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Nicolas PENEL Centre Oscar Lambret, Lille Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA1.

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1 Nicolas PENEL Centre Oscar Lambret, Lille Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA1

2 Chimiothérapie adjuvante (Chimiothérapie néo-adjuvante) Chimiothérapie en situation métastatique 1 ère ligne 2 nde ligne: des drogues actives ? Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA2

3 3

4 STS – Adjuvant CT EORTC (years) ObservationAdjuvant Overall survival Observation 69% [95% CI 61, 75] CT 64% [95% CI 56, 71] Overall Logrank test: p=0.891 (years) ObservationAdjuvant Relapse free survival Observation 53% [95% CI 46, 61] ] Chemotherapy 51% [95% CI 43, 59] Overall Logrank test: p=0.387 n 351 en 9 ans (2/95- 12/03) Woll. ASCO (2007); Abstract Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA4

5 1568 patients dans 14 essais entre 1973 et 1990 Chimio à base de doxorubicine Tierney. Lancet (1997); 350: Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA5

6 Analyse en sous groupes: bénéfice à 10 ans de 7% (p=0.029) pour les sarcomes des membres de haut grade et de grande taille. Tierney. Lancet (1997); 350: Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA6

7 Pas de bénéfice en terme de Survie Globale Mis en évidence dans les études de phase III Mis en évidence par les méta-analyses Identification de sous-groupes de patients tirant bénéfice ? Autres traitements que Doxo +/Ifosfamide Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA7

8 La première ligne: désescalade thérapeutique ? Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA8

9 Consolidation with high dose chemotherapy for responding patients to standard chemotherapy in advanced, metastatic soft tissue sarcoma (STS). A randomized trial from FNCLCC – French Sarcoma Group B.N. Bui, C. Chevreau, N. Penel, JO. Bay, JM. Coindre, S. Mathoulin-P e lissier, I. Ray-Coquard, A. Italiano, J. Gen è ve, JY. Blay, PALSAR02 Clinical Trial Group Institut Bergoni é, Bordeaux, France ; Institut Claudius Regaud, Toulouse, France ; Centre Oscar Lambret, Lille, France ; Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand, France ; Centre L é on B é rard, Lyon, France ; FNCLCC, Paris, France Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA9

10 Pre inclusion 4 courses of MAID (d1-d21) Randomisation Randomisation If CR,PR, MR/SD with complete surgical removal 2MAID1 MAID HDCT (MICE) + PBSCT Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA10

11 Months Maid At risk cumul.events Mice At risk cumul. events Overall survival Intent to treat analysis PALSAR2 __________________ Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA11

12 Mono- versus poly-CT Mono- versus poly-CT AuteursRégimesn RRSurvie SchoenfeldA/AVC/AdVC200A = 27 %(p = 0.03)NS MussA/AC104NSNS OmuraA/AD146NSNS BordenA/AD186AD = 30 %(p = 0.02)NS LernerA/AD66AD : 44 %(leiomyo S)NS SantoroA/AI/CYVADIC449NSNS BordenA/AVd295NSNS EdmonsonA/AI/APM262AI = 34 %(p = 0.03)NS AntmanAD/MAID340MAID : 32 %(p = 0.002)NS Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA12

13 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA13

14 MonothérapiePolychimio Doxorubicine: 8-30%AI, MAID Ifosfamide: 6-45%30-50% ORPD Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA14

15 Stratégie globale ? Maladie locale Chirurgie et radiothérapie Contrôle (40-50%)Métastases (50%-60%) Ligne 1Doxorubicine Ifosfamide Associations ? ? ? Ligne 3 ? ? ? ? Ligne 2 Ifosfamide Doxorubicine ? Chirurgie (10%) Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA

16 Métastases potentiellement résécables ? Polychimiothérapie (doxo-Ifo) Puis chirurgie des méta. Autres situations Monochimiothérapie Plutôt Doxorubicine 75 mg/m²/3 sem. Eurocancer, 22 Juin

17 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA17

18 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA18

19 Une centaine détudes publiées 5 seulement randomisées Focus sur les études randomisées Dans lordre chronologique Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA19

20 Ifosfamide 5 g/m²/3 sem Ifosfamide 3 x 3 g/m²/3 sem p n36 Toutes histologies 40 Toutes histologies - Anthracyclines Ifosfamide 100% 0% 100% 0% - PFR3 30% 65%- PFS1.5 mois3.7 mois- OS11 mois9 mois- Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA20

21 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA21 Rationnel Quel traitement au-delà de la doxorubicine et lifosfamide ? Pas de traitement consensuel Investigated treatmentsSubtypes n. 3-month PFR % 6-month PFR % Yondelis Yovine, et al. JCO 2004 all Yondelis Garcia-Carbonero, et al. JCO 2004 all Yondelis Le Cesne, et al. JCO 2005 all995229

