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Réduction du saignement Moyens pharmacologiques Dr. Bernard CHOLLEY Hôpital Lariboisière Paris.

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1 Réduction du saignement Moyens pharmacologiques Dr. Bernard CHOLLEY Hôpital Lariboisière Paris

2 Saignement Périopératoire Le saignement chirurgical (plaies vasculaires) peut être aggravé par Coagulopathie congénitale (Willebrand, Hémophilie, …..) Coagulopathie acquise en peropératoire

3 Coagulopathies acquises Hémodilution Hypothermie Fibrinolyse: dans certaines situations (chirurgie cardiaque sous CEC, transplantation hépatique,….), il y a un accroissement de la concentration de plasmine circulante, ayant comme conséquence une fibrinolyse et un saignement pathologiques.

4 Transplantation hépatique pré-anhépatie: anomalies fonction du degré dinsuffisance hépato-cellulaire anhépatie: fibrinolyse +++ –libération massive de tPA par lendothélium alors que lépuration hépatique est supprimée. –De plus, absence d inhibiteurs du tPA (PAI1 et 2-antiplasmine) synthétisés par le foie phase de reperfusion: CIVD (essentiellement corrélée à la qualité de la conservation du greffon) + lésions de reperfusion

5 Agents Antifibrinolytiques APROTININE –Trasylol®, Iniprol®, Antagosan® ACIDE TRANEXAMIQUE –Exacyl® ACIDE EPSILON AMINOCAPROIQUE –Hemocaprol®

6 APROTININE (1) Polypeptide de 58 aa, extrait du poumon de bœuf Serine Protease Inhibitor Inhibe la plasmine circulante, même en présence de fibrine Inhibe la kallicreine (réaction inflammatoire syst.) Inhibe aussi les facteurs de la coagulation (thrombine, IX, X, XI, XII, protéine Ca) Inhibe encore dautres serine protéases (trypsine, élastase)

7 APROTININE (2) Plaquettes in vitro: inhibe ladhésion plaquettaire pendant la CEC: réduction de l activation plaquettaire (- de TXA2 plasmatique) et préservation de la fonction plaquettaire (TS réduit) réverse linternalisation des GpIb due à la plasmine Cellules endothéliales augmente le sécrétion de FvW (meilleure adhésion plaquettaire in vivo)

8 APROTININE (3) Inflammation post-CEC: moins dinflammation sous aprotinine (effet protecteur ??) inhibe la kallicreine ( bradykinine) et lactivation des PNN diminue lactivation du complément par le XIIa diminue le taux dIL6 Effet hémodynamique: moins de vasodilatation voie de la kallicreine: moins de kinine

9 APROTININE (4) Pharmaco 1/2 vie plasmatique: 40 min (redistribution extra-vasculaire et fixation rénale). Perfusion continue nécessaire 1/2 vie d élimination : 7H Effet dose-dépendant Filtration glomérulaire Métabolisme tubulaire en 24 H. Accumulation = risque de toxicité

10 APROTININE (5) La fibrinolyse est maximum en fin de CEC, mais laprotinine serait efficace dès le début de celle-ci en préservant la fonction plaquettaire Commencer avant linstallation de la fibrinolyse Effet de laprotinine sur la phase contact de la coagulation. Moins de thrombine, moins dactivation plaquettaire

11 Traitement Prophylactique du Saignement Périopératoire: Indications de lAprotinine (1) Chirurgie cardiaque Fremes, Ann Thorac Surg 1994 Laupacis, Anesth Analg 1997 –Adultes à risque (redux, aspirine, endocardite active, transplantation cœur-poumons) –Adultes non « à risque »: rapport bénéfice-risque à évaluer –Pédiatrie: mal évalué Transplantation hépatique chez ladulte Soilleux, Anesth Analg 1995

12 Laupacis A; Anesth Analg 1997

13 Métaanalyse en chirurgie cardiaque (Laupacis A et al. Anesth Analg 1997) Nombre de CG transfusés réduit en moyenne de 1,43 Taux de réintervention pour hémostase réduit de 5,2% à 1,8%

14 En Chirurgie hépatique Transplantation Orthotopique: Porte RJ et al; Lancet 2000 –Réduit le saignement per-op et les transfusions –Evénements thrombo-emboliques NS –Mortalité à 30 jours NS Résections hépatiques Lentschener C et al; Anesth Analg 1997 –Réduit le saignement per-op et les transfusions

15 Porte RJ et al; Lancet 2000

16 Traitement Prophylactique du Saignement Périopératoire: Indications de lAprotinine (2) Autres types de chirurgie: Chirurgie aortique sous CEC: oui Autres chirurgies vasculaires: non Transplantation pulmonaire avec CEC Chirurgie orthopédique (PTH, PTG, chirurgie septique, ou carcinologique) Chirurgie intracrânienne

17 Aprotinine en chirurgie orthopédique : Chirurgie septique et carcinologique PL APRO PL APRO Pertes sanguines périopératoires(Litres) Transfusions CGR périopératoires(unités) Capdevila X et al, Anesthesiology 1998

18 PlaceboN=18 Faibles doses N=22 Fortes doses N=18 Unités homo + auto Médiane * Extrêmes Nb total * Nb pts exposés Homo * Homo + auto Etude HACOL Transfusion homologue + autologue Samama CM et al, Anesth Analg 2002

19 Effets Secondaires de lAprotinine (1) Effet procoagulant ?: Controversé Risque de thrombose de PAC accru retrouvé dans une seule étude Cosgrove, Ann Thorac Surg 1992 Dautres séries plus récentes n ont pas rapporté cette complication En transplantation hépatique: surtout en pédiatrie En orthopédie: non retrouvé dans les séries randomisées

