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HIV ET INFLAMMATION. Est-ce que le SIDA est une maladie inflammatoire ? Linfection par le HIV est caractérisée par deux traits principaux: 1 - Formation.

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1 HIV ET INFLAMMATION

2 Est-ce que le SIDA est une maladie inflammatoire ? Linfection par le HIV est caractérisée par deux traits principaux: 1 - Formation de réservoirs cellulaires de virus 2 - Mort cellulaire programmée ou apoptose résultant en une immunosuppression majeure Linflammation pourrait être à lorigine de ces deux traits principaux.

3 LINFECTION PAR LE HIV INDUIT LA SYNTHESE DE CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES Les cytokines proinflammatoires sont détectés dans le sérum et les tissus de patients infectés par le HIV : TNF, IL-1, IL-6. Les cytokines proinflammatoires sont synthétisées essentiellement par les cellules monocytaires notamment le macrophage via la fixation de la gp120 au CD4 et aux corécepteurs CXCR4 et CCR5. Les infections opportunistes qui sont fréquentes chez les sidéens activent la production de cytokines proinflammatoires notamment du TNF. Importance de mieux comprendre la régulation de lexpression génique du TNF et des cytokines proinflammatoires.

4 Linteraction HDAC3-MAPK11 régule lexpression génique du TNF (Mahlknecht et al. J. Immunol. 2004)

5 LES CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES REGULENT LA REPLICATION DU HIV essentiellement à deux niveaux du cycle viral : pénétration virale et transcription virale Au niveau de la pénétration virale : 1.Le TNF en se fixant au TNFR2 inhibe la pénétration du HIV dans les macrophages, résultant ainsi en une homéostasie virale intracellulaire : pas de superinfection des cellules et réplication virale contrôlée dans les phagocytes mononucléés (Herbein et al. J. Virol. 1996; Herbein et al. J. Virol. 1997). 2.Le TNF induit la synthèse de chimiokines RANTES, MIP-1, MIP-1 qui elles-même en se fixant au corécepteur du virus CCR5 régulent la pénétration du virus dans les cellules T et les macrophages.

6 Fas TCR MHC HIV LTR IL-6 IL-1β TNF-α Transcription HIV mRNA HIV genome Nef Tat Vpr Virions NF-kB Ag CD4 Ag-spécific CD4+T cell Croos-linking Depletion + Adhesion molecules Cross-linking Nef and Tat / LPS Nef / LPS Nef and Tat MφMφ CD4 cross-linking Promoter MIP-1α MIP-1β RANTES Nef / TNF-α LPS LPS / TNF-α / IL-1β (-) TNF-α Apoptotic uninfected CD4+ cell CD4 Fas L TNF TNR2 + + IFN-β IFN-γ Apoptosis IL-1R + (-) CCR5 (-) IL-1β (-) Chemotaxis Apoptotic CD8+ cell TNF TNR2 Fas Fas L CXCR4 B7 CD Apoptosis

7 LES CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES REGULENT LA REPLICATION DU HIV (suite) Au niveau de la transcription virale : 1- le TNF active les facteurs de transcriptions NF-kB, AP1 et ATF2 présent dans le promoteur du HIV résultant en une activation de la transcription virale. 2- certaines protéines auxilliaires du HIV, telles que Nef et Vpr, miment lactivation de la réplication virale par le TNF en interagissant directement avec les voies de signalisation en aval des récepteurs du TNF (Varin et al. J. Biol. Chem. 2003; Varin et al. soumis) Les cytokines proinflammatoires en régulant la pénétration virale dans les cellules cibles et en stimulant la production de nouvelles particules virales dans ces mêmes cellules favorisent la FORMATION DE RESERVOIRS CELLULAIRES DE VIRUS (macrophages et lymphocytes T4 infectés)

8 Fas TCR MHC HIV LTR IL-6 IL-1β TNF-α Transcription HIV mRNA HIV genome Nef Tat Vpr Virions NF-kB Ag CD4 Ag-spécific CD4+T cell Croos-linking Depletion + Adhesion molecules Cross-linking Nef and Tat / LPS Nef / LPS Nef and Tat MφMφ CD4 cross-linking Promoter MIP-1α MIP-1β RANTES Nef / TNF-α LPS LPS / TNF-α / IL-1β (-) TNF-α Apoptotic uninfected CD4+ cell CD4 Fas L TNF TNR2 + + IFN-β IFN-γ Apoptosis IL-1R + (-) CCR5 (-) IL-1β (-) Chemotaxis Apoptotic CD8+ cell TNF TNR2 Fas Fas L CXCR4 B7 CD Apoptosis

9 LES CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES FAVORISENT LAPOPTOSE LORS DE LINFECTION PAR LE HIV Lors de linfection par le HIV lapoptose touche essentiellement des lymphocytes T4 non infectés (Herbein et al. J. Virol. 1998). Lapoptose des lymphocytes T4+ non infectés est médiée via Fas/FasL lorsque les lymphocytes T4+ sont au contact des macrophages (Mahlknecht et Herbein Trends Immunol 2001). Les lymphocytes T4+ infectés sont résistants à lapoptose et présentent donc une survie prolongée notamment au contact des macrophages. La protéine virale Nef joue un rôle majeur dans ce phénotype (Mahlknecht et al. J. Immunol. 2000). Les lymphocytes T8+ meurent dapoptose au contact des macrophages par un mécanisme impliquant une interaction TNF/TNFR2 ainsi que la fixation de la gp120 au CXCR4 (Herbein et al. Nature 1998). Les lymphocytes T8+ mourant dapoptose au contact des macrophages ont un phénotype CD28 intermédiaires et ont une activité cytotoxique anti- HIV (Decrion et al. J. Gen. Virol. 2004).

10 Trends in Immunology, may 2001, Ulrich Mahlknecht and Georges Herbein AMD3100 Mécanismes d'apoptose des cellules T CD4 + et T CD8 +

11 BIOTHERAPIES LORS DE LINFECTION PAR LE HIV Linfection par le HIV est une maladie inflammatoire chronique qui a deux conséquences délétères essentielles : *formation de réservoirs de virus (surtout dans les macrophages et les lymphocytes T4+ infectés) * mort de cellules impliquées dans les défenses anti-HIV (lymphocytes T8+ et lymphocytes T4+ non infectés) résultant en une immunosuppression majeure. A côté des traitements antirétroviraux utilisés à lheure actuelle, des alternatives thérapeutiques doivent être développées : 1- * combattre la formation des réservoirs : anti-TNF, anti-TNFRs, anti-Nef, anti-Vpr, molécules bloquants les voies de signalisation utilisées par les cytokines inflammatoires. 2- * combattre la mort des lymphocytes T4+ non infectés et des lymphocytes T8+ notamment à activité anti-HIV : anti-CXCR4 (AMD3100, ALX40-4C), anti-CCR5, thérapie cellulaire (transfert adoptif de la sous-population T28intT8+).

12 AMD 3100 Cellules T CD8 + Cellules T CD4 + Nombre de cellules TdT labeling (log PE) Non traitées 6% - PBMC isolés de patients VIH+ - Apoptose spontanée mesurée à 18h (TUNEL et Caspase 3) UNTREATED Cellules T CD4 + Cellules T CD8 + Apoptose cellules T (%) AMD3100 (ng/ml) AMD3100 inhibe significativement l'apoptose des cellules T CD8 + plus faiblement l'apoptose des cellules T CD4 + de façon dose-dépendante 1ère Perspective: Inhibition de lapoptose des lymphocytes T non infectés par une petite molécule bloquant le CXCR4: AMD3100

13 2 nde Perspective : Projet de Thérapie cellulaire PBMC Patients HLA-A2 ou A3 parmi la même cohorte de patients HIV+ différents peptides HIV (Test ELISPOT) Réponse T HIV-spécifique Peptide(s) immuno-dominant(s) Marqueurs phénotypiques des T8+ Marqueurs intracellulaires TNF-α, IFN-γ, Perforine Lymphocyte T CD8 TcR biotine Streptavidine PE HLA-A2 soluble Complexe tétramèriques Analyse en cytomètrie de flux: Spécificité HIV et fonctionnalité des Sous-populations de lymphocytes T8+ + Patient HIV+ CD28-PE CD8-PERCP Donneur sain + Clonage et expansion in vitro de la sous population de lymphocytes T8+ CD28int Population T8+ CD28int: Particulièrement touchée par lapoptose des T8 Produit du TNF et de lIFN-γ Est spécifiques du HIV

14 PERSPECTIVES DE RECHERCHE SUR BESANCON EA 3186, IFR 133 Collaborations sur les voies de signalisation du TNF, le rôle des macrophages dans la pathogenèse des affections suivantes et leur traitement: * maladies inflammatoires chroniques de lintestin: maladie de Crohn, RCH * hépatites virales (HCV, coinfection HIV-HCV) ou non 3- * rhumatismes inflammatoires: virus (EBV, CMV) et RA


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