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INCONTINENCE URINAIRE ET TROUBLES DE LA STATIQUE PELVIENNE René Yiou, MD, PhD Maître de Conférence Universitaire- Praticien Hospitalier Service durologie.

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1 INCONTINENCE URINAIRE ET TROUBLES DE LA STATIQUE PELVIENNE René Yiou, MD, PhD Maître de Conférence Universitaire- Praticien Hospitalier Service durologie et département danatomie CHU Henri Mondor Tel: Définition Épidémiologie Anatomie & Physiopathologie Evaluation clinique Examens complémentaires Prise en charge thérapeutique Arbre décisionnel Une nouvelle stratégie thérapeutique: la thérapie cellulaire. Présentation de lessai clinique du CHU Henri Mondor

2 Définition de lincontinence urinaire

3 se plaint « Toute fuite involontaire durine dont se plaint la patiente » Ancienne définition: « Perte involontaire durine qui peut être mise en évidence de manière objective et constitue un problème social et hygiénique » La nouvelle définition prend en considération une gène et une altération de la qualité de vie Incontinence urinaire= –Symptôme : perte involontaire durine constatée par le patient –Signe : observation dune fuite durine par lurètre a lexamen –Condition : perte involontaire durine quand en labsence de contraction vésicale la pression intra vésicale dépasse la pression urétrale et/ou contraction anormale de la vessie (instabilité vésicale) –Trouble de la statique pelvi-périnéale

4 Données épidémiologiques

5 La prévalence de lincontinence urinaire deffort augmente avec lâge N=27,936. Hannestad YS, et al. J Clin Epidemiol. 2000;53(11):

6 La prévalence de lIU est plus élevée que les autres pathologies chroniques chez la femme Incontinence 1 Hypertension 2 Depression 3 Diabètes 4 1. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A): American Heart Association. Electronic Citation; American Family Physician. Electronic Citation; NIDDK. Electronic Citation;

7 Embarrassment Considered a normal part of Low expectations for treatment Fear of surgery Embarrassment Considered a normal part of Low expectations for treatment Fear of surgery Embarrassment Considered a normal part of Low expectations for treatment Fear of surgery Embarrassment Considered a normal part of Low expectations for treatment Fear of surgery Gène Processus normal du vieillissement Efficacité des couches Manque de connaissance des TTT Mauvaise information sur les TTT Peur de la chirurgie 1. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A): Burgio KL, et al. J Am Geriatr Soc. 1994;42(2): femmes sur 10 souffrent dIU, mais moins de 50% consultent car:

8 Les dépenses publiques allouées à lIU et aux autres maladies chroniques aux USA IU: milliards $ par an 1,2 Maladie dAlzheimer: 100 milliards $ 3 Dépression: 44 milliards $ 4 1. Wilson L, et al. Obstet Gynecol. 2001;98(3): Wagner TH, Hu TW. Urology. 1998;51(3): NIH. Electronic citation; Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 1993;54(11):

9 Lincontience urinaire deffort est la cause la plus fréquente des fuites durines Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14.

10 Facteurs de risque dincontinence urinaire Grossesses Chirurgie. Hystérectomie. Prostatectomie radicale (Homme) Exercices intenses Racial Obésité Génétiques. Ex: Ehler-Danlos Troubles psychiatriques. Enurésie. Attaques de panique. Dépression (déficit en sérotonine) Maladie vésicale : cystite interstitielle

11 Anatomie de la contience Physiopathologie de lincontinence

12 Mécanismes de la continence urinaire Compliance, sensibilité, capacité vésicale Support urétral: muscle élévateur de lanus, ligaments suspenseurs Sphincter urétral lisse et strié Muqueuse urétrale Contrôle nerveux

13 Incontinence urinaire deffort ou hyperactivité vésicale ou mixte Anomalie sphinctérienne ou défaut de soutien –Hyper mobilité urétrale : faiblesse du support musculaire pelvien –Insuffisance sphinctérienne. Ex: lésion chirurgicale après chirurgie pelvienne –Les deux formes peuvent être associées Anomalies vésicales –Hyperactivité (contractions involontaires du détrusor) –Hyper-réflexie (origine neurologique) –Faible compliance vésicale

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43 MULTIPARE INCONTINENCE URINAIRE DEFFORT

44 Décrochage du muscle élévateur de lanus

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52 PROLAPSUS GENITAL COMPLET

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62 Evaluation clinique

63 Evaluation 1. Type dincontinence: IUE, impériosité, mixte 2. Qualité de vie, sexualité, perception de soi, retentissement psychologique social et professionnel (nombre de couches) QUESTIONNAIRES VALIDES 3. Trouble de la statique pelvi- périnéale (prolapsus) 4. Continence anale

64 Exemples de questions A quelle fréquence avez-vous une fuite durine lorsque vous faites des efforts, lorsque vous toussez ou éternuez? A quelle fréquence avez-vous des fuites durines parce que vous avez un besoin urgent mais que vous ne pouvez pas atteindre les toilettes à temps?

