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Immunologie générale Michel Moutschen. Immunologie Etude des mécanismes responsables de limmunité Immunité (munus : charge; immunitas : dispense ou exemption.

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1 Immunologie générale Michel Moutschen

2 Immunologie Etude des mécanismes responsables de limmunité Immunité (munus : charge; immunitas : dispense ou exemption de charge) –Larousse médical 1866 (contre la variole)

3 Perspectives historiques variole vaccine Pasteur

4 Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire Immunité humorale –qui peut être transmise par le transfert d« humeurs » dun patient à lautre (ou dun animal expérimental à lautre) Immunité à médiation cellulaire (immunité cellulaire) –qui ne peut être transmise par le transfert de sérum mais nécessite le transfert de cellules

5 Immunité humorale quelque chose présent dans le sérum (liquide acellulaire qui persiste après la coagulation du sang) a le pouvoir de neutraliser et de précipiter les toxines, dagglutiner les bactéries –antitoxines, précipitines, agglutinines = anticorps

6 Immunité humorale Les anticorps (définition fonctionnelle) sont tous des immunoglobulines (Ig) –globulines = protéines globulaires, peu solubles dans leau, solubles dans les solutions salines et classées après électrophorèse en fractions,, et. Les immunoglobulines sont des -globulines

7 Immunité à médiation cellulaire expériences de transfert de la protection contre la tuberculose chez le cobaye –identification du lymphocyte comme support de la protection transférée (fin des années 1950) Lymphocyte T

8 Immunité humorale Attention : limmunité humorale est transmise par les immunoglobulines mais les immunoglobulines sont synthétisées par des cellules (qui participent donc aussi à la réponse humorale) Lymphocyte B

9 Immunité humorale et immunité à médiation cellulaire Pour certaines maladies infectieuses : immunité humorale Pour dautres : immunité à médiation cellulaire

10 Antigènes et réponses immunitaires Antigène : substance douée de la propriété de provoquer une réponse immunitaire –soit humorale : synthèse dimmunoglobulines ou anticorps –soit à médiation cellulaire Réponse immunitaire –reconnaissance : afférence –réponse sensu stricto : efférence ou fonction effectrice –mémoire

11 Deux propriétés fondamentales des réponses immunitaires Spécificité Diversité

12 Sélectivité - diversité Deux grandes théories –Selective theory 1900 –Instructional theory 1930

13 Sélectivité - diversité Deux grandes théories –Selective theory 1900 –Instructional theory 1930 Théorie de la sélection clonale (1950)

14 Théorie de la sélection clonale (1) Chaque cellule immunitaire (lymphocyte T ou lymphocyte B) possède à sa surface des récepteurs qui lui permettent de reconnaître un seul antigène La diversité est dès lors une propriété du système immunitaire pris dans son ensemble

15 Théorie de la sélection clonale (2) Les cellules de chaque spécificité préexistent à la première rencontre avec lantigène correspondant

16 Théorie de la sélection clonale (3) La réponse à lantigène implique une prolifération de la cellule qui possède les récepteurs correspondants : cest donc un clone de cellules qui possèdent les mêmes récepteurs qui va répondre (qui va être sélectionné par lantigène)

17 Base de la diversité...

18 Base de la diversité Réarrangement aléatoire de segments de gènes (recombinaison)

19 Immunité naturelle et immunité adaptative Immunité naturelle ou non adaptative ou non spécifique –les cellules phagocytaires (polynucléaires, macrophages, cellules dendritiques) –les cellules tueuses naturelles (NK) Immunité adaptative ou acquise ou spécifique –les lymphocytes T, les lymphocytes B, les immunoglobulines

20 La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents…

21 Immunité naturelle (Innate Immunity) Cellules dendritiques Macrophages Polynucléaires

22 Immunité naturelle Immunité naturelle = immunité non acquise = immunité non spécifique

23 La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents… Immunité adaptative Lymphocytes T Lymphocytes B Immunoglobulines

24 La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents… Immunité adaptative Lymphocytes T Lymphocytes B

25 DC M PN Immunité non adaptative Un jeu fixe de récepteurs invariants à des molécules microbiennes Gram - Lipopolysaccharide (LPS) Gram + Peptidoglycans Acide lipotéichoïque ChampignonsMannans

26 Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile… Immunité non adaptative

27 Immunité adaptative Un seul récepteur de structure donnée sur chaque cellule (et sur ses cellules-filles). Une multitude de récepteurs différents au niveau de la population

28 Immunité adaptative Quatre propriétés fondamentales –spécificité antigénique –diversité des antigènes reconnus –mémoire –discrimination du soi et du non-soi

29 Les cellules de limmunité Lymphocytes B BCR

30 Lymphocytes B

31

32 Moelle osseuse Cellules naïves mais matures Lymphocytes B

33 Cellules B naïves mais matures Cellules B mémoires Antigène Plasmocytes

34 Lymphocytes T Thymus Les cellules qui quittent la moelle hémato- poïétique sont des cellules immatures, des précurseurs! Les lymphocytes T naïfs matures sont formés dans le thymus (passage obligé)

35 Lymphocytes T Pas de sécrétion dimmunoglobulines Un récepteur membranaire pour lantigène : le TCR –T cell receptor

36 Différence fondamentale entre la reconnaissance de lantigène par les immunoglobulines et par le TCR!!!

37 Reconnaissance par les immunoglobulines (soit BCR ou anticorps solubles) Reconnaissance directe de lantigène (protéique ou non protéique)

