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Amies ou ennemies pour le maintien de l’homéostasie du cartilage ?

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Présentation au sujet: "Amies ou ennemies pour le maintien de l’homéostasie du cartilage ?"— Transcription de la présentation:

1 Amies ou ennemies pour le maintien de l’homéostasie du cartilage ?
Les adipokines : Amies ou ennemies pour le maintien de l’homéostasie du cartilage ? Nathalie Presle, Pascale Pottie, Didier Mainard, Patrick Netter, Bernard Terlain Je vais aujourd’hui vous parler d’arthrose et plus précisément vous expliquer pourquoi nous nous sommes récemment intéressés au rôle éventuel des adipokines dans cette pathologie articulaire. Laboratoire de Pharmacologie UMR CNRS-UHP 7561 Vandoeuvre-les-Nancy

2 La matrice extracellulaire
Le cartilage Tissu conjonctif spécialisé solide et élastique Recouvre les extrémités osseuses rôle de transmission, d’absorption et de répartition des charges Absence d’innervation et de vascularisation Matrice extracellulaire abondante, mais cellularité très faible (<5%) La matrice extracellulaire Réseau de collagènes : résistance aux forces de tension Protéoglycanes : résistance à la compression Protéines non collagéniques : relation cellule/matrice Chondrocyte Cellule d’origine mésenchymateuse Prolifération inexistante Activité métabolique modérée (renouvellement de la matrice)

3 L’arthrose Plusieurs structures articulaires atteintes : Cartilage : érosion, fibrillations jusqu’à mise à nu de l’os sous-chondral – prolifération de clônes chondrocytaires Os : condensation de l’os sous chondral – formation d’ostéophytes en périphérie des lésions Membrane synoviale : poussées inflammatoires dues aux fragments de cartilage Qu’est-ce-que l’arthrose ? L’arthrose est une pathologie d’autant plus difficile à appréhender qu’elle est asymptomatique pendant plusieurs années. Elle désigne une atteinte dégénérative du cartilage articulaire et est toujours diagnostiquée lorsque la destruction de la matrice cartilagineuse a largement débuté : perdant son intégrité, son pouvoir d’amortissement et sa résistance, le cartilage se déshydrate, s’amincit et se fissure, d’abord en surface puis en profondeur pour conduire dans les cas les plus sévères à une mise à nu de l’os sous-chondral. Les cellules spécifiques du cartilage que sont les chondrocytes se mettent à proliférer. Ces changements n’affectent pas seulement le cartilage. Des lésions prolifératives ostéophytiques en marge des zones érodées, une condensation de l’os sous-chondral et une inflammation modérée de la membrane synoviale évoluant parfois en poussées aiguës, sont souvent observées chez des patients atteints d’arthrose. Cette destruction du cartilage est en fait liée à une rupture de l’homéostasie, c’est-à-dire de l’équilibre entre les processus de synthèse et de dégradation de la matrice extracellulaire : l’expression des facteurs de croissance et la réponse des cellules à ces facteurs diminuent. De même, la production d’inhibiteurs de protéases est également réduite. A l’inverse, des cytokines pro-inflammatoires sont exprimées et sont à l’origine d’une diminution de la synthèse des éléments cartilagineux et d’une augmentation de la production d’enzymes protéolytiques et de radicaux libres.  Arthrose = atteinte dégénérative du cartilage articulaire avec rupture de l’homéostasie Inhibiteurs de protéases Synthèse Facteurs de croissance (TGF-β, IGF-1) Cytokines pro-inflammatoires (IL-1) Dégradation Métalloprotéases, agrécanases Radicaux libres Chondrocytes

4 L’arthrose Problème de santé publique
Principale cause d’invalidité et de consommation médicamenteuse Principale maladie chronique et dégénérative des sociétés vieillissantes : au niveau mondial, 9,6% des hommes et 18% des femmes > 60 ans atteints d’une arthrose symptomatique 80% des patients souffrent d’une limitation des mouvements et 25% ne peuvent accomplir les tâches quotidiennes plus de la moitié des maladies chroniques pour sujets > 60 ans Prévalence variable selon : le sexe des patients : 2 fois plus de femmes atteintes que d’hommes après 50 ans la localisation : mains (32%) - hanches (1-2,5%) - genoux (3-4%) l’âge : 15% ( ans) et 80% (> 70 ans) Une pathologie à étiologies multiples : mécanique (hypersollicitation fonctionnelle, vices architecturaux,…) génétique (anomalies de l’os sous-chondral, …) traumatique

