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ANALYSE ET ADAPATATION DUN REFERENTIEL AU PROBLEME CLINIQUE A propos de laudition publique sur le THS Dr. Emmanuel Amsallem Cetaf (Centre Technique dAppui.

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1 ANALYSE ET ADAPATATION DUN REFERENTIEL AU PROBLEME CLINIQUE A propos de laudition publique sur le THS Dr. Emmanuel Amsallem Cetaf (Centre Technique dAppui et de Formation)

2 OBJECTIFS Analyser un référentiel Appréhender la notion de niveau de preuve des données sources Identifier les points résolus et non résolus Appréhender la notion de balance bénéfice risque Circuit initiative et découverte !

3 SUPPORTS Rapport complet de laudition publique : mai YWG96/$File/THS_rap.pdf?OpenElement Dossier de presse AFSSAPS, ANAES : mai 2004 Lettre AFSSAPS décembre

4 LE REFERENTIEL Niveau de preuve

5 LE REFERENTIEL Plan Troubles de la ménopause Perte osseuse et fracture Cancer du sein Cancer de lendomètre et de lovaire Risque coronarien Risque cérébro-vasculaire Risque thombo-embolique Cancer du colon Démence Surveillance et information des femmes

6 LE REFERENTIEL THS et troubles liés à la ménopause Lindication du THS nest pas remise en question dans les troubles du climatère (bouffées de chaleur, sudations nocturnes, sécheresse vaginale, etc.). Le THS permet de diminuer ces troubles et daméliorer la qualité de vie perturbée par ces troubles. Niveau de preuve 1

7 LE REFERENTIEL THS, pertes osseuses et fractures Lépargne fracturaire à long terme nest pas démontrée pour les THS, il nest donc pas recommandé de prescrire un THS avec ce seul objectif, cest à dire en labsence de trouble du climatère. La prescription dun THS est par contre envisageable chez les femmes qui, indépendamment de la présence ou non de troubles du climatère, présentent des facteurs de risque dostéoporose (en pratique « Les indications de lostéodensitométrie » définies par lAnaes en 2001) ou des facteurs de risque de fracture. Niveau de preuve 1 Dans ce cas, elle ne sera envisagée quen SECONDE INTENTION, chez des femmes avec une densité minérale osseuse < - 1, en cas dintolérance ou de contre-indications aux biphosphonates et au raloxifène, et en fonction de la gravité de lostéopénie ou en cas dostéoporose.

8 LE REFERENTIEL THS et cancer du sein Les cancers du sein peuvent survenir même en labsence de THS. Il existe un sur-risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS oestroprogestatif Niveau de preuve 1 : il est formellement démontré pour une durée dutilisation > à 5 ans ; il augmente avec la durée du traitement Niveau de preuve 2 ; il retombe à une valeur proche de celle des non-utilisatrices dans les cinq ans qui suivent larrêt du THS. Ce sur-risque nest lié ni à la voie dadministration, ni au schéma dadministration du THS Niveau de preuve 2. En revanche, il nest pas clairement démontré que les oestrogènes seuls augmentent le risque de cancer du sein Niveau de preuve 2. Le THS est formellement contre-indiqué en cas dantécédent personnel de cancer du sein Niveau de preuve 1. En cas dapparition dune tumeur mammaire maligne de type carcinome, in situ ou invasif, le THS doit être interrompu.

9 LE REFERENTIEL THS et cancers de lendomètre et de lovaire Cancer du corps de lutérus (endomètre) Les cancers de lendomètre peuvent survenir même en labsence de THS Niveau de preuve 1. Le THS par oestrogènes seuls augmente le risque de cancer de lendomètre, quel que soit le schéma dadministration Niveau de preuve 1. Ce sur-risque est complètement effacé par ladjonction dun progestatif en continu. En cas dhystérectomie, il est recommandé de préférer un THS par oestrogène seul plus quun THS oestroprogestatif. Cancer de lovaire Les cancers des ovaires peuvent survenir même en labsence de THS. Il nest pas démontré que le THS augmente le risque de cancer de lovaire.

10 LE REFERENTIEL THS et risque coronarien Les THS oestroprogestatifs ou par oestrogènes seuls nexercent pas deffet protecteur contre les risques dinfarctus du myocarde, que les femmes aient ou non des antécédents de maladies cardio-vasculaires. Niveau de preuve 1. Au contraire, ce risque augmente sous traitement oestroprogestatif. Niveau de preuve 1. Dans le cas dune femme à haut risque cardio-vasculaire, il est recommandé de ne pas prescrire un THS ou de linterrompre tant que ce haut risque persiste. Il est recommandé de ne pas prescrire de THS à des femmes ayant un antécédent dinfarctus du myocarde, de maladie coronarienne, daccident vasculaire cérébral ou de maladie veineuse thrombo- embolique.