65 Evaluation clinique –Manœuvre de Bonney : si positive : insuffisance sphinctérienne, facteur de mauvais pronostique pour bandelette sous urétrale chez la femme –Trophicité vaginale –Catalogue mictionnel+++: nombre volume et horaire des mictions et des fuites urinaires (verre gradué) –Q-tip test (mobilité urétrale) –Test de pesée des protections urinaires sur 1 heure ou 24 heures (+si>20g) –Une estimation du résidu post-mictionnel –Commande mictionnelle

66 Bonney

67 Test de Bonney+: défaut de soutien de lurètre à lorigine de la fuite Test de Bonney-: insuffisance sphinctérienne TEST DE BONNEY Q¨TIP TEST >40° défaut de soutien de lurètre à lorigine de la fuite <40°: insuffisance sphinctérienne

68 Examens complémentaires

69 Bilan urodynamique INDICATIONS diagnostic du type dincontinence incertain inefficacité traitement anticholinergique de première intention en cas dincontinence par impériosité intervention chirurgicale envisagée présence ou suspicion de pathologie associée (résidu post-mictionnel, antécédents de chirurgie pour incontinence urinaire dirradiation pelvienne, prolapsus génital important (stade 3 ou 4), atteinte neurologique)

70 Débimétrie Cystomanométrie : b1, b2, b3 (capacité vésicale), compliance, contractions non inhibées Profilométrie : pression de clôture maximale : pression urétrale - pression vésicale (Nl=110-age +/-20% cm H2O) VLPP Bilan urodynamique

71 Continence et miction = résultat d'un rapport de forces vessie/urètre: 1.Pression vésicale de remplissage (compliance): doit rester basse pour protéger les reins 2.Pression vésicale per-mictionnelle: puissance contractile du détrusor et résistance qu'elle doit vaincre 3.Relation pression/débit calcule résistance urétrale: ensemble des forces s'opposant au passage de l'urine dans l'urètre 4.Pression urétrale maximale: sphincters lisses et striés

72 INDICATIONS hématurie échec du bilan urodynamique à reproduire les symptômes apparition récente de symptômes traduisant une irritation vésicale, de douleurs vésicales, dinfection urinaire récidivante ou de suspicion dun corps étranger intravésical Cystoscopie

73 TRAITEMENT

74 Rééducation périnéo-sphinctérienne Traitement médical Traitement chirurgical

75 Traitement médical/rééducation Rééducation périnéo-sphinctérienne Incontinence deffort –Biofeedback travail musculaire > stimulation électrique et cônes –Correction inversion de commande Impériosité –Traitements comportementaux. Calendrier mictionnel journalier –Intégration du réflexe inhibiteur périnéo-détrusorien –Electrostimulation (courant de fréquence de 5 à 25 Hz) à visée inhibitrice du détrusor. Traitement médical Impériosité: oxybutynine, toltérodine, chlorure de trospium –Bouche sèche: 30%. Efficacité jugée à 2 mois Incontinence deffort (Yentreve): en cours dévaluation

76 Traitement chirurgical En cas déchec de la rééducation (première intention) Traitement chirurgical de lincontinence urinaire deffort –Bandelette sous urétrale, TVT (Tension Free Vaginal Tape) TVTO: –Colposuspension Burch –Injections périurétrales –Ballons gonflables –Sphincter artificiel Traitement chirurgical de limpériosité vésicale –Toxine botulique –Instillations endovésicales –Neuromodulation des racines sacrées –Enterocyctoplastie

77 PRINCIPES DES BANDELETTES SOUS URETRALES

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79 TVT® (tension free vaginal tape)

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82 Voie transobturatrice: moins de risque de perforation vésicale

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85 BALLONS GONFLABLES

86 Le sphincter artificiel

87 ARBRE DECISIONNEL

88 Hyper Mobilté Vesico Urétrale responsable de lIU: –Bonney+ –Qtip Test>40° –PC>30cmH20 Bon état général Altération qualité de vie Gène modérée IU patientes fragiles Ins. sphinctérienne –Bonney- –Qtip Test<40° –PC<30cmH20 Bon état général Bandelette Sous Urétrale Injectables sous AL (Zuidex, macroplastique) Sphincter urinaire artificiel Si échec Ballons compressifs (Pro-Act) ou Injectables (Zuidex, Macroplastique) 2ème injection ou réévaluation clinique pour BSU Prise en charge de lIUE chez la femme après échec de la rééducation Persistance HMVU 2éme BSU Pas dHMVU Si échec