5 Obésité et arthrose ARTHROSE
Mains (aucune pression mécanique pondérale) Une évidence : surcharge pondérale = facteur de risque majeur pour l’arthrose Surcharge pondérale - Obésité ARTHROSE Genoux (pression mécanique pondérale) Perturbations mécaniques locales + Désordres biochimiques systémiques Arguments en faveur de facteurs systémiques d’origine adipocytaire : Risque d’arthrose des mains en relation avec l’Indice de Masse Corporelle (IMC) Diminution du risque d’arthrose davantage liée à une diminution de la masse grasse qu’à une diminution de la masse corporelle (Toda et al., J Rheumatol, 1998). Obésité : état inflammatoire chronique Ligament de Hoffa = paquet cellulo-graisseux présent dans le genou

6 Contraintes excessives
Hypothèse OBESITE ARTHROSE Surcharge pondérale Anomalies biomécaniques Contraintes excessives Adiposité  Troubles métaboliques Dysfonctionnements chondrocytaires Facteurs adipocytaires ?  Adipokines = liens métaboliques potentiels entre obésité et arthrose

7 Les adipokines Tissu adipeux = véritable glande endocrine très active qui produit et sécrète une grande variété de facteurs, les adipokines Protéines « signal » produites majoritairement par les adipocytes du tissu adipeux blanc Nombreuses molécules (>50 depuis 1987) avec des structures variées Très nombreuses activités biologiques aux niveaux central et périphérique avec implications physiologiques et pathologiques Appétit et dépenses énergétiques Reproduction Angiogénèse Sensibilité à l’insuline et Métabolisme du glucose Inflammation Pression sanguine Métabolisme des lipides Système immunitaire L’arthrose est une pathologie multifactorielle : son développement dépend de nombreux facteurs d'ordre génétique, physiologique ou biochimique. Des traumatismes, des contraintes biomécaniques excessives ou une répartition anormale des charges peuvent également favoriser le développement de l'arthrose. L’obésité constitue un facteur de risque très important pour l’arthrose et il existe une relation entre obésité et arthrose non seulement pour des articulations portantes comme le genou ou la hanche mais également pour des articulations non portantes comme celles de la main. Ainsi, des facteurs métaboliques produits par le tissu adipeux, pourraient expliquer l’augmentation de la prévalence de l’arthrose digitale observée chez les sujets obèses. Longtemps considéré comme un simple tissu de stockage des réserves graisseuses, le tissu adipeux est en fait une véritable glande endocrine très active capable de sécréter une grande variété de facteurs en particulier les adipokines qui sont très variées tant sur le plan structural que fonctionnel. Elles contrôlent notamment l’appétit et les dépenses énergétiques, régulent la sensibilité à l’insuline, l’utilisation du glucose et le métabolisme des acides gras. Elles modulent également le système immunitaire et la réaction inflammatoire et interviennent dans la régulation de la pression sanguine, de l’angiogénèse ou encore de la reproduction.

