6.7 N, ASAT 1.1 N, ALAT 1.7 N, PA 1.1 N Glycémie, TSH N Diminution taux sérique IgG et IgM ECG, Holter, échocardiographie N CV et gazométrie N Gène DM1: pas de mutation Gène DM2 : > 15 Kb

31 (muscle deltoïde)LMBMFD Variation calibre fibres+++ + Internalisations nucléaires Sacs nucléaires++ Nécrose-régénération--- Anomalies structure Ragged red fibers Moth-eaten fibers Fibres lobulées Prédominance fibres type Fibrose endomysiale+-- Infiltration adipeuse-+- Autres Micropérivascularite périmysiale

32 Conclusions Savoir évoquer DM2 devant –Déficit myopathique d'installation tardive, à prédominance axiale et proximale –Volontiers associé à des douleurs –A fortiori si patient porteur d'une cataracte précoce Intérêt de l'EMG et de la biopsie musculaire Etude prospective (Udd, 2005) chez 52 patients avec myopathie de cause indéterminée –16 patients avec mutation DM2 (30%) –Dont 3 avec phénotype DM2, sans histoire familiale DM3 (locus 15q-24) associée à une démence fronto- temporale (Le Ber et al, 2004)


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