38 Le TCR est incapable de reconnaître directement lantigène! T

39 T Lantigène (protéine) doit être coupé en petits morceaux (peptides) dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC

40 Le TCR est incapable de reconnaître directement lantigène! T Lantigène doit être coupé en petits morceaux dont certains seront présentés au TCR par une molécule spécialisée dite molécule MHC MHC

41 Le TCR est incapable de reconnaître directement lantigène! T Ce processus de découpage en peptides (apprêtement) et la présentation du peptide par la molécule MHC se déroule exclusivement dans un espace intracellulaire MHC

42 Comment lantigène entre-t-il dans la cellule? T MHC

43 Deux cas de figure!

44 Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire MHC T

45 Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) MHC T

46 Selon lorigine intracellulaire ou extracellulaire de lantigène, le type de cellule présentatrice dantigène, le type de molécule MHC et le type de lymphocyte T qui répond sont différents!

47 Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire = antigène exogène T Cellules capables de phagocytose ou dendocytose macrophages, cellules dendritiques ou lymphocytes B MHC II CD4

48 Soit elle a été captée à partir du milieu extracellulaire

49 Soit la protéine a été synthétisée dans la cellule (p.ex. protéine virale) = antigène endogène MHC I T Toutes les cellules capables de synthétiser des protéines (les cellules nucléées) CD8

50 Deux types de lymphocytes T

51 Deux fonctions différentes T helper ou auxiliaire T cytotoxique ou tueur

52 Lymphocytes T CD4 (auxiliaires) Initient et amplifient lactivation des autres cellules du système immunitaire –adaptatif lymphocytes B (réponses humorales) lymphocytes T CD8 (réponses cytotoxiques) –naturel macrophages, cellules natural killer (NK)

53 Le lymphocyte T CD4 est la clé de voûte du système immunitaire Le virus VIH tue sélectivement les lymphocytes T CD4 et provoque un déficit majeur de toutes les fonctions immunitaires, cest le SIDA

54 La fonction auxiliaire du lymphocyte T CD4 dépend à la fois de facteurs solubles sécrétés (les cytokines) et dinteractions directes de cellule à cellule

55 Les cytokines Les cytokines sont des médiateurs solubles de la communication entre les cellules de lorganisme Les interleukines sont les cytokines qui servent à la communication entre cellules immunitaires Il existe de multiples cytokines différentes Bien quelles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles nont intrinsèquement aucune spécificité antigénique –linterleukine 2 (la reine des interleukines) sécrétée en réponse au virus de la grippe est la même que celle sécrétée en réponse au vaccin antitétanique...

56 Les interactions directes de cellule à cellule Elles sont fondamentales pour lactivation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles

57 Les interactions directes de cellule à cellule Elles sont souvent bidirectionnelles

58 Les interactions directes de cellule à cellule Elles sont fondamentales pour lactivation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes

59 Deux fonctions différentes T helper ou auxiliaire T cytotoxique ou tueur

60 Lymphocyte T cytotoxique (CD8) la reconnaissance de lantigène+molécule MHC I induit la mort de la cellule qui présente lantigène

61 Lymphocyte T cytotoxique (CD8) rôle fondamental dans lélimination des cellules infectées par des virus

62 La spécialisation des différents bras de la réponse immunitaire Immunité naturelle –première ligne de défense, présentation des antigènes aux lymphocytes auxiliaires CD4 Immunité humorale –défense contre les antigènes extracellulaires (bactéries, toxines, stade précoce de certaines infections virales) Immunité à médiation cellulaire –défense contre les antigènes endogènes (virus, bactéries intracellulaire, cellules cancéreuses)

63 Les interactions directes de cellule à cellule Elles sont fondamentales pour lactivation du système immunitaire Elles sont souvent bidirectionnelles Elles nécessitent un microenvironnement particulier qui favorise ces interactions : ce sont les organes lymphoïdes

64 Les organes lymphoïdes Primaires : là où se différencient les lymphocytes jusquau stade mature –lymphocytes B : moelle hématopoïétique des os –lymphocytes T : thymus

65 Thymus différenciation de lymphocytes T matures à partir de précurseurs hématopoïétiques acquisition dun TCR (phénomène de recombinaison aléatoire) sélection des lymphocytes T dont le TCR reconnaît les peptides présentés par les molécules MHC élimination des lymphocytes T dont le TCR reconnaît des antigènes du soi.

66 Thymus

67 Les organes lymphoïdes Secondaires : là où les lymphocytes matures vont entrer en contact avec lantigène et où les interactions entre les différentes cellules immunitaires vont être favorisées pour permettre le développement des réponses (humorales ou à médiation cellulaire)

68 Doù vient lantigène? des espaces interstitiels –récupération par la lymphe et « filtrage » par les ganglions lymphatiques du sang –filtrage dans la rate du tube digestif ou des voies respiratoires –filtrage dans les tissu lymphoïdes mucosaux (MALT)

69 Doù vient lantigène?

70 Que trouve-t-on dans les organes lymphoïdes secondaires? des lymphocytes T et B des cellules présentatrices dantigènes (cellules dendritiques) des cellules qui contribuent à larchitecture de lorgane et facilitent les interactions cellulaires (cellules du stroma) –cellules folliculaires dendritiques

71 Les organes lymphoïdes secondaires sont très compartimentés... les follicules sont les zones où les réponses humorales sont élaborées (avec laide des lymphocytes T auxiliaires)


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