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Asthme Aigu Grave Pharmacologie Bronchique Humaine Service de Réanimation Médicale HEGP Paris.

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1 Asthme Aigu Grave Pharmacologie Bronchique Humaine Service de Réanimation Médicale HEGP Paris

2 Asthme Aigu Grave Pharmacologie Bronchique Humaine 1.Traitements broncho-dilatateurs Agonistes 2 -adrénergiques et Adrénaline Agonistes 2 -adrénergiques et Adrénaline Anticholinergiques Anticholinergiques Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE) Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE) Magnésium Magnésium Kétamine Kétamine 2.Traitements anti-inflammatoires Corticostéroïdes Corticostéroïdes Antileucotriènes Antileucotriènes

3 Traitements Broncho-dilatateurs Cibles membranaires (muscle lisse)

4 Agonistes 2 -adrénergiques 2 -agonistes de courte durée daction : Terbutaline, Salbutamol, Albutérol, Fénotérol 2 -agonistes de courte durée daction : Terbutaline, Salbutamol, Albutérol, Fénotérol Mélanges racémiques dénantiomères (R)- et (S)- Mélanges racémiques dénantiomères (R)- et (S)- Effets pro-inflammatoires de lisomère (S)- (Page, J Allergy Clin Immunol 1999; Dhand, AJRCCM 1999) ? Effets pro-inflammatoires de lisomère (S)- (Page, J Allergy Clin Immunol 1999; Dhand, AJRCCM 1999) ? Affinité du composé (R)- pour le récepteur 2 50 fois supérieure Affinité du composé (R)- pour le récepteur 2 50 fois supérieure Utiliser des solutions spécifiques pour aérosols (ne pas diluer) : Utiliser des solutions spécifiques pour aérosols (ne pas diluer) : particule sèche = goutte aérosol x particule sèche = goutte aérosol x C : concentration des particules dans la solution à aérosoliser : densité des particules sèches : densité des particules sèches

5 Agonistes 2 -adrénergiques Modalités dadministration au cours de lAAG Voie inhalée voie IV (Salmeron, AJRCCM 1994) Voie inhalée voie IV (Salmeron, AJRCCM 1994) Nébulisations continues et intermittentes ? Nébulisations continues et intermittentes ? Continue > intermittente (Shrestha, Chest 1996) Continue > intermittente (Shrestha, Chest 1996) Pas de différence (Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med 2000) Pas de différence (Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med 2000) Gaz propulseur : Gaz propulseur : Oxygène (6 à 8 L / min) Oxygène (6 à 8 L / min) Héliox non recommandé en routine (Rodrigo, Chest 2003) Héliox non recommandé en routine (Rodrigo, Chest 2003) Voie IV réservée au détresse vitale (patient ventilé) : débuter à 1 mg/h Voie IV réservée au détresse vitale (patient ventilé) : débuter à 1 mg/h

6 Agonistes 2 -adrénergiques Effets secondaires au cours de lAAG Aggravent transitoirement lhypoxie : vasodilatation pulmonaire, augmentation du débit cardiaque (Inwald, BMJ, 2001) nébuliser avec O 2 Aggravent transitoirement lhypoxie : vasodilatation pulmonaire, augmentation du débit cardiaque (Inwald, BMJ, 2001) nébuliser avec O 2 Tachycardie, tremblements Tachycardie, tremblements Ischémie myocardique Ischémie myocardique Hypokaliémie, allongement Q T Hypokaliémie, allongement Q T Hyperlactatémie retardée : pas de valeur pronostique (Rabbat, Int Care Med 1998) Hyperlactatémie retardée : pas de valeur pronostique (Rabbat, Int Care Med 1998)