20 Effets Secondaires de lAprotinine (1) Altération de la fonction rénale ? Non établi formellement en clinique Allergie et anaphylaxie –fréquence théorique: 0,5% après réadministration –incidence des chocs mortels: 1/14000 lors de la première injection, et 4.5% si réinjection <200 jours Dietrich et al, J Thorac Cardiovasc Surg 1997 –Possibilité de sensibilisation « occulte » par les colles biologique Grossesse: aprotinine contre-indiquée Cytolyse

21 Prev ousev ous Volume 354: January 26, 2006 Number 4 Next Next The Risk Associated with Aprotinin in Cardiac Surgery Dennis T. Mangano, Ph.D., M.D., Iulia C. Tudor, Ph.D., Cynthia Dietzel, M.D., for the Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group and the Ischemia Research and Education Foundation

22 Mangano D, et al. NEJM 2006

23

24 Mangano D, et al.; NEJM 2006

25 Aprotinine: utilisation pratique Débat: faibles doses (inhibition plasmine isolée) versus fortes doses (inhibition de la kallicréine) 1) Dose test: ??? Risque de choc anaphylactique… 2) Dose de charge (2 M ou 0,25M UIK) 3) Dose circuit de CEC ou bypass v-v (2 M UIK) 4) Dose d entretien à la SAP (0,5 à 0,25 M UIK/h, jusquà la fin de lacte chirurgical

26 Antifibrinolytiques analogues de la lysine: Mécanisme daction Activateur Plasminogène Fibrine FIBRINOLYSE BLOCAGE DES SITES DE LIAISON DE LA LYSINE

27 Acide Tranexamique: Exacyl® Inhibiteur compétitif dun site de fixation de la fibrine sur la plasmine (analogue de la lysine) HydrophileHydrophile Bas poids moléculaireBas poids moléculaire Pas de biotransformationPas de biotransformation Demi-vie délimination courteDemi-vie délimination courte

28 Acide Tranexamique: Exacyl® Efficace pour réduire les besoins transfusionnels en chirurgie cardiaque (Laupacis, Anesth Analg 1997) En chirurgie hépatique: en chirurgie orthopédique pour PTG, PTH, et scoliose Cid J et al, Transfusion 2005 Yamasaki et al, JBJS 2005 Sethna NF et al, Anesthesiology 2005

29 Acide Tranexamique: Exacyl® Pas daugmentation des complications thrombotiques quand prescription <24H Dose débattue: bolus 10 mg/kg, SAP 1mg/kg (12 h) Efficacité: comparable à laprotinine Pas dallergie Très bon marché: revient 100 fois moins cher que laprotinine

30 Tranexamic acid and the risk of stroke Cardiac surgery / Tranexamic acid / Stroke Ac. tranexamiquePlacebo Brown 970/600/30 Hardy 981/430/45 Hardy 981/370/44 Karski 953/1000/50 Katoh 970/620/31 Katsaros 963/1042/106 8/4062/306 1,97%0,65% RR 2,38 [0,69 - 8,23] Henry et al, The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999

31 Acide Amino-Caproïque (Hemocaprol®) Le plus ancien Moins documenté, pas de significativité statistique de la réduction du risque transfusionnel observé Apparemment moins efficace que Aprotinine et Acide Tranexamique En transplantation hépatique: incriminé sans preuve formelle dans des complications thrombotiques

32 Desmopressine,DDAVP (Minirin®) Nest pas un antifibrinolytique Analogue synthétique de lAVP (moins vasoconstricteur, plus antidiurétique) Augmente lexpression du FvW par les cellules endothéliales Améliore la fonction plaquettaire Effet « épuisable » = tachyphylaxie

33 Desmopressine,DDAVP (Minirin®) Risque dhyponatrémie Risque coronaire +++ Beaucoup moins efficace que les antifibrinolytiques dans la réduction des besoins transfusionnels

34 Desmopressine (Minirin®) : Les indications Les déficits constitutionnels peu sévères Willebrand type I Hémophilie A peu sévère Dose: 0,3 mg/kg IV Durée daction 8 heures

35 Facteur VIIa recombinant NovoSeven®

36 Cellule exprimant le FT Endothéliocyte FT VII X XaVa II IIa Plaquette Plaquetteactivée XaVa II IIa Fibrinogène Fibrine Facteur VIIa recombinantXrVIIa IIa

37 1,2 mg695 2,4 mg1391 4,8 mg2784

38 Use of rFVIIa in patients undergoing reconstruction surgery for traumatic fracture of pelvis or pelvis and acetabulum Raobaikady R et al. Br J Anaesth 2005 Etude randomisée, double aveugle, vs placebo, monocentriqueEtude randomisée, double aveugle, vs placebo, monocentrique 1 injection 90 g.kg -1 rFVIIa à lincision1 injection 90 g.kg -1 rFVIIa à lincision Objectif primaire : réduction de 45% du saignement periopObjectif primaire : réduction de 45% du saignement periop

39 rFVIIa(n=24)Placebo(n=24)p Saignement Mesuré mL (méd) ,79 Calculé mL (méd) ,5 Transfusion periop mL (méd) ,33 Cell-saver mL (méd) ,9 Unités CGR homologues (méd, extr.) 0 (0-4) 2 (0-16) 0,34 Patients transfusés n (%) 11 (46%) 16 (67%) 0,24

40 Factor rVIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients Boffard KD, et al. J Trauma 2005 Massive transfusion * requirements in the first 48 hours n=20 p=0.03 p=0.068 n=9 n=4 n=8


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