89 INCONTINENCE URINAIRE APRES PROSTATECOMIE RADICALE CHEZ LHOMME Rééducation Sphincter artificiel Ballons Pro-Act ou Bandelette sous urétrale

90 INCONTINENCE URINAIRE PAR INSTABILITE VESICALE Rééducation Anti-cholinergiques Agrandissement vésical Botox Neuro-modulation racines sacrées

91 PERSPECTIVES

92 Thérapie cellulaire de lincontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne: de l'expérimentation animale à la conception d'un essai clinique Dr René Yiou, MCU-PH Service durologie CHU Henri Mondor, Créteil

93 Un essai clinique de thérapie cellulaire (phase I-II) pour le traitement de lincontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale est prévu dans le service durologie du CHU Henri Mondor dans le courant de lannée 2007 Lobjectif est de reconstituer un sphincter urétral fonctionnel par une greffe de cellules précurseurs de muscle strié, prélevés dans la cuisse des patients, et implantées dans la paroi de lurètre. Les cellules précurseurs musculaires (CPM) sont essentiellement représentées par les cellules satellites qui sont situées sous la membrane basale des fibres musculaires (voir figures pages suivantes) Cet essai est soutenu par lAssistance Publique des Hôpitaux de Paris qui le finance et en est le promoteur Investigateur principal: Dr René Yiou Il concerne 5 hommes (après prostatectomie radicale) et 5 femmes présentant une insuffisance sphinctérienne Les premières inclusions sont prévues pour 2007

94 Résumé de lessai clinique du CHU Henri Mondor Lincontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale (ISU) est une pathologie fréquente qui entraîne une altération importante de la qualité de vie. Son traitement est difficile et peut nécessiter jusquà la mise en place dun sphincter artificiel. Nous avons développé une nouvelle stratégie thérapeutique pour lISU fondée sur limplantation de fibres musculaires avec leurs cellules satellites non cultivées (principales cellules précurseurs musculaires ou CPM) dans la paroi urétrale, à proximité du sphincter strié. Le principe de cette méthode repose sur lactivation in vivo des cellules satellites présentes autour de chaque fibre musculaire. Nous avons montré dans un modèle dISU chez la truie que les cellules satellites implantées de cette manière se différencient en myotubes qui remplacent les fibres parentales et sintègrent à la paroi urétrale. Le tissu musculaire régénéré exerce une action de clôture urétrale tonique et sous commande nerveuse qui est proche du mode de fonctionnement dun sphincter normal. Cette stratégie thérapeutique pourrait représenter une alternative bien mieux tolérée car conservatrice au sphincter artificiel.

95 Plusieurs approches de thérapie cellulaire de lISU par greffe intra- sphinctérienne de CPM ont été proposées, et un premier essai clinique a été récemment reporté par une équipe autrichienne. La méthode transfert intra urétral de CPM que nous proposons constitue une innovation par rapport à une thérapie cellulaire conventionnelle pour les raisons suivantes : 1. elle ne comprend pas de phase damplification cellulaire ex vivo, ce qui simplifie considérablement la procédure par rapport à celle mise en œuvre par les autres investigateurs parce quelle peut être effectuée en un temps, sans recours obligatoire à un laboratoire de culture dédié. Bien que le nombre de CPM (cellules satellites) implantées soit très inférieur à celui utilisé avec une méthode de thérapie cellulaire conventionnelle (injection de CPM extraites du muscle puis cultivées), nous avons observé lors de nos études expérimentales chez le gros animal que labsence détape in vitro préserve le potentiel myogénique des cellules satellites et accroît la masse de tissu musculaire finalement reconstituée. Ces résultats sont concordants avec ceux de récentes études (Collins et al. Cell, 2005; Montarras et al. Science, 2005); 2. elle permet de contrôler lorientation des myotubes, volontairement déterminée par le chirurgien puisquil y a préservation de la structure organotypique. Le développement des myotubes sous forme dune couche musculaire circulaire autour de lurètre potentialise leur action de clôture. Ce paramètre nest pas maîtrisé lorsquon injecte une suspension de cellules satellites ; 3. limplantation des fibres en zone para-sphinctérienne – et non pas dans le muscle lui-même, comme cela est indispensable lorsque lon utilise une suspension cellulaire – permet de créer un sphincter surnuméraire et évite tout dommage supplémentaire du sphincter natif.