7 Agonistes 2 -adrénergiques Réponse clinique variable au cours de lAAG

8 Agonistes 2 -adrénergiques Mauvais « répondeurs » Polymorphisme récepteur 2 -adrénergique : allèle Arg/Arg du codon 16 (Israel, AJRCCM 2000; Taylor, Thorax 2000) Polymorphisme récepteur 2 -adrénergique : allèle Arg/Arg du codon 16 (Israel, AJRCCM 2000; Taylor, Thorax 2000) Activation continue du récepteur 2 - adrénergique : Activation continue du récepteur 2 - adrénergique : Sensibilisation de lappareil contractile du muscle lisse bronchique (Faisy, Am J Physiol Lung Cell Mol Biol 2002) Sensibilisation de lappareil contractile du muscle lisse bronchique (Faisy, Am J Physiol Lung Cell Mol Biol 2002) Sécrétion de médiateurs de la neuro- inflammation (Faisy, Arch Pharmacol 2004) Sécrétion de médiateurs de la neuro- inflammation (Faisy, Arch Pharmacol 2004) Perturbation de la relaxation du muscle lisse bronchique (Faisy, Am J Respir Cell Mol Biol 2005) Perturbation de la relaxation du muscle lisse bronchique (Faisy, Am J Respir Cell Mol Biol 2005)

9 Place de lAdrénaline Au cours de lAAG Effet -agoniste : relaxation muscle lisse bronchique Effet -agoniste : relaxation muscle lisse bronchique Effet -mimétique : limite la composante oedémateuse de lobstruction bronchique Effet -mimétique : limite la composante oedémateuse de lobstruction bronchique Demi-vie très courte +++ Demi-vie très courte +++ Cumul des doses : problème de tolérance Cumul des doses : problème de tolérance Non recommandée en aérosolisation Non recommandée en aérosolisation Alternative aux Agonistes 2 -adrénergiques en cas de choc (anaphylactique ++) : 0,2 – 0,3 µg/kg/min Alternative aux Agonistes 2 -adrénergiques en cas de choc (anaphylactique ++) : 0,2 – 0,3 µg/kg/min

10 Antagonisme fonctionnel des récepteurs 2 -adrénergiques Inflammation

11 Anticholinergiques Récepteur M 1 : transmission cholinergique ganglionnaire Récepteur M 1 : transmission cholinergique ganglionnaire Récepteurs M 2 présynaptiques : rétrocontrôle de la libération dACh Récepteurs M 2 présynaptiques : rétrocontrôle de la libération dACh Récepteurs M 2 et M 3 postsynaptiques : contraction muscle lisse Récepteurs M 2 et M 3 postsynaptiques : contraction muscle lisse Ipratropium, Glycopyrolate : agents non sélectifs Ipratropium, Glycopyrolate : agents non sélectifs Effets broncho-dilatateurs retardés et plus faibles que les 2 -agonistes Effets broncho-dilatateurs retardés et plus faibles que les 2 -agonistes Solution pour nébulisation (Ipratropium 0.5 mg) Solution pour nébulisation (Ipratropium 0.5 mg)

12 Anticholinergiques Études négatives (Ward, Br J dis Chest 1985; Higgins, Chest 1988; Summers, Chest 1990; Fitzgerald, AJRCCM 1994) Études négatives (Ward, Br J dis Chest 1985; Higgins, Chest 1988; Summers, Chest 1990; Fitzgerald, AJRCCM 1994) Études positives (Roesler, Acta Therapeutica 1987; Rebuck, Am J Med 1987; Bryant, Chest 1988; ODriscoll, Lancet 1989; Rodrigo, Thorax 2005) Études positives (Roesler, Acta Therapeutica 1987; Rebuck, Am J Med 1987; Bryant, Chest 1988; ODriscoll, Lancet 1989; Rodrigo, Thorax 2005) Effet broncho-dilatateur significatif si : Effet broncho-dilatateur significatif si : Administration précoce à forte dose (Rodrigo, Thorax 2005) Administration précoce à forte dose (Rodrigo, Thorax 2005) Patients avec DEP < 30% théorique (DEP < 100 L/min) Patients avec DEP < 30% théorique (DEP < 100 L/min) En association avec Albutérol (Rodrigo, Chest 2003) En association avec Albutérol (Rodrigo, Chest 2003) Intéressant en cas de bronchospasme induit par les - bloquants ou les IMAO (Levy, Int Care Med 1998) Intéressant en cas de bronchospasme induit par les - bloquants ou les IMAO (Levy, Int Care Med 1998)