8 La leptine Protéine de 16 kDa codée par le gène ob. Forme mature : 146 acides aminés avec 4 hélices α similaires à celles des cytokines et 2 feuillets β. Obésité sévère si mutation du gène de la leptine (souris ob/ob) ou de celui codant son récepteur (souris db/db et rat Zucker ou fa/fa) - paradoxe chez l’homme : taux sanguin élevé chez les individus obèses Production : tissu adipeux blanc (essentiellement sous-cutané) - taux sanguin = 1 à 30 ng/ml (>pour un même IMC) Parmi ces adipokines, on trouve la leptine qui a été une des premières adipokines découverte en C’est une protéine de 16 kDa codée par le gène ob dont l’inactivation du gène codant la leptine ou son récepteur est responsable d’un phénotype d’obésité spontanée sévère observée chez les souris homozygotes mutantes. Ces mutations sont très rares chez l’homme et paradoxalement les taux sanguins de leptine sont très élevés chez les individus obèses. La leptine est essentiellement produite par le tissu adipeux sous-cutané, et c’est d’ailleurs pourquoi les taux plasmatiques de leptine compris entre 1 à 30 ng/ml chez le sujet sain de poids normal, sont plus élevés chez les femmes que chez les hommes. 6 isoformes de récepteurs ont à ce jour été identifiées. Elles résultent de l’épissage alternatif d’un seul et même transcrit et possèdent ainsi un domaine extracellulaire identique mais un domaine intracellulaire de longueur variable. Ob-Rb qui possède les sites de phosphorylation nécessaires à la transmission du signal via la voie des Jak-Stat est la forme fonctionnelle. Ob-Ra est une forme courte mais peut induire un signal dans certains types cellulaires. Ob-Re constitue quant à elle la forme soluble du récepteur à la leptine. 6 isoformes de récepteurs issus de l’épissage alternatif d’un seul et même gène : domaine extracellulaire identique mais domaine intracellulaire de longueur variable : Ob-Ra MAP kinases Ob-Rb Jak-2 SOCS-3 AP-1 ? STAT 3 forme fonctionnelle (voie de Jak-Stat) forme courte, mais signale dans certains types cellulaires Ob-Re = forme soluble

9 La leptine Effet central Leptine Effets périphériques Systèmes
Orexigènes (NPY – AgRP) (-) Anorexigènes (POMC – CART) (+) Effet central (régulation de l’appétit et de la dépense énergétique) ? Hypothalamus BHE Ces récepteurs sont retrouvés dans différents tissus de l’organisme. La leptine peut d’abord être définie comme une cytokine adipostatique qui agit en ajustant l’apport et la dépense énergétiques à la quantité d’énergie stockée dans l’organisme sous forme de graisse. Elle est ainsi produite par les adipocytes en réponse à une augmentation des réserves adipeuses et permet l’arrêt de la prise de nourriture et l’augmentation des dépenses énergétiques. A l’inverse, la diminution des réserves adipeuses réduit la sécrétion de leptine et commande donc une reprise de l’alimentation et une diminution des dépenses énergétiques. La leptine, en tant qu’hormone de la satiété agit au niveau hypothalamique pour inhiber l’expression des neuropeptides orexigènes tels que le NPY (Neuropeptide Y) ou l’AgRP (Agouti Related Protein), et stimuler la synthèse et la sécrétion des peptides anorexigènes comme l’-MSH (Melanocyte-Stimulating Hormone). Au niveau périphérique, la leptine favorise la lipolyse et l’oxydation des acides gras libres au niveau des muscles en stimulant la protéine kinase activée par l’AMP, et induit une augmentation de la thermogenèse au niveau du TA brun. La leptine module la sécrétion d’insuline et stimule la gluconéogénèse. Elle est impliquée également dans l’angiogénése et joue un rôle dans les phénomènes de cicatrisation. Enfin, la leptine est nécessaire pour la maturation sexuelle et régule le processus de reproduction. Une interrogation subsiste quant aux effets de la leptine sur le métabolisme osseux : cette adipokine peut être considérée comme un facteur de régulation de la formation osseuse mais son site d’action (local ou central) a fait l’objet d’études contradictoires, certains auteurs lui attribuant un effet central inhibiteur et d’autres, un effet local stimulant. Leptine Métabolisme osseux Thermogénèse Angiogénèse Effets périphériques Oxydation des acides gras Sécrétion d’insuline Métabolisme du glucose Reproduction

