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Intoxication au Mr le Pr BAUD Réanimation Médicale et Toxicologique Inserm U26 - Hôpital Lariboisière.

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1 Intoxication au Mr le Pr BAUD Réanimation Médicale et Toxicologique Inserm U26 - Hôpital Lariboisière

2 2IntroductionIndication: Psychose maniaco-dépressive Psychose maniaco-dépressiveMécanisme: Inhibition hydrolyse myo-inositol-1 P --> Déplétion en phosphatidylinositosides Inhibition hydrolyse myo-inositol-1 P --> Déplétion en phosphatidylinositosides Modification des échanges cellulaires de cations (baisse libération Ca 2+ ) Modification des échanges cellulaires de cations (baisse libération Ca 2+ ) Sels de lithium (carbonate ou gluconate) Questions : 1.Existe-t-il plusieurs formes dintoxication au lithium ? 2.Quels sont les facteurs pronostiques ? 3.Comment interpréter une lithémie au cours dune intoxication ? 4.Y a-t-il une bonne corrélation TK-TD ? 5.Quelles sont les indications de lhémodialyse ?

3 3 Tableau clinique Formes mineures: Tremblements fins des extrémités persistant au repos Tremblements fins des extrémités persistant au repos Trouble élocution, maladresse, modification de lécriture Trouble élocution, maladresse, modification de lécriture Asthénie, anorexie Asthénie, anorexie Vomissements, diarrhées Vomissements, diarrhées Formes graves: Encéphalopathie myoclonique: coma hypertonie, Encéphalopathie myoclonique: coma hypertonie, ROT vifs, syndrome pyramidal ROT vifs, syndrome pyramidal ECG: Troubles repolarisation (type hypoK + ), ECG: Troubles repolarisation (type hypoK + ), BAV, hyperexcitabilité BAV, hyperexcitabilité Classification de Hansen et Amdisen: (Quaterly J Med 1978;47: ) Stade 1: somnolence, nausées, vomissements, hyperréflectivité, agitation, tremblements, fatigabilité, ataxie. Stade 2: obnubilation, myoclonies, rigidité, hypertonie, hypotension Stade 3: coma, convulsion, myoclonies, collapsus

4 4 Tableau clinique Biologie Déshydrataion, insuffisance rénale fonctionnelle Déshydrataion, insuffisance rénale fonctionnelle Diminution du trou anionique Diminution du trou anionique Hyperleucocytose ou leucopénie Hyperleucocytose ou leucopénie Hypercalcémie Hypercalcémie Hyperamylasémie Hyperamylasémie EEG Ralentissement global, convulsions Ralentissement global, convulsions

5 5 Tableau clinique Complications: Troubles fonctions supérieurs et état crépusculaire prolongé. Troubles fonctions supérieurs et état crépusculaire prolongé. Insuffisance rénale fonctionnelle ou NTA si étiologie intercurrente. Insuffisance rénale fonctionnelle ou NTA si étiologie intercurrente. Diabète insipide néphrogénique et acidose tubulaire distale suite aux traitements chroniques. Diabète insipide néphrogénique et acidose tubulaire distale suite aux traitements chroniques. Dépression respiratoire secondaire. Dépression respiratoire secondaire. HypoTA si déshydratation ou complication infectieuse. HypoTA si déshydratation ou complication infectieuse. Séquelles neurologiques: (Kores B, Clin Neuropharmacol 1997;20:283) Syndrome cérébelleux irréversible (ataxie, dysarthrie) Syndrome cérébelleux irréversible (ataxie, dysarthrie) Troubles de mémoire, de lattention, cognitifs, visuels, Troubles de mémoire, de lattention, cognitifs, visuels, démence sous-corticale démence sous-corticale

6 6 Toxicocinétique du Lithium Biodisponibilité : Liaison aux protéines : Volume de distribution : Distribution : Métabolisme : aucun 100% absente 0,8 - 1,2 l/kg pluricompartimentale, avec diffusion retardée et lente (SNC)