13 Autres broncho-dilatateurs Inhibiteurs des phosphodiestérases (IPDE)

14 THEOPHYLLINE IPDE non spécifique effets secondaires +++IPDE non spécifique effets secondaires +++ Index thérapeutique étroit monitorage des taux sériquesIndex thérapeutique étroit monitorage des taux sériques Voie IV uniquement disponible dans lAAG (0.9 mg/kg/h)Voie IV uniquement disponible dans lAAG (0.9 mg/kg/h) Pas deffet additif aux 2 -agonistes (Littenberg, JAMA 1988; Parameswaran, Cochrane Database Syst Rev 2000)Pas deffet additif aux 2 -agonistes (Littenberg, JAMA 1988; Parameswaran, Cochrane Database Syst Rev 2000) Peut être utilisée en cas déchec des 2 -agonistesPeut être utilisée en cas déchec des 2 -agonistes IPDE SPECIFIQUES (3/4/5) Peu deffets secondairesPeu deffets secondaires Anti-inflammatoires ?Anti-inflammatoires ? Molécules en cours de développementMolécules en cours de développement

15 Autres broncho-dilatateurs Magnésium Interaction sur couplage récepteur 2 -protéine Gs Interaction sur couplage récepteur 2 -protéine Gs Réduit lactivité des canaux Ca 2+ membranaires Réduit lactivité des canaux Ca 2+ membranaires Stabilise la membrane musculaire lisse Stabilise la membrane musculaire lisse Diminue le relargage dACh présynaptique Diminue le relargage dACh présynaptique Bloque les canaux ioniques associés au récepteur NMDA Bloque les canaux ioniques associés au récepteur NMDA Leffet relaxant du Mg 2+ ne dépend pas du taux sérique ( taux intracellulaire) préalable (Silverman, Chest 2002) Leffet relaxant du Mg 2+ ne dépend pas du taux sérique ( taux intracellulaire) préalable (Silverman, Chest 2002) Administration : 2 g (15-20 mmol) en 30 min/sérum Administration : 2 g (15-20 mmol) en 30 min/sérum Voie aérosolisée (avec 2 -agonistes) ? (Blitz, Cochrane Database Syst Rev 2005) Voie aérosolisée (avec 2 -agonistes) ? (Blitz, Cochrane Database Syst Rev 2005) Mg 2+

16 Autres broncho-dilatateurs Magnésium Trois méta-analyses : Effets positifs marginaux sur DEP (McFadden, AJRCCM 2003) Trois méta-analyses : Effets positifs marginaux sur DEP (McFadden, AJRCCM 2003) Effet relaxant plus intéressant si DEP initial < 25% théorique (Silverman, Chest 2002) Effet relaxant plus intéressant si DEP initial < 25% théorique (Silverman, Chest 2002) Ninfluence pas la durée dhospitalisation (Silverman, Chest 2002) Ninfluence pas la durée dhospitalisation (Silverman, Chest 2002) Effets secondaires : flush, léthargie, nausées, vomissements Effets secondaires : flush, léthargie, nausées, vomissements Traitement de seconde ligne, peu efficace Traitement de seconde ligne, peu efficace

17 Autres broncho-dilatateurs Kétamine Anesthésique broncho-dilatateur et analgésiant Anesthésique broncho-dilatateur et analgésiant Antagoniste du récepteur ionotropique NMDA au glutamate : bloque lissue intracellulaire de Ca 2+ et Na + effet relaxant Antagoniste du récepteur ionotropique NMDA au glutamate : bloque lissue intracellulaire de Ca 2+ et Na + effet relaxant Dose charge : 2 mg/kg puis 0.5 mg/kg/h (patient intubé) Dose charge : 2 mg/kg puis 0.5 mg/kg/h (patient intubé) Effets sympathomimétiques Effets sympathomimétiques Effets psychotropes +++ Effets psychotropes +++ Pro-convulsivant Pro-convulsivant Association avec benzodiazépine ++ Association avec benzodiazépine ++ Drogue de choix pour lintubation, manier avec prudence Drogue de choix pour lintubation, manier avec prudence

