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G Jondeau Centre de référence syndromes de Marfan et apparentés Hôpital Bichat 75018 www.marfan.fr.

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1 G Jondeau Centre de référence syndromes de Marfan et apparentés Hôpital Bichat

2 A quoi est dû le syndrome de Marfan ?

3 Elastic fiber Microfibrils

4 Circulation. 2002;106:900

5 Desorganisation fibres élastine Fibres elastine en vert:normal Fibres elastine en vert : Marfan

6 Importance des MMP Mucoid degenration MMP-7 MMP-3 Control, MMP-3 Control, MMP-7 Human Pathology 2008

7 Comment fait on le diagnostic ?

8 Difficile : grande variabilité Circulation (in press)

9 De Paepe Am J Human Genet 1996;62:417 3 systèmes, 2 critères majeurs (18 ans) Génétique: Parent MFS, mutation pathogène FBN1, linkage à FBN1 (1) Génétique: Parent MFS, mutation pathogène FBN1, linkage à FBN1 (1) Cardio-vasculaire Cardio-vasculaire –Dilatation ou dissection de l aorte ascendante (1) –PVM±IM, Dilat AP (<40 y.o.), Ca anneau M < 40 y.o., Dilat ou dissec Ao descend thor ou abdo < 50 ans (1) Oculaire Oculaire –ectopie cristallin, cornée plate, longueur axiale globe, myosis (2) Squelette (2 M ou 1M + 2m): Squelette (2 M ou 1M + 2m): –M (>4): Pectus carinatum ou chirurgical, SI/SS > 1.05, poignet et pouce, Scoliose > 20° spondylolistesis, coudes 4): Pectus carinatum ou chirurgical, SI/SS > 1.05, poignet et pouce, Scoliose > 20° spondylolistesis, coudes<170°, pied plat: –m: Pectus modéré, Hyperlaxité, palais arqué, aspect Pulmonaire: pneumothorax, bulles apicales (1) Pulmonaire: pneumothorax, bulles apicales (1) Dure mère: ectasie dure-mère lombo-sacrée (scanner ou IRM) Dure mère: ectasie dure-mère lombo-sacrée (scanner ou IRM) Peau: vergetures, hernies récidivantes ou sur cicatrice (1) Peau: vergetures, hernies récidivantes ou sur cicatrice (1)

10 M Godfrey Am J Hum Genet 1990;46:661

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12

13

14 Intérêt Biologie moléculaire J Med Genet 2008

15 Aménophis IV S. Rachmaninov N. Paganini A. Lincoln

16 Quelle prise en charge actuelle ?

17 ESC 2007

18 Sur quoi est-on daccord ? Limitation des sports isométriques Limitation des sports isométriques Prophylaxie endocardite Prophylaxie endocardite Traitement béta-bloquant Traitement béta-bloquant –Inhibiteurs calciques si intolérance –? IEC (inefficaces ?) –? Sartan (inefficaces ?) Chirurgie préventive Chirurgie préventive

19 ß blockade > 11 y.o. HR < 100 bpm exercise Controlß- death20 Dissec42 AR22 >6cm11 Total9/38 (23%)5/32 (16%) Shores N Engl J Med 1994;330:

20 5% 10% 20 % 30% 35% 45% 55% 60% 35% 5% surgery Aortic diameter at Valsalva sinus (mm) Percentage of patients 50 Dissection descendante ESC 2009

21 Diamètre aortique

22 - Type de chirurgie de laorte ascendante ESC 2008

23 Progrès en vue ?

24 Modèle animal : souris KI Mouse C1663R cystein within cbEGF-like domain Mouse C1663R cystein within cbEGF-like domain –No clinical or histologic features of MFS –Immunohistochemistry: presence of human epitope : bioavailability and competence of cysteine-substituted fibrillin-1 to participate in microfibrillar assembly Mouse C1039G cystein within cbEGF-like domain Mouse C1039G cystein within cbEGF-like domain –Clinical and histologic features of MFS Judge J. Clin. Invest. 114:172–181 (2004)

25 Voie TGB-béta… Post natal TGFB antibody Habashi JP Science 2006;312:117

26

27 Voie TGF-béta, sartan ? Habashi JP Science 2006;312:117 Post natal TGFB antibody

28 Etudes en cours dans le syndrome de Marfan USA USA Losartan vs Atenolol: Losartan vs Atenolol: –randomised –open label –Atenolol : HR by 20% on Holter (max 250 mg) –Losartan: 0.4 mg/kg (max 100 mg) France France Losartan on top of ttmt Losartan on top of ttmt –randomised –double blind –10 yo and older –50mg if <50 kg 100 mg if > MARFAN-SARTAN MARFAN-SARTAN

29 Delay 1st symptom - diagnosis (years)

30 Un avant gout de complexité

31 morts subites arbre complet mort subite Bentall Nature Genet 2006

32

33 Syndrome de Loeys Dietz NEJM 2006;355:8

34 Survie TGFBR2 vs FBN1 cohortes (n=90, 293) P= Circulation (in press)

35 Survie TGFBR2 vs FBN1 groupes (n=71, 243) Circulation (in press)

36

37 Khau Van Kien, Eur J Hum Genet, 2004, 12:173 Zhu, Nat Genet, 2006, 38:343 FTAA et persistance du canal artériel gène en 16p13 : MYH11 protéine : myosine ch.lourde FTAA4 (OMIM #132900)

38 ACTA 2 Nature Genet 2007

39

40 Diversité des étiologies & monotonie des phénotypes molécules apoptose CML dégénérescence mucoide cellules tissue dégradation de la matrice clinique anévrysmesdissections syndromiquesdégénératifs fibrilline/TGF R/myosin/Acta 2/notch-1/Glut 10 registres/familles informatives/ biothèques (plasmas, tissus, cellules) critères de substitution/essais thérapeutiques protéases

41 Conclusions Monotonie du phénotype Monotonie du phénotype –pas de diagnostic étiologique histologique Gènes : multiples Gènes : multiples –FBN1, TGFBR1, TGFBR2, prot contractiles Enquête familiale Enquête familiale –Tous les anévrysmes ! Progrès thérapeutiques en vue ? Progrès thérapeutiques en vue ?

42 Merci

43

44 Ahimastos JAMA 2007;298:1539

45 NEJM 2008


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