22 Yondelis 1,5 mg/m²/3sem Yondelis 0.53 mg/m² J1, J7, J15/28 p n136 Lipo/léiomyo 134 Lipo/Léiomyo - Anthracyclines Ifosfamide 100% - PFR353%45%0.032 PFS4.2 mois2.5 mois0.004 OS14 mois12 mois- Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA22

23 Gemcitabine 1800 mg/m² DTIC 500 mg/m² J1=J15 DTIC 1200 mg/m²/3 sem p n5752 Anthracyclines Ifosfamide 98% 73% PFR356%37%0.001 PFS4.2 mois2.0 mois0.005 OS16.8 mois8.2 mois0.014 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA23

24 Résultats contradictoires du Gemzar seul ® ou G+D 1 essai randomisé G versus G+D mais 1 ère et 2 ème ligne (Maki et al.) Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA24 Investigated treatmentsSubtypes n. 3-month PFR % 6-month PFR % G + D (Losa et al. CCP 2007) Uterus L5172%51% G (Spath-Shwalbe et al. CCP 2007) All18?5% G (Ferraresi et al. CCP 2008) All32?3% G (Look et al. Gynecol Oncol 2004) Uterus L4238%? G (Merimsky et al. CCP 2000) All825%22% G (Spath-Shwalbe et al. Anticancer Drug 2000) All1546%18%

25 G 1000 mg/m² J1,8,15 J1=J28 G 900 mg/m² J1 et J8 D 100 mg/m² J8 J1=J21 p n44 Exclusivement LMS 46 Exclusivement LMS Anthracyclines Ifosfamide 82% 0 % ? PFR360% NS PFS6 mois4 moisNS OS18 mois17 moisNS Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA25

26 Pazopanib: rationnel Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA26 Investigated treatmentsSubtypes n. 3-month PFR % 6-month PFR % Pazopanib Sleijfer et al. J Clin Oncol 2009 Lipo1926%5% Pazopanib Sleijfer et al. J Clin Oncol 2009 LMS4244%33% Pazopanib Sleijfer et al. J Clin Oncol 2009 Syno3948%33% Pazopanib Sleijfer et al. J Clin Oncol 2009 Autres4342%25%

27 PazopanibPlacebop n240 Tous sauf 120 Tous sauf Lipo Anthracyclines Ifosfamide 98% 66% 98% 75% PFR354%27%0.01 PFS5.0 mois1.8 mois0.01 OS12 mois11 moisNS Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA27

28 Protocoles avec efficacité après doxorubicine(PFS/OS) Ifosfamide 9 g/m² Ifosfamide 5 g/m² 4.2/ /11.0 De manière discutable (1 essai + sur 6) Gemcitabine (LMS) (idem à G+D) 4.2/14.0 Protocoles avec efficacité après doxo et Ifo(PFS/OS) Gemcitabine + DTIC (sup à DTIC) 4.2/17.0 Yondelis 1.5 mg/m²/3 sem (sup à Yondelis hebdo) 4.2/12.0 Pazopanib (sup à placebo) 5.0/12.0 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA28

29 SituationSuggestionsNiveau Après Doxo toutes histoIfosfamide++ Après Doxo pour LMSGemcitabine ?+ Après Doxo et Ifo toutes histo Yondelis ® selon AMM +++ Gemcitabine-DTIC ?+ Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA29

30 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA30

31 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA31 RRePSNetSarc Centres experts Institut Bergonié Institut G Roussy Centre Léon Bérard Institut Bergonié Institut G Roussy Centre Léon Bérard Centres de compétence missionnés -Centre Oscar Lambret Hôpital de la Timone Curie-Cochin CHU Nantes Centres de compétence Une vingtaineUne Vingtaine

32 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA32

33 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA33

34 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA34

35 Ajaccio, SFCP, 1 ère MACA35 Bilan au01 mai 2012 (depuis 01/01/2010) Patients14822 RRePS8705 NetSarc9129 RCP17863

36 Chimiothérapie adjuvante: pas standard Chimio 1 ère ligne Monothérapie par Doxorubicine Sauf pts avec méta résécables: Doxo-Ifo puis chirurgie Ifosfamide : drogue incontournable après doxo Au-delà Doxo et Ifo: peu de drogues actives Yondelis ® Associations à base de Gemcitabine ? Voir la position à venir du Pazopanib Favoriser linclusion dans les essais thérapeutiques Eurocancer, 22 Juin


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