7 7 Toxicocinétique du Lithium Pic : h Retard si LP (2° pic jusquà la 40 e h) - agrégats gastriques – co-ingestions Demi-vie délimination: h h Augmente au cours des traitements au long cours à 58 h Augmente au cours des traitements au long cours à 58 h Lithémie :Attention à la fausse élévation si tube dhéparinate de Li (+ 1,5 mM) Lithémie :Attention à la fausse élévation si tube dhéparinate de Li (+ 1,5 mM) Index thérapeutique étroit: 0,6-0,8 mM – < 1,2 mM Index thérapeutique étroit: 0,6-0,8 mM – < 1,2 mM Question : corrélation entre lithémie et sévérité de lintoxication ?? Question : corrélation entre lithémie et sévérité de lintoxication ?? Intérêt de la lithémie plasmatique / globulaire Intérêt de la lithémie plasmatique / globulaire

8 8 Toxicocinétique du Lithium Intoxication Intoxication aiguë/chronique chronique aiguë/chronique chronique T1/2 (h) ,5 - 79,4 Ratio GR/plasma à ladmission 0,32 ± 0,11 0,87 ± 0,22 V d phase terminale (l/kg) 0,84 ± 0,32 0,71 ± 0,27 Clairance rénale (ml/min/kg) 0,38 ± 0,11 0,16 ± 0,07 (Ferron, Int J Clin Pharmacol Ther 1995;33 :351) Toxicité rénale du lithium - Toxicité initiale sur TD et CC - Protéinurie fréquente - Association à glomérulopathie plus fréquente que supposée - Dysfonctionnement irréversible malgré arrêt précoce Li (Markowitz, J Am Soc Nephrol 2000;11:1439)

9 9 Prise en charge du patient intoxiqué (Scharman, J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:601) Traitement évacuateur: Traitement évacuateur: Lavage gastrique si ingestion 40 mg/kg Lavage gastrique si ingestion 40 mg/kg Kayexalate ® 150 g/jour, avec risque hypoK+ Kayexalate ® 150 g/jour, avec risque hypoK+ Inefficace :Charbon activé Inefficace :Charbon activé Traitement symptomatique: Ventilation mécanique Ventilation mécanique Réhydratation Réhydratation Anti-convulsivants Anti-convulsivants Antibiothérapie Antibiothérapie

10 10 Prise en charge du patient intoxiqué ( Scharman, J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:601) Traitement épurateur: Diurèse saline (NaCl 9 2 l/j) si absence insuffisance rénale ou cardiaque Diurèse saline (NaCl 9 2 l/j) si absence insuffisance rénale ou cardiaque Inconstant : Théophylline Inconstant : Théophylline EER EER Indication de lhémodialyse: Critères cliniques et cinétique montrant une difficulté à lélimination du Li Critères cliniques et cinétique montrant une difficulté à lélimination du Li Intoxication grave (coma, convulsions) + Insuffisance rénale Intoxication grave (coma, convulsions) + Insuffisance rénale Le seuil de lithémie est discuté Le seuil de lithémie est discuté Accélère lélimination du Li mais aucune preuve pour un bénéfice clinique

11 11 Relation TK-TD : 3 formes dintoxications Intoxication aiguë / chronique: Intoxication aiguë / chronique: Symptômes graves de survenue rapide dès Li 3 mM Symptômes graves de survenue rapide dès Li 3 mM T 1/2 élevée car diffusion lente intra- vers extracellulaire T 1/2 élevée car diffusion lente intra- vers extracellulaire Intoxication aiguë: Intoxication aiguë: Symptômes modérés malgré lithémie élevée Symptômes modérés malgré lithémie élevée Aggravation si diminution de lélimination du lithium Aggravation si diminution de lélimination du lithium T 1/2 voisine des doses uniques T 1/2 voisine des doses uniques