18 Corticostéroïdes Inhibition de la synthèse des médiateurs de linflammation

19 Corticostéroïdes et inflammation Trans-activation et trans-répression Récepteurs cytosoliques GC Hsp 90 Dimère Monomère Membranenucléaire Inhibition de la transcription Activation de la transcription Cytokines (IL-1, IL-4, IL-5) Enzymes (PLA 2, COX 2 ) Facteurs transcription (NF B ++) Chémokines (RANTES, IL-8) Lipocortine 1 Inhibiteurs protéases Endopeptidase I B ++ Effets anti-inflammatoires Effetsmétaboliques Cytosol Noyau

20 Corticostéroïdes et récepteurs 2 -adrénergiques

21 Corticostéroïdes et AAG Traitement logique Traitement logique Administration précoce de corticoïdes améliore les paramètres fonctionnels respiratoires de façon retardée (McFadden, AJRCCM 2003) Administration précoce de corticoïdes améliore les paramètres fonctionnels respiratoires de façon retardée (McFadden, AJRCCM 2003) Effet sur recours à la ventilation mécanique, mortalité ? Effet sur recours à la ventilation mécanique, mortalité ? Méthylprednisolone (Solumédrol*), hydrocortisone, fluticasone : activité anti-inflammatoire puissante ++ Méthylprednisolone (Solumédrol*), hydrocortisone, fluticasone : activité anti-inflammatoire puissante ++ Soludécadron* contient des sulfites Soludécadron* contient des sulfites Susceptibilité à lhydrocortisone des patients allergiques à laspirine Susceptibilité à lhydrocortisone des patients allergiques à laspirine

22 Corticostéroïdes et AAG Voie IV et voie orale : efficacité identique (Levy, Int Care Med 1998; McFadden, AJRCCM 2003) Voie IV et voie orale : efficacité identique (Levy, Int Care Med 1998; McFadden, AJRCCM 2003) Voie inhalée : résultats contradictoires (Rodrigo, Chest 1999; McFadden, AJRCCM 2003) non recommandée Voie inhalée : résultats contradictoires (Rodrigo, Chest 1999; McFadden, AJRCCM 2003) non recommandée Doses élevées naméliorent pas lefficacité (Marquette, Eur Respir J 1995) Dose recommandée : 1 mg/kg/j méthylprénisolone Doses élevées naméliorent pas lefficacité (Marquette, Eur Respir J 1995) Dose recommandée : 1 mg/kg/j méthylprénisolone Dose et type de corticoïde ninfluencent pas la survenue dune myopathie chez les AAG ventilés (Behbehani, Chest 1999) Dose et type de corticoïde ninfluencent pas la survenue dune myopathie chez les AAG ventilés (Behbehani, Chest 1999) Relais IV-Per os : dès que possible Relais IV-Per os : dès que possible Corticothérapie générale : 8 jours Corticothérapie générale : 8 jours Relais Per os-Voie inhalée : à partir de 40 mg déquivalent prednisolone (McFadden, AJRCCM 2003) Relais Per os-Voie inhalée : à partir de 40 mg déquivalent prednisolone (McFadden, AJRCCM 2003)

23 Antileucotriènes

24 Antileucotriènes et AAG Inhibiteur des récepteurs Cys-LT-1 (montelukast) Inhibiteur des récepteurs Cys-LT-1 (montelukast) Voie IV non disponible en France Voie IV non disponible en France Amélioration du DEP en association avec 2 -agonistes et corticoïdes per os (Camargo, AJRCCM 2003) mais malades peu sévères Amélioration du DEP en association avec 2 -agonistes et corticoïdes per os (Camargo, AJRCCM 2003) mais malades peu sévères Études complémentaires nécessaires Études complémentaires nécessaires Intérêt dans lasthme déclenché par laspirine : hyper- expression de LTC 4 synthétase (Drazen, N Engl J Med 1999) Intérêt dans lasthme déclenché par laspirine : hyper- expression de LTC 4 synthétase (Drazen, N Engl J Med 1999)


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