96 Nous proposons un essai clinique monocentrique de phase I visant à évaluer la faisabilité et la tolérance du traitement de lISU par implantation de fibres musculaires autologues. Cet essai sera effectué dans le service durologie de lhôpital Henri Mondor chez 5 hommes et 5 femmes présentant une ISU. Lobjectif principal de ce premier essai est de vérifier linnocuité du traitement en recherchant deux complications potentielles : la rétention urinaire et la formation dune collection (abcès ou hématome) sur lun des sites opératoires. Lobjectif secondaire est dévaluer lefficacité du traitement sur les fuites urinaires et la qualité de vie, selon les protocoles habituels de notre service : questionnaires validés, pad tests, bilans urodynamiques avec analyse de la pression de clôture urétrale et électromyographie (EMG) périnéale. Lintervention consistera à prélever dans le muscle Gracile de la cuisse des fibres musculaires avec leurs cellules satellites qui seront implantées de manière circulaire entre la musculeuse et ladventice de la paroi urétrale, immédiatement en aval de la zone sphinctérienne. Lurètre sera abordé chirurgicalement par voie vaginale (femme) ou périnéale (homme). La durée de suivi de chaque patient pour létude sera de 3 mois après lintervention avec évaluation des objectifs primaire et secondaire avant lintervention (niveau de base à J0), puis à J+15, J+30 et J+90. En cas de formation dune collection (hématome ou abcès) péri- urétrale, celle-ci sera évacuée chirurgicalement. En cas defficacité clinique, nous envisagerons un essai de phase II.

97 Implication des équipes cliniques du CHU Henri Mondor : 1) Service durologie: recrutement et inclusion des patients, réalisation des interventions chirurgicales et des bilans urodynamiques (en collaboration avec le service dexplorations fonctionnelles pour les EMG). Gestion des complications chirurgicales éventuelles. Rééducation post opératoire. 2) CIC de biothérapie : gestion des données. Recueil des questionnaires. Convocation des patients. 3) Services dhistologie et de bactériologie: contrôle histologique et microbiologique des implants musculaires. 4) service de rééducation : mise au point des techniques de rééducation post opératoires. 5) URC : méthodologie de lessai.

98 –Dr M. Chancellor (Pittsburgh, USA): cellules souches musculaires extraites dune biopsie musculaire par digestion enzymatique puis cultivées –Dr M. Strasser (Innsbruck, Autriche): CPM + fibroblastes extraits par digestion enzymatique et cultivés plusieurs semaines avant dêtre injectés en suspension dans du collagène –Pr F. Haab (Paris, Hôpital Tenon): CPM extraites dune biopsie musculaire par digestion enzymatique puis cultivées Autres essais cliniques de thérapie cellulaire en cours pour lincontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale:

99 Rappels sur les fibres musculaires et les cellules satellites (CPM) Biopsie musculaireCoupe histologique transversale de muscle strié montrant les fibres musculaires et une cellule satellite (flèche) Une fibre musculaire a été isolée et observée en immunofluorescence après marquage spécifique des noyaux (bleu) et des cellules satellites (vert=noyau) et rouge=cytoplasme) Coupe histologique longitudinale de muscle strié avec marquage des différents types de fibres musculaires (rouge: MHC type I, vert: MHC type II) 50 µm

100 Principe de la thérapie cellulaire « classique » par injection de CPM extraites et cultivées éminçage Digestion enzymatique pour extraction des CPM Culture cellulaire (prolifération des CPM dans une boite de culture) Injection des CPM en suspension dans le sphincter incompétent Biopsie musculaire

101 Hypothèse Les étapes de préparation (digestion enzymatique et culture) des CPM altèrent leur potentiel myogénique –Collins et al. Cell, 2005 seven one 100 thousands « As few as seven satellite cells associated with one transplanted myofiber can generate over 100 new myofibers containing thousands of myonuclei » à condition que les cellules satellites naient pas été en contact avec une enzyme de digestion ! –Montarras et al. Science 2005 « The culture of muscle progenitor cells prior to grafting markedly reduces their regenerative efficiency, such that the culture expansion itself is an empty process, yielding the same amount of muscle as the number of cells from which the culture was initiated.»