11 LE REFERENTIEL THS et risque cérébro-vasculaire Les THS oestroprogestatifs ou par oestrogènes seuls nexercent pas deffet protecteur contre le risque daccident vasculaire cérébral. Niveau de preuve 1. Au contraire, ils augmentent ce risque. Niveau de preuve 1. Dans le cas dune femme à haut risque cardio-vasculaire, il est recommandé de ne pas prescrire un THS ou de linterrompre tant que ce haut risque persiste. Il est recommandé de ne pas prescrire de THS à des femmes ayant un antécédent dinfarctus du myocarde, de maladie coronarienne, daccident vasculaire cérébral ou de maladie veineuse thrombo- embolique.

12 LE REFERENTIEL THS, risque de MVTE et cancer du colon Risque de maladie veineuse thrombo- embolique Les THS oestroprogestatif augmente le risque de survenue dune maladie veineuse thrombo-embolique. Niveau de preuve 1. Il est possible que la voie transdermique soit associée à un moindre risque, mais cela reste à démontrer. Niveau de preuve 3. Dans le cas dune femme à bas risque, le sur-risque ne justifie pas la non prescription ou larrêt dun THS si les bénéfices sont attendus. Accord professionnel Cancers du côlon et du rectum Le THS oestroprogestatif a un rôle protecteur vis-à-vis du cancer colo- rectal, qui semble plus marqué pour le côlon que pour le rectum. Niveau de preuve 1. En revanche les cancers semblent être plus avancés au diagnostic. Niveau de preuve 1.

13 LE REFERENTIEL THS, démences et surveillance Facultés mentales et démence Le THS nexerce pas deffet protecteur vis-à-vis des troubles cognitifs et de la démence. Niveau de preuve 1. Surveillance des femmes sous THS Aucune surveillance particulière autre que la bilan cardio-vasculaire dusage et la palpation des seins nest recommandée. Les femmes doivent être incitées à participer régulièrement au dépistage organisé du cancer du sein par mammographie, notamment au début du traitement. Il est recommandé de vérifier la nécessité de poursuivre le THS une fois/an. Il peut alors être envisagé soit de réduire progressivement la dose doestrogènes administrée soit de suspendre quelques semaines le traitement. La réapparition des troubles et la confirmation par la patiente de sa volonté de poursuivre le traitement pourront conduire à la reprise du traitement.

14 LE REFERENTIEL THS et information des femmes Il est recommandé de leur délivrer au moment de la prescription une information objective sur les bénéfices escomptés et les risques encourus lors de la prise du THS… Linformation peut être écrite mais ne dispense pas dune information orale en bonne et due forme. Il est recommandé dinformer les femmes de moins de 65 ans qui ont pris un THS au cours des cinq dernières années, de lexistence dun sur-risque de cancer du sein pendant quelques temps. Il ne paraît pas utile à la commission, compte tenu de la couverture médiatique du niveau de risque de chercher à contacter activement les femmes ayant été traitées par THS. La commission suggère de recourir aux vecteurs et moyens dinformation grand public pour les femmes non régulièrement suivies, et de profiter des consultations de surveillance et de renouvellement des traitements pour informer les femmes suivies régulièrement. La commission a rédigé une liste de messages clefs à donner aux femmes.

15 LE REFERENTIEL Balance bénéfice-risque

16 EN PRATIQUE Avez-vous assez déléments pour prescrire en pratique clinique? Si non lesquels manquent ? Avez-vous identifié des problèmes non résolus ? Si oui, lesquels ?

17 DONNEES DISPONIBLES Types Essais randomisés WHI (O+P) : n= WHI (O) : n= HERS : n=2 763 WEST : n=664 Autres : qualité de vie et symptômes Études épidémiologiques MWS : n= E3N n= Autres : 51 étude de petites taille Estimations de leffet du THS (en population) réalisées par le groupe à partir de registres et autres études

18 DONNEES DISPONIBLES WHI O+P : caractéristiques Population Femmes de 50 à 79 ans Post-ménopause : absence de menstruations depuis 6 mois (1 an si âgée de 50 à 54 ans) ou ayant déjà utilisé un traitement hormonal substitutif Exclusion des pathologies avec survie < 3 ans, antécédents de cancer dans les 10 ans, hématocrite et plaquettes diminuées Traitement 0,625 mg dŒstrogène équine combinée + 2,5 mg de médroxyprogestérone Observance : 10% des placebo ont eu du THS Méthode Essai randomisé en double aveugle Groupes équilibrés

