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LE LACTATE EN REANIMATION Carole Ichai DAR-Est. CHU de Nice CE n°3, Région Alsace-Lorraine, novembre 2005.

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1 LE LACTATE EN REANIMATION Carole Ichai DAR-Est. CHU de Nice CE n°3, Région Alsace-Lorraine, novembre 2005

2 Le lactate : A - est exclusivement métabolisé par le foie B - est une molécule toxique C - est toujours issu de la glycolyse via le pyruvate D - peut être métabolisé par le rein E - ne peut pas être utilisé à des fins énergétiques

3 L'hyperlactatémie au cours du sepsis : A - peut témoigner d'une accélération de la glycolyse B - témoigne toujours d'une hypoxie cellulaire C - témoigne toujours d'un métabolisme anaérobie D - peut témoigner d'une baisse de sa clairance E - reflète le métabolisme du lactate

4 L'acidose lactique : A - peut être la conséquence d'un choc cardiogénique B - nécessite un traitement par du bicarbonate de sodium C - se définit comme une acidose avec lactatémie > 3 mmol/l D - s'accompagne toujours d'un mauvais pronostic E - peut être la conséquence d'un sepsis grave

5 fructose 6P glucose pyruvate PFK alanine fructose 1,6P lactate NADH NAD ADP ATP n = 2 PDH AcétylCoA NADH + O 2 Krebs NAD + H 2 O ATP n = 36 ADP Oxydation phosphorylante CO 2 + H 2 O Oxalo acétate METABOLISME DU LACTATE L P =k. NADH NAD < 12

6 glucoseglucose, 6-phosphate ATP ADP pyruvate CO 2 oxygène lactate ATP ADP ATP H2OH2O LACTATE, GLUCOSE ET METABOLISME ENERGETIQUE

7 glucoseglucose, 6-phosphate ATP ADP pyruvate CO 2 oxygène lactate ATP ADP ATP H2OH2O X X LACTATE, GLUCOSE EN HYPOXIE

8 LACTATE = POISON? lactate - déficit énergétique glucose - hypoxie déchet métabolique marqueur pronotique conséquence cause

9 HYPERLACTATEMIE = F pronostique Bakker J et al, Am J Surg, 1996 initial+8h+16h lactatémie (mmol/l) décès (n = 41) survivants (n = 33) * * p < 0,05 n = 87 chocs septiques 8 +24hfinal temps * ** # # p < 0,01 vs survivants # p < 0,05 vs baseline

10 HYPERLACTATEMIE HYPOXIE 1 - Infusion de lactate exogène [lact] > mmol/l = non délétère 2 - Muscle et exercice : pH mmol/l = physiologique 3 - Compartimentation métab intra¢ : liaison production ATP glycolytique et fct pompe Na/K ATPase, héxokinase et tumeur 4 - Sepsis : hyperlact = production et élimination hyperlactatémie = production anaérobie d'ATP, mais déficit en O 2

11 LACTATEMIE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS - métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis - glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis - rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie - pas d'hypoxie intracellulaire - [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales - [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires - adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO 2

12 endotoxin LACTATEMIE ET SEPSIS PO 2 tissulaire augmente dans le sepsis!!!! PO 2 épithéliale vésicale (kPa) modèle de rats endotoxiniques contrôle endotoxine 20 mg/kg bolus endotoxine 10 mg/kg en 30' 0123 temps (h) Rosser et al, Am J Physiol

13 LACTATE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS - métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis - glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis - rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie - pas d'hypoxie intracellulaire - [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales - [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires - adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO 2

14 Levy et al, Crit Care Med 2000; 28: Control CS Surv CS DCD CS réfract C cardio CS Surv CS DCD 60 pts en choc septique LACTATE ET SEPSIS

15 Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS - métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis - glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis - rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie - pas d'hypoxie intracellulaire - [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales - [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires - adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO 2

16 1 - Endotoxines synthèse mRNA transporteur du glucose (Widnell CC et al, FASEB J, 1990) 2 - Baisse activité PDH : bloque entrée dans cycle de Krebs (Vary TC, Shock, 1996) 3 - Rôle des catécholamines : couplage pompe Na/K ATPase et pyruvate kinase (James JH et al, Lancet, 1999) Hyperproduction de lactate LACTATE ET SEPSIS

17 LACTATE ET CATECHOLAMINES (James JH et al, Lancet 1999) glycogène pyruvate lactate ADP ATP glucose 6-P Compartiment "oxydatif" O2O2 mitochondrie Compartiment "glycolytique" glycogénolyse glycolyse lactate + + AMPc adrénaline pompe Na/K 2K 3Na

18 µg/kg/mn Day et al, Lancet 1996; 348: patients en sepsis sévère LACTATE, ADRENALINE, POMPE Na/K-ATPase

19 James et al, J Clin Invest 1996; 10: B A : ligature coecale (contrôle : sham) B : injection péritonéale LPS E. Coli (contrôle : NaCl) Production musculaire de lactate chez le rat LACTATE ET POMPE Na/K-ATPase

20 Lancet 2005; 365: patients en choc septique, microdialyse musculaire. PO 2 muscul. inchangée. L/P = entre muscle et sang et non modifiée avec ouabaine HYPERLACTATEMIE ET SEPSIS

21 poumonreinintestinfoiemuscle Contrôle Endotoxine Bellomo et al, Chest 1996; 110: Hyperproduction de lactate : rôle du poumon LACTATE ET SEPSIS

22 SEPSIS ET CLAIRANCE DU LACTATE Levraut J et al, Am J Resp Crit Care Med, 1998 n = l actatémie (mmol/l) r = 0,729 p < 0, patients en hémofiltration 1/ Cl lact (l/kg/h) l actatémie (mmol/l) r = 0,034 p < 0,29 2 production de lactate (µmol/kg/h)

23 LA LACTATEMIE production élimination 1 2 = mmol/j < 1,5 mmol/l

24 UtilisationProduction LACTATEMIE Lactatémie = 1 mmol/l Production = 200 mmol/h Clairance = 200 l/h lactatémie (mmol/l) Lactatémie = 1 mmol/l Production = 20 mmol/h Clairance = 20 l/h lactatémie (mmol/l) METABOLISME DU LACTATE

25 lactatémie (mmol/l) temps (sec) LACTATE INFUSION Levraut et al, AJRCCM, 1998 lactatémie : 0,8 mM clairance : 1,777ml/kg/h production endogène : 23,4 µmol/kg/min lactatémie : 3.1 mM clairance : 384 ml/kg/h production endogène: 19 µmol/kg/min METABOLISME DU LACTATE

26 Levraut, Ichai et al, Crit Care Med 2003; 31: Mesure production et clairance du lactate Mesures réalisées dans les 48 premières heures du sepsis Test d'hyperlactatémie Présentation générale Inclusion de 56 patients de 52 ± 19 ans Sepsis dorigine pulmonaire (64%) et digestive (27%) Mortalité à J28 : 30,4% (MOF, choc, hypoxie) Patients normo ou légèrement hyperlactatémiques METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC

27 Levraut, Ichai et al, Crit Care Med 2003; 31: METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC Survivants 1.4 ± 0.5 DCD 1.6 ± 0.7 p 0.20 Lactatémie (mmol/l) 1.19 ± 0.63 Prod endogène lactate (mmol/kg/h) 0.86 ± ± ± Clair lactate (l/kg/h)

28 lactate - navette (NAD/NADH) glucose - échanges interorganes substrat énergétique mécanisme d'adaptation pyruvate poison hypoxie LACTATE = SUBSTRAT?

29 ECHANGES INTERORGANES glucose lactate 6 ADP 6 ATP H2OH2O ß-oxydation O2O2 Foie (70%) glucose lactate ADP ATP Lactate Glucose GR

30 glucoseglucose, 6-phosphate ATP ADP pyruvate CO 2 oxygène lactate ATP ADP H2OH2O X X ROS LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE Réoxygénation

31 LACTATE & ISCHEMIE-REPERFUSION patients de chirurgie cardiaque (CABPG) Cardiopulm bypass hypertonic lactate 11.3% (2.5 ml/kg in 15 min) CPB-Lact (n = 20) Off-pump coronary bypass hypertonic lactate 11.3% (2.5 ml/kg in 15 min) OPCBP-Lact (n = 20) Cardiopulm bypass hypertonic saline 5.85% (2.5 ml/kg in 15 min) CBP-NaCl (n = 20) 14 to 16 h après chirurgie même management postopératoire

32 LACTATE & ISCHEMIA-REPERFUSION

33

34 (Schurr A et al, Brain Res, 1997; 744: ) mM glucose mM IAA 6 mM lactate mM IAA 1.5 mM glucose + 3 mM lactate neuronal functional slices (%) after 5 min hypoxia and 30 min reoxygenation * * ** * p < vs glucose 3 mM p < vs gluc & gluc + lact LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE

35 (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : ) ischémie globale transitoire (TGI) (5 min) = groupe contrôle injection NaCl 60 min avant décapitation incubation avec 2.5 mM glucose ou 5 mM lactate ± cyano-4-hydroxycynnamate (4-CIN) ( transporteur du lactate) = 4-CIN 30, 60, 90, 120 avant décapitation incubation avec 5 mM lactate = 4-CIN 60 min avant décapitation incubation avec 2.5 mM glucose coupes d'hippocampe - 1 ère partie LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE

36 (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : ) contrôle 30 min 60 min * ** * * p < p < min 120 min tps écoulé (mn) entre l'injection de 4-CIN & préparation des coupes fct neuronale(%) 90 min après incubation avec glucose ou lactate lactate 5 mM glucose 2.5 mM LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE

37 (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : ) contrôle opérés injection de 4 - CIN groupeTGI injection de NaCl groupe TGI 4-CIN 60 min avant décapitation coupes d'hippocampe après 7 jours - 2 ème partie - évaluation électrophysiologique - évaluation histologique ischémie globale transitoire (TGI) (5 min) LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE

38 (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : ) sham (4-CIN) control NaCl 60 min avant TGI 70 lésions hippocampal es(%) mesureés 7 jours après TGI CIN 60 min avant TGI LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE

39 Gladden, PNAS 2001; 98: "Lactic acid: new roles in a new millenium" CONCLUSION

40 Le lactate : A - est exclusivement métabolisé par le foie B - est une molécule toxique C - est toujours issu de la glycolyse via le pyruvate D - peut être métabolisé par le rein E - ne peut pas être utilisé à des fins énergétiques Réponse : C, D

41 L'hyperlactatémie au cours du sepsis : A - peut témoigner d'une accélération de la glycolyse B - témoigne toujours d'une hypoxie cellulaire C - témoigne toujours d'un métabolisme anaérobie D - peut témoigner d'une baisse de sa clairance E - reflète le métabolisme du lactate Réponses : A, D

42 L'acidose lactique : A - peut être la conséquence d'un choc cardiogénique B - nécessite un traitement par du bicarbonate de sodium C - se définit comme une acidose avec lactatémie > 3 mmol/l D - s'accompagne toujours d'un mauvais pronostic E - peut être la conséquence d'un sepsis grave Réponses : A, E


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