102 Principe du transfert de CPM par implantation de myofibres développé au CHU Henri Mondor Col vésical Implantation directe de fibres musculaires avec leur cellules satellites (sans phase dextraction ni de culture cellulaire) dans la paroi urétrale

103 Transfert de CPM par implantation de myofibres Dégénérescence des fibres musculaires

104 Transfert de CPM par implantation de myofibres Cette dégénérescence des fibres musculaires entraîne une prolifération des cellules satellites filles dans la paroi de lurètre

105 Transfert de CPM par implantation de myofibres Après plusieurs jours, les cellules satellites filles fusionnent entre elles et forment de nouvelles fibres remplaçant les fibres parentales dans la paroi de lurètre

106 Expérimentation chez la truie Prélèvement biopsie musculaire Isolement des fibres musculaires avec leurs cellules satellites et injection direct dans lurètre dune truie anesthésiée Détection des fibres implantées par IRM Étude des effets de la greffe cellulaire sur la pression urétrale (animal anesthésié) vessie urètre

107 Personnes ayant particip é au projet Service dUrologie CHU Henri Mondor Dr. René Yiou (investigateur principal) Dr. Laurent Zini (DEA, Thèse 2005-) Dr. Salem Swieb (Thèse 2005-) Dr. Constant Lecoeur (DEA ) Pr. Dominique Chopin Pr. Claude Abbou Toute léquipe dUrologie Groupe Nerf-muscle E 0011 Pr. Jérome Authier Dr. Guillaume Bassez Dr. Patrick Dreyfus Dr. Bénédite Chazaud Dr Fabrie Chrétien Dr. Jean Pacsal Lefaucheur Pr. Romain Gérardi Eole vétérinaire dAlfort Pr. Hélène Combrisson Laboratoire des matières et systèmes complexes UMR CNRS 7057 Dr. Charlotte Rivière Claire Wilhelm Jacky Roger Florence Gazeau Comité de Protection des Personnes Henri Mondor Pr. F. Galacteros CIC biothérapie Henri Mondor Pr. Marc Peschanski Dr. Philippe Lecorvoisier Mlle Carole Andé Division of Genetics Harvard Medical School Dr. Emmanuella Gussoni Dr. François Rivière Dr. Féderica Montanaro Pr. Luis Kunkel Deprtment of Neurosciences Harvard Medical School Pr. Evan Snyder Dr. Maesh Lasckanyar Department of tissue engineering Harvard Medical School Dr. Paulo de Coppi Dr. Mashami Nomi Dr. Shay Soker Dr. James Yoo Dr. Antony Atala

108 Publications de l é quipe sur le sujet 1: Zini L, Lecoeur C, Swieb S, Combrisson H, Delmas V, Gherardi R, Abbou C, Chopin D, Yiou R. The striated urethral sphincter of the pig shows morphological and functional characteristics essential for the evaluation of treatments for sphincter insufficiency. J Urol Dec;176(6 Pt 1): : Yiou R, Delmas V. [Comparative anatomy of pelvic prolapses in humans and quadruped mammals] Prog Urol Dec;15(6 Suppl 1): : Yiou R. [Cellular therapy of the urethral sphincter insufficiency] Prog Urol Dec;15(6 Suppl 1):1293. French. No abstract available. 4: Pariente JL, Conort P, Yiou R, Barrou B, Zini L. [Cell therapy and tissue engineering in urology] Prog Urol Nov;15(5): : Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Failure of differentiation into mature myotubes by muscle precursor cells with the side- population phenotype after injection into irreversibly damaged striated urethral sphincter. Transplantation Jul 15;80(1): : Zini L, Yiou R, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Chopin DK. [Tissue engineering in urology] Ann Urol (Paris) Dec;38(6): : Imitola J, Park KI, Teng YD, Nisim S, Lachyankar M, Ourednik J, Mueller FJ, Yiou R, Atala A, Sidman RL, Tuszynski M, Khoury SJ, Snyder EY. Stem cells: cross-talk and developmental programs. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci May 29;359(1445): : Yiou R, Zini L, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Atala A, Chopin D. [Cell therapy for urethral sphincter incompetence by muscle precursor cell autograft] Prog Urol Feb;14(1): : Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Restoration of functional motor units in a rat model of sphincter injury by muscle precursor cell autografts. Transplantation Oct 15;76(7): : Yiou R, Lefaucheur JP, Atala A. The regeneration process of the striated urethral sphincter involves activation of intrinsic satellite cells. Anat Embryol (Berl) May;206(6): Epub 2003 May 1. 11: Yiou R, Dreyfus P, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. Muscle precursor cell autografting in a murine model of urethral sphincter injury. BJU Int Feb;89(3): : Yiou R, Delmas V, Carmeliet P, Gherardi RK, Barlovatz-Meimon G, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. The pathophysiology of pelvic floor disorders: evidence from a histomorphologic study of the perineum and a mouse model of rectal prolapse. J Anat Nov;199(Pt 5):


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