10 L’adiponectine Protéine de 30 kDa (230 acides aminés) appelée aussi Acrp30, AdipoQ ou ApM1 Adipokine la plus abondante dans le sang : 5 à 30 µg/ml - source majeure = adipocytes, mais relation inverse taux sériques/indice de masse corporelle Existence de 3 formes qui conditionnent l’activité biologique de l’adiponectine L’adiponectine est une autre adipokine produite par le tissu adipeux. Cette protéine de 30 kDa est la plus abondante des adipokines retrouvées dans le sang puisque sa concentration est de l’ordre du µg/ml. De manière surprenante, les adipocytes sont la principale source d’adiponectine, mais à l’inverse de la leptine, l‘adiponectine circulante est diminuée chez les individus obèses. L’activité biologique de l’adiponectine est régulée à plusieurs niveaux. Le premier concerne son oligomérisation qui est indispensable à son activité. Une fois synthétisée, l’adiponectine forme des homotrimères qui s’assemblent pour former des hexamères ou des complexes de haut poids moléculaire (300 à 400 kDa). Ces différentes formes sont retrouvées dans la circulation générale et peuvent avoir des effets biologiques différents. L’adiponectine possède un domaine globulaire en C terminal qui à lui seul, peut également former des trimères biologiquement actifs. Secondairement, la glycosylation constitue un autre processus de régulation de l’activité de l’adiponectine. Enfin, il existe 2 récepteurs à l’adiponectine. AdipoR1 est surtout exprimé dans les muscles et présente une forte affinité pour le domaine globulaire et plus faible pour l’adiponectine entière. AdipoR2 est surtout exprimé dans le foie et fixe les 2 formes d’adiponectine => activités différentes dans les divers tissus de l’organisme selon les récepteurs exprimés. 2 récepteurs à l’adiponectine : Adipo R1 : forte affinité pour le domaine globulaire et exprimé dans les muscles Adipo R2 : fixe les 2 formes d’adiponectine avec une affinité modérée et présent dans le foie  Activité différente dans les divers tissus de l’organisme selon l’état d’oligomérisation et les récepteurs exprimés

11 L’adiponectine Adiponectine = agent antidiabétique qui active l’AMP-kinase  Adiponectine = marqueur de sensibilité à l’insuline et lien entre l’activité du tissu adipeux et l’insulino-résistance (relation inverse taux plasmatiques / résistance à l’insuline) Sur le plan fonctionnel, l’adiponectine constitue un agent anti-diabétique. C’est ainsi que les taux sériques d’adiponectine sont réduits dans des situations pathologiques associant une insulino-résistance au diabète de type 2 et à l’obésité et augmentent avec l’utilisation de médicaments anti-diabétiques comme les thiazolidinediones Cette adipokine pourrait donc être non seulement un marqueur de sensibilité à l’insuline, mais aussi un lien métabolique entre l’activité du tissu adipeux et l’insulinorésistance. Les différentes formes d’adiponectine affectent différemment le foie et les muscles squelettiques. Dans le foie, les formes hexamériques et multimériques de l’adiponectine augmentent la sensibilité à l’insuline en stimulant la phosphorylation du récepteur à l’insuline, et en diminuant le taux de production de glucose. Comme la leptine, elle stimule également l’oxydation des acides gras libres en activant la protéine kinase activée par l’AMP. Dans le muscle, elle stimule l’utilisation du glucose et l’oxydation des acides gras. Foie : formes héxamériques et multimériques stimulent la phosphorylation du récepteur à l’insuline et l’oxydation des acides gras, et diminuent la gluconéogénèse Muscles squelettiques : seuls les trimères stimulent l’utilisation du glucose et l’oxydation des acides gras

12 La résistine Protéine de 12 kDa (114 acides aminés) - peptide signal en N terminal et 11 résidus cystéine en C terminal Famille des resistin-like molecules (RELM) principalement retrouvées dans les sites inflammatoires (FIZZ) (résistine = FIZZ-3) Sécrétée sous forme de dimères, mais existerait aussi sous forme de complexes de poids moléculaire élevé. La dernière adipokine étudiée dans ce travail est la résistine. Cette protéine de 12 kDa appartient à une famille de protéines, les resistin-like molecules, qui sont « retrouvées dans les sites inflammatoires » (found in inflammatory zone ou FIZZ). On pense que la protéine est sécrétée sous forme de dimères. Elle existerait aussi sous forme de structures de poids moléculaire plus élevé en associant ses dimères ou en interagissant avec d’autres éléments de la famille des resistin-like molecules. Aucun récepteur à la résistine identifié à ce jour. Le site de production majoritaire chez le rongeur est le tissu adipeux. Chez l’homme, le tissu adipeux produit de la résistine, mais les cellules mononucléaires constituent la source majeure de résistine. Elle est aussi synthétisée dans les pré-adipocytes, le pancréas, le placenta. Comme pour la leptine, les taux sériques de résistine augmentent chez les individus obèses. Pas de récepteur formellement identifié à ce jour Source majeure de résistine : TA chez rongeur, mais cellules mononucléaires et macrophages chez l’homme - sources secondaires : pré-adipocytes, pancréas, placenta Augmentation des taux sériques chez les individus obèses