19 DONNEES DISPONIBLES WHI O+P : résultats principaux Risque / an Bénéfice / an Événements coronariens + 7 AVC + 8 Thrombose ou EP + 8 Cancer invasif du sein + 8 Cancer endomètre Pas de Cancer colo-rectal - 6 Fracture du col fémoral - 5 Pas de différence deffet entre sous-groupes notamment lâge

20 DONNEES DISPONIBLES WHI O+P : résultats secondaires Qualité de vie : différences significatives MAIS : Sommeil : de 0,4 point / 20 Fonctionnement physique : de 0,8 point / 100 Douleur : de 1,9 point / 100 Différences ne sont plus significative à 3 ans Démence + 23 cas / / an

21 DONNEES DISPONIBLES WHI O : caractéristiques Population Femmes de 50 à 79 ans Hystérectomie Exclusion des pathologies avec survie < 3 ans, antécédents de cancer dans les 10 ans, hématocrite et plaquettes diminuées Traitement 0,625 mg dŒstrogène équine combinée Observance : 9,1% des placebo ont eu du THS Méthode Essai randomisé en double aveugle Groupes équilibrés

22 DONNEES DISPONIBLES WHI O : résultats principaux Risque / an Bénéfice / an Événements coronariens Pas de AVC + 12 Thrombose veineuse + 6 Cancer invasif du sein Pas de Cancer endomètre NS Cancer colo-rectal Pas de Fracture du col fémoral - 6 Pas de différence deffet entre sous-groupes notamment lâge

23 DONNEES DISPONIBLES MWS : caractéristiques Population Femme de 50 à 64 ans Population générale Dépistage du cancer du sein Recrutement 1996 à 2001 Méthode Cohorte épidémiologique prospective 25% des femmes britanniques de 50 à 64 ans

24 DONNEES DISPONIBLES MWS : cancer invasif du sein (O+P)

25 DONNEES DISPONIBLES MWS : cancer invasif du sein (O)

26 DONNEES DISPONIBLES MWS : cancer invasif du sein et exposition

27 DONNEES DISPONIBLES E3N : résultats préliminaires (non publiés)

28 NIVEAU DE PREUVE Essai randomisé vs Étude épidémiologique Essais cliniques randomisés augmentation de 20 % de la mortalité cardiovasculaire Essais cliniques randomisés augmentation de 20 % de la mortalité cardiovasculaire Études d'observations réduction de plus de 25 % de la mortalité cardiovasculaire

29 DONNEES DISPONIBLES Analyse Bénéfice Nature Quantité et précision Niveau de preuve Risques Nature Quantité et précision Niveau de preuve Mis en œuvre Population étudiée Traitements étudiés Gravité de la maladie : conséquences, fréquence, etc Existence dalternatives Prévention ostéoporose ? Troubles du climatère ? Choix des patients

30 DONNEES DISPONIBLES Questions Effet sur les événements cardio-vasculaires Pas de recommandation sur prescription de THS chez femmes à bas risque cardio-vasculaire ? Essais randomisés (n=30 310) mettent en évidence une risque de façon significative chez les femmes à HAUT et BAS risque Pour les événements thrombœmboliques : « Dans le cas dune femme à bas risque, le sur-risque ne justifie pas la non prescription ou larrêt dun THS si les bénéfices sont attendus » ACCORD PROFESSIONNEL ??? Effets sur les démences pas dans le dossier de presse Effet démontré dans un essai randomisé n= Effet sur la qualité de vie Effet démontré dans WHI : significatif mais non pertinent cliniquement (changement probablement non perceptibles) Non signalé

31 LE REFERENTIEL Balance bénéfice-risque

32 DONNEES DISPONIBLES Questions Quelle population est concernée ? Critères dinclusion et dexclusion des essais randomisés Population représentative des femmes traitées en pratique ? Les effets du THS sont probablement > car 10% des placebos ont en fait eu du TSH Recommandations de surveillance et dinformations des femmes Incitation au dépistage du cancer du sein : cest un autre problème et non traité dans ce rapport A partir du document de presse : impossible de faire une information complète auprès des femmes

33 POUR LE PETITE HISTOIRE Historiquement, le THS a été recommandé pour... la prévention des événements cardio-vasculaires ! Rapport 2 ans après la publication de WHI, et 1 an après la publication de la MWS !!!

34 CONCLUSION Analyse du référentiel Données sources utilisées et leur niveau de preuve Quelles sont les questions de pratique résolues et non résolues Adéquation entre données sources et recommandations Mise en pratique Populations et traitements concernés Balance bénéfice risque Contexte de soins et alternatives


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