12 12 Relation TK-TD : 3 formes dintoxications Surdosage: Recherche dun facteur favorisant : Recherche dun facteur favorisant : Posologie inadaptée Posologie inadaptée Baisse de lélimination rénale du Li (régime désodé, déshydratation, âge) Baisse de lélimination rénale du Li (régime désodé, déshydratation, âge) Affection intercurrente Affection intercurrente Interaction médicamenteuse (AINS, IEC, IMAO, neuroleptique, carbamazépine, fluoxétine, fluvoxamine) Interaction médicamenteuse (AINS, IEC, IMAO, neuroleptique, carbamazépine, fluoxétine, fluvoxamine) Symptômes daggravation progressive dès Li 1,5 mM Symptômes daggravation progressive dès Li 1,5 mM Bonne corrélation entre symptômes et lithémie Bonne corrélation entre symptômes et lithémie Toxicité faible 1,5 – 2,5 mMsomnolence, vomissements, diarrhées Toxicité modérée 2,5 – 3,5 mM hypertonie, myoclonies Toxicité sévère > 3,5 mM coma, convulsions, arythmies, hypotension

13 13 Comparison of patients hemodialyzed for lithium poisoning and those for whom dialysis was recommended by PCC but not done : what lesson can we learn ? (Bailey B, Mc Guigan M. Clin Nephrol 2000;54:388) Etude prospective sur 1996 Inclusion : 205 patients dont 110 avec lithémie > 1,5 mmol/l N HD HD Décès Séquelles N HD HD Décès Séquelles recommandée faite neurologiques recommandée faite neurologiques Intox aiguë Intox aiguë (HD)0 sur chronique sur chronique Surdosage (sans HD)1 Classification:

14 14 - Pas de différence significative entre les groupes (lithémie, intervalle post-ingestion, créatinine, évolution). - Réduction de la demi-vie du Li en cas dintoxication aiguë : 12,9±12,1 versus 50,1±13,6 h (p=0,007). Conclusion: Reconsidérer les indications de lhémodialyse A réserver aux cas les plus sévères. Comparison of patients hemodialyzed for lithium poisoning and those for whom dialysis was recommended by PCC but not done : what lesson can we learn ? (Bailey B, Mc Guigan M. Clin Nephrol 2000;54:388)

15 15 Hémodialyse et intoxication au lithium Inconvénients: (Bosinski, Am J Emerg Med 1998;16:98) Rebond de la lithémie post-hémodialyse avec toxicité récurrente dû au relargage cellulaire Rebond de la lithémie post-hémodialyse avec toxicité récurrente dû au relargage cellulaire Instabilité hémodynamique Instabilité hémodynamique Traitement de référence Efficace: 1 séance permet une réduction de T 1/2 à 3-6 h et une baisse de 60%de la lithémie.

16 16 Hémodialyse et intoxication au lithium Alternatives possibles à la dialyse conventionnelle: HDFR, CVVHDF, CAVHDF (Leblanc, Am J Kidney Dis 1996;27:365) HDFR, CVVHDF, CAVHDF (Leblanc, Am J Kidney Dis 1996;27:365) CVVH (Menghini, Am J Kidney Dis 2000;36:E21) CVVH (Menghini, Am J Kidney Dis 2000;36:E21) HV-CVVH (Van Bommel, Am J Nephrol 2000;20:408) HV-CVVH (Van Bommel, Am J Nephrol 2000;20:408) bonne tolérance bonne tolérance clairance augmentée (60-85 l/jour) clairance augmentée (60-85 l/jour) absence de rebond car meilleure épuration du compartiment intracellulaire absence de rebond car meilleure épuration du compartiment intracellulaire

17 17 Critères de lhémodialyse lors dune intoxication au lithium - Lithémie : 4 mM (Thomsen, 1979), 4 mM (Thomsen, 1979), 2,5 mM (Hansen, Quaterly J Med 1978,47:123), 2,5 mM (Hansen, Quaterly J Med 1978,47:123), mM + signes neuro ou cardiovasculaires, mM + signes neuro ou cardiovasculaires, potentiellement mortelle (Dyson, Hum Toxicol 1987;6,325) potentiellement mortelle (Dyson, Hum Toxicol 1987;6,325) 1 mM à la 30° heure si extrapolation selon T 1/2 1 mM à la 30° heure si extrapolation selon T 1/2 (Hansen, Quaterly J Med 1978,47:123) 0,6 mM à la 36° heure (Thomsen, 1979) 0,6 mM à la 36° heure (Thomsen, 1979) continue à augmenter (Dyson, Hum Toxicol 1987;6, 325) continue à augmenter (Dyson, Hum Toxicol 1987;6, 325) élevée symptomatique (Amdisen, Med Toxicol, 1988,3:18) élevée symptomatique (Amdisen, Med Toxicol, 1988,3:18) - Insuffisance rénale ou néphropathie sévère (Bismuth, Arch Toxicol 1988;12:179) - Sévérité des troubles de conscience - Complications somatiques - Délai entre lintoxication et le début de traitement