13 Résistance à l’insuline  perturbation de l’homéostasie du glucose :
La résistine La résistine tient son nom du fait qu’elle provoque une résistance à l’insuline. En fait, chez le rongeur, elle régule l’homéostasie du glucose sans modifier la sensibilité à l’insuline : la résistine stimule la gluconéogenèse dans le foie et diminue son utilisation par les muscles ou le tissu adipeux. Chez l’homme, les études cherchant à définir les relations entre taux sériques de résistine et diabète de type 2 ou obésité montrent des résultats contradictoires (certaines trouvent une association alors que d’autres n’en démontrent aucune) => le rôle de la résistine chez l’homme reste encore à définir. Résistance à l’insuline  perturbation de l’homéostasie du glucose : Augmentation de la production de glucose dans le foie avec une diminution de son utilisation par les muscles squelettiques ou le tissu adipeux Mais lien résistine/diabète de type 2 pas clairement établi chez l’homme : rôle physiologique à définir

14 Les adipokines dans le liquide synovial
Liquide synovial = ultrafiltrat du sang rôle de lubrifiant reflet de l’activité métabolique des tissus articulaires Femmes Hommes Sérum Liquide synovial * 5 10 15 20 25 Leptine, Résistine (ng/ml) 2 4 6 8 10 12 14 Adiponectine (µg/ml) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Leptine, Résistine (ng/ml) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Adiponectine (µg/ml) leptine résistine adiponectine Présence des adipokines dans les articulations des patients arthrosiques avec des différences de distribution entre les compartiments circulants et synoviaux : Résistine et adiponectine : liquide synovial << sérum Leptine : liquide synovial ≥ sérum femmes > hommes

15 Production des adipokines par les tissus articulaires
Lig. Hoffa Syno. Ménis. Ostéo. Cart. Os 10 20 30 40 50 60 70 Leptine (pg/mg tissu) 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 Adiponectine (pg/mg tissu) Leptine Adiponectine Production d’adipokines par les tissus articulaires Membrane synoviale et ligament adipeux de Hoffa = sources majeures Ostéophytes = source particulière pour la leptine

16 La leptine dans l’articulation
Leptine (μg/l) 15 5 10 20 25 30 r = 0,572 p < 0,01 20 24 28 32 36 IMC (kg/m2)  Relation entre les taux synoviaux et l’indice de masse corporelle

17 La leptine dans le cartilage
Contrôle Sain Leptine Arthrose modérée Arthrose sévère Faible expression de la leptine dans le cartilage normal Surexpression de la leptine dans le cartilage arthrosique surtout dans les zones lésées (déplétion matricielle, fibrillations, clusters) Surexpression dans les couches superficielles et moyennes

18 Relation leptine/sévérité des atteintes
Echantillons (%) 20 40 60 80 100 5-20% Nombre de cellules marquées 20-50% >50% Modérées Sévères Débutantes Au vu de ces premiers résultats, nous avons tenté d’établir une relation entre le niveau d’expression de la leptine et la sévérité des lésions. Les résultats montrent que les chondrocytes présents dans les zones peu lésées expriment peu la leptine puisqu’environ 80% de échantillons examinés présentent seulement 5 à 20% de cellules marquées. En revanche, dans les régions les plus sévèrement atteintes, les cellules expriment fortement ces protéines : la moitié des échantillons de cartilage contiennent plus de 50% de cellules marquées. Expression de la leptine reliée à la sévérité des lésions (érosion et prolifération)

19 La leptine et les facteurs de croissance
Arthrose modérée Arthrose sévère Sain Leptine TGFβ IGF-1 Expression et distribution identiques à celles des facteurs de croissance

20 La leptine dans les ostéophytes
Contrôle Leptine TGFβ IGF-1 Forte expression de la leptine dans les ostéophytes Distribution identique à celle du TGFβ

21 Les récepteurs à la leptine dans l’articulation
β-actine Ob-Ra Ob-Rb Ligament Hoffa Synoviale Ostéophyte Ménisque Cartilage Expression de Ob-Rb dans tous les tissus Expression de Ob-Ra dans les ostéophytes 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 genou hanche ARNm Ob-Rb arthrose modérée arthrose sévère * Relation expression Ob-Rb et sévérité des lésions cartilagineuses (Simopoulou T et al., Osteoarthritis Cartilage, 2007, 15:872-83)

22 Le récepteur soluble à la leptine
4,34 (1,27) # 14,47 (4,43) 7,81 (1,11) # 17,38 (3,79) sOb-R (ng/ml) Liquide synovial Sérum Hommes (n=11) Femmes (n=14) sOb-R présent dans le liquide synovial de patients arthrosiques Femme Homme 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Leptine libre (leptine/sOb-R) Sérum * Liquide synovial # Leptine libre (leptine/sOb-R) : liquide synovial >> sérum femmes >> hommes  Forte activité potentielle de la leptine dans l’articulation de patients arthrosiques. Potentialité plus marquée chez les femmes que chez les hommes

23 Les voies de signalisation de la leptine dans les chondrocytes
100 200 300 400 500 600 STAT 1 STAT 3 STAT 5A STAT 5B Activation (%/contrôle non traité) 250 ng/ml 500 ng/ml 1000 ng/ml Fonctionnalité de Ob-Rb dans le chondrocyte Activation dose-dépendante de STAT-1 et -3

24 Effets de la leptine sur la prolifération et l’anabolisme
Synthèse des protéoglycanes Synthèse des collagènes  Effet stimulant de la leptine pour la synthèse des éléments matriciels (Figenschau Y. et al, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 287:190-7)

25 Effets de la leptine chez le rat
Contrôle 30 µg 100 µg TGFβ IGF-1 L27 ARNm (%/contrôle) Leptine (µg) 50 100 150 200 250 300 350 30 * Incorporation de 35S (%/ controle) Leptine (µg) 50 100 150 200 250 300 10 30 * ** antérieur postérieur interne externe Leptine TGFβ IGF-1 Témoin La leptine induit chez le rat : Une augmentation de la synthèse des protéoglycanes (effet dose avec maximum entre 30 et 100 µg+ variation selon le site) Une expression de facteurs de croissance (ARN et protéines) Sa propre synthèse dans les chondrocytes

26 Effets de la leptine sur le catabolisme
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Contrôle 24 h 48 h 72 h 96 h ARNm (expression relative) siRNA leptine * jours 5 7 MMP-9 GAPDH MMP-13 Leptine Induction des MMP-9 et -13 par la leptine Suppression de la leptine = diminution de l’expression de la MMP-13 dans les chondrocytes arthrosiques (Simopoulou T et al., Osteoarthritis Cartilage, 2007, 15:872-83) (Iliopoulos D et al., Ann Rhem Dis, 2007, sous presse)  Effet délétère de la leptine en faveur d’une dégradation des éléments matriciels

27 Relation leptine/IL-1 IL-1 = cytokine clé impliquée dans la dégradation du cartilage articulaire (inhibition de l’anabolisme et stimulation des MMPs) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 100 Leptine (ng/ml) IL-1 (pg/ml) Arthrose Normal  Effet stimulant de la leptine sur la production d’IL-1 (Simopoulou T et al., Osteoarthritis Cartilage, 2007, 15:872-83)

28 Relation leptine/IL-1 Expression de iNOS Production de NO 5 10 15 20 25 30 35 40 Contrôle Leptine IL-1 Lep+IL-1 NO2- (µM) +Ag +Wort +LY +PD +SB *** ### 5 10 15 20 25 30 35 40 Leptine IL-1 Lep+IL-1 +Ag +Wort +LY +PD +SB ARNm iNOS (unité arbitraire) *** ### Ag : iNