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Spécificités du patient neutropénique Michael Darmon Service de réanimation médicale Hôpital Henri Mondor.

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1 Spécificités du patient neutropénique Michael Darmon Service de réanimation médicale Hôpital Henri Mondor

2 PLAN Généralités Écologie microbiologique Antibiothérapie en urgence...et aprés ? Place des antifungiques Isolement et DDS

3 PLAN Généralités Écologie microbiologique Antibiothérapie en urgence Choix dun anti-infectieux Place des antifungiques Isolement et DDS

4 Définition FIEVRE DU PATIENT NEUTROPENIQUE 38°C pendant plus d une heure ou > 38.3°C (<36°C) Chez un patient ayant: Polynucléaires neutrophiles < 500 /mm3 ou neutropénie attendue dans les 48h Attention à la neutropénie fonctionnelle (LA hyperleucocytaire)

5 Fièvre de la neutropénie Fièvre non documentée (60 %) Fièvre documentée cliniquement (10 %) présence dun foyer clinique pronostic péjoratif si foyer « majeur » Fièvre documentée microbiologiquement (30%) hémocultures surout pronostic variable selon le germe

6 Facteurs de risque Profondeur de la neutropénie Durée de la neutropénie Chimiothérapie préalable Corticothérapie Type dimmunodépression sous-jacente (humorale vs. Cellulaire)

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8 Impact du retard thérapeutique 410 épisodes de bactériémies 382 patients neutropéniques Mortalité = 48% Influence pronostique de lantibiothérapie guérison si appropriée: 67% guérison si inappropriée: 14% Bodey GP, Arch Intern Med. 1985

9 Délai entre HC+ et ATB appropriée% guérison ATB instaurée dès la fièvre73 ATB instaurée le jour même74 ATB instaurée plus tard 1 à 2 jours 3 à 4 jours Impact du retard thérapeutique

10 En pratique Complication fréquente: 50% si neutropénie de plus de 4 jours 100% si neutropénie de plus de 14 jours Urgence thérapeutique ATB débutés dans lheure ! Ensemble hétérogène de situations Attention aux situations « limites »: Entrée en aplasie Neutropénie fonctionnelle

11 PLAN Généralités Écologie microbiologique Antibiothérapie en urgence...et aprés ? Place des antifungiques Isolement et DDS

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14 108 épisodes infectieux Facteurs associés a une infection a CG+ (OR; IC95%): Cytarabine haute dose 1.7 (1-2.8) IPP 1.7 ( ) Colimycine orale 3 (1.8-5) Frissons 1.7 (1-2.7) Bactrim 0.3 (0.1-1)

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17 Certitude (Infection des tissus profonds prouvée) Probabilité (Terrain, microbiologique, Clinique) Possibilité (Terrain, Clinique) CID 2003

18 Aspergillose Atteintes pulmonaires, SNC et sinus Détresse respiratoires et SDMV (neutropénie) Hémoptysies (Sortie daplasie) Mortalité 65-90% Situations a risques: LA et allogreffe (10-20%) Corticothérapie Travaux

19 Le signe du halo 92% des patients avec aspergillose invasive (phase précoce)

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21 50% apparition 5j avant bactériémie Bactériémie 40% Mortalité 50-80% Traitement optimal non connu !

22 Ne pas oublier les FdR spécifiques Facteurs de risque de pneumocystose: Terrain (VIH; déficit immunitaire) Hémopathie (lymphoïde surtout) Greffe de Moelle osseuse (auto / Allo) Traitements: Corticoïdes au long cours MabCampath® Fludarabine

23 Écologie Elle a changé au cours des 20 dernières années Ne pas oublier les facteurs de risques spécifiques Les bactéries restent prédominantes les CG+ représentent plus de 50% des germes Population à haut risque dinfection fongique Aspergillus et Candida « Champignons émergents » en réponse aux nouveaux antifungiques

24 PLAN Généralités Écologie microbiologique Antibiothérapie en urgence...et aprés ? Place des antifungiques Isolement et DDS

25 Cahier des charges Couvrir les BGN ainsi que les CG+ Bactéricidie Savoir couvrir le SDMR ou les champignons Tenir compte du terrain Traitement ambulatoire ? Traitement P.O. ? Ne pas hypothéquer lavenir du patient

26 Classification des risques Selon: Le terrain Lévolutivité de la pathologie La durée de la neutropénie La profondeur de la neutropénie Lexistence dun foyer infectieux Lexistence de défaillances viscérales

27 Faible risque d infection sévère Maladie sous jacente en rémission ou contrôlée Pas de défaillance viscérale Pas d infection clinique évolutive : Pas d infection de KTc Pas de douleur abdominale Pas de confusion Radiographie de thorax Fonction rénale normale / BH normal Degrés et durée de neutropénie: PNN ou monocytes > 100 Aplasie attendue < 10j et depuis moins de 7j

28 Faible risque d infection sévère Si : Autonome Compliant Entouré Proche de lhôpital

29 Haut risque d infection sévère: Place de la vancomycine Colonisation SDMR connue. Infection de KT suspectée Hémoculture à CG+ Collapsus Mucite grade III ou IV Fièvre > 40°

30 Risque d infection sévère: Place des aminosides L intérêt de la bithérapie reste controversé y compris chez le neutropénique: Métanalyse de Furno, Lancet Infect Dis études randomisées 4795 épisodes de neutropénies fébriles 1029 bactériémiques échec clinique = modification ATB ou DC pas de bénéfice retrouvé à ladjonction daminoside… … mais bactéricidie et élargissement du spectre !

31 Haut risque d infection sévère IDSA 2002

32 En pratique Évaluation et traitement en urgence Examen clinique complet pluriquotidien: Ne pas oublier le pharynx, le pelvis, le cathéter... Prélèvement bactériologiques: Toujours prélever cathéter et urines… Rx de thorax systématique Évaluation du risque infectieux, traitement en fonction Garder en tête les spécificités de chaque type dinfection

33 PLAN Généralités Écologie microbiologique Antibiothérapie en urgence...et aprés ? Place des antifungiques Isolement et DDS

34 IDSA 2002

35 Réévaluation à 48 heures Apyrexie: Même traitement sauf si documentation ! Fièvre persistante: Selon létat clinique du patient: Adjonction de Vancomycine Élargir lantibiothérapie (?) Ou.. Pas de modification Neutropénie prolongée et J5: antifungiques

36 Au moment de la sortie daplasie Si infection identifiée poursuite du traitement selon la durée appropriée ! Fièvre persistante: Fenêtre dantibiothérapie 4 à 5 jours après SA Si apyrexie et pas de site infectieux: Stop à 48 heures

37 En pratique Lescalade systématique nest plus la règle Adapter lantibiothérapie si documentation Antifungique à J5 si neutropénie prolongée Arrêt 48h après la SA si tout va bien Et si la durée daplasie est > à 15 jours ?

38 PLAN Généralités Écologie microbiologique Antibiothérapie en urgence...et aprés ? Place des antifungiques Isolement et DDS

39 Trois utilisations ! Traitement empirique Traitement curatif Traitement prophylactique

40 Traitement empirique La fungizone reste le traitement de choix en labsence dinsuffisance rénale ! Si insuffisance rénale: AmphotéricineB liposomale Caspofungine (Cancidas®) Pas de place pour le voriconazole !

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43 In this [study], Voriconazol did not fulfill the protocol-defined criteria for non inferiority...

44 A titre indicatif en 2004… formeprix AP ()posologieCTJ (70 kg) AmBIV 50 mg4.601 mg/kg/j 6.90 AmbisomeIV 50 mg1523 mg/kg/j 608 AbelcetIV 100 mg1255 mg/kg/j 438 FluconazoleIV 400 mg mg/j PO gél 200 mg VoriconazoleIV 200 mg mg/kg/j 640 (V-Fend)PO cp 200 mg mg 172 CaspofungineIV 50 mg mg/j (Cancidas)IV 70 mg619ou mg/j

45 Traitement Curatif Peu de recul avec le Voriconazole (mais…) Littérature très pauvre avec la caspofungine Une maladie dont la mortalité est quasi constante avant 2000 !

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48 Garder en tête que: La toxicité de l AmphoB est dose/temps dépendante La toxicité hépatique et les interactions médicamenteuses avec les azolés La posologie optimale des dérivés lipidiques de l amphoB n est pas connue Le spectre de la CASPOFUNGINE expose au risque d émergence de certaines infections fungiques. Le coût...

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50 PLAN Généralités Écologie microbiologique Antibiothérapie en urgence...et aprés ? Place des antifungiques Isolement et DDS

51 EFFICACITE DE LISOLEMENT Buckner, Annals of Intern. Med Schimpf, Annals of Intern. Med Bodey, Am J Med 1979 Infections sévères pendant la neutropénie (%)

52 EFFICACITE DE LISOLEMENT Mortalité (%) Buckner, Annals of Intern. Med. 1978; Schimpf, Annals of Intern. Med. 1978; Levine NEJM 1979; Rodriguez Medicine 1978.

53 Mais… Les études sont anciennes Certains groupes de patients sont étudiés: LAM Allogreffe de moelle Parfois LNH Des études contradictoires Les études avec isolement « partiel » sont négatives

54 50 allogreffes de moelle réalisées sans isolement 50 allogreffes de moelle réalisées sans isolement Traitement prophylactique: Traitement prophylactique: Bactrim fort, Zovirax, IVIG Bactrim fort, Zovirax, IVIG Infections: Infections: 32% dinfections documentés (0 décès par infection) 32% dinfections documentés (0 décès par infection) 24% de bactériémies à CG+ 24% de bactériémies à CG+ Pas dinfections fungiques Pas dinfections fungiques Mortalité à 100j: 6% Mortalité à 100j: 6% Mortalité à 22 mois: 18% Mortalité à 22 mois: 18% PAS D ISOLEMENT Russell Lancet 1992 Jours avec retour à domicile avant prise de greffe : 8j/25

55 Consensus SRLF en réanimation 2002: « Isolement complet » Isolement géographique Pression positive et SAS Filtre HEPA ou flux laminaire Isolement technique: Blouse Masque Rien d autre QUE FAIRE EN PRATIQUE ? Réanimation 2002;11:250-6 DDS ?

56 Lisolement protecteur est probablement efficace. Pas dévaluation récente de son efficacité, ni des mesures techniques idéales. Risque de nuire au patient par défaut de surveillance. Plusieurs questions en suspens QUE FAIRE EN PRATIQUE ?

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58 Fièvre chez le neutropénique Une définition élargie Un traitement large en urgence Une surveillance clinique pluriquotidienne Une réévaluation à 48 h et 5 jours Un isolement ne nuisant pas à la surveillance Ne pas oublier: - lAmphoB - le risque de résistances - les spécificités des infections

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