18 18 Indications de lhémodialyse pour lintoxication au lithium: (A. Jaeger) Intoxication sévère avec coma, convulsions et/ou détresse respiratoire Intoxication sévère avec coma, convulsions et/ou détresse respiratoire Présence dune pathologie sous-jacente pouvant favoriser la survenue de complications Présence dune pathologie sous-jacente pouvant favoriser la survenue de complications Intoxications chroniques ou aiguë / chronique Intoxications chroniques ou aiguë / chronique Demi-vie sérique augmentée avec diminution de lexcrétion rénale du Li Demi-vie sérique augmentée avec diminution de lexcrétion rénale du Li Augmentation de la lithémie et/ou poursuite de la diffusion cellulaire Augmentation de la lithémie et/ou poursuite de la diffusion cellulaire Quantité de Li susceptible dêtre retirée par une dialyse de 6 h élimination rénale de 24 h. Quantité de Li susceptible dêtre retirée par une dialyse de 6 h élimination rénale de 24 h.

19 19 Intérêt de la toxicocinétique pour lindication de la dialyse (Jaeger A, J Toxicol Clin Toxicol 1993;31:429) Déterminer la phase de la cinétique du lithium pour chaque patient: Déterminer la phase de la cinétique du lithium pour chaque patient: Augmentation des [] sériques : Augmentation des [] sériques : Poursuite de labsorption digestive Clairance totale > clairance rénale : Phase de distribution tissulaire Clairance rénale = clairance totale : Phase déquilibre intra / extracellulaire Clairance rénale > clairance totale : Phase délimination tissulaire

20 20 Intérêt de la toxicocinétique pour lindication de la dialyse (Jaeger A, J Toxicol Clin Toxicol 1993;31:429) Paramètres cinétiques dépendant du type dintoxication Paramètres cinétiques dépendant du type dintoxication Effectif (pendant 12 h suivant admission) = 10 pts en phase de distribution, 3 pts en phase délimination Effectif (pendant 12 h suivant admission) = 10 pts en phase de distribution, 3 pts en phase délimination sans HDavec HD T 1/2 (h) 23±9 h 3,6-5,7 Clairance (ml/min)26,5±13,363,2±114,4 V d (l/kg)0,63±0,09

21 21 TK-TD relationships in acute intoxicated patients Ferron et col, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1995;33:

22 22 TK-TD relationships in chronic intoxicated patients Ferron et col, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1995;33:

23 23Conclusion 1°- La prise en charge de lintoxication au lithium comporte des mesures symptomatiques dont la réhydratation par du sérum salé isotonique. 1°- La prise en charge de lintoxication au lithium comporte des mesures symptomatiques dont la réhydratation par du sérum salé isotonique. Lhémodialyse nest pas une mesure prioritaire. Son indication repose sur des critères cliniques et cinétiques déterminées sur les 8-12 premières heures. Lhémodialyse nest pas une mesure prioritaire. Son indication repose sur des critères cliniques et cinétiques déterminées sur les 8-12 premières heures. 2°- La lithémie nest pas un critère suffisant pour indiquer une hémodialyse. Elle doit être analysée en fonction de la clinique, du type dintoxication, de la cinétique prédite sur les 12 h, de la phase cinétique et de lélimination rénale 2°- La lithémie nest pas un critère suffisant pour indiquer une hémodialyse. Elle doit être analysée en fonction de la clinique, du type dintoxication, de la cinétique prédite sur les 12 h, de la phase cinétique et de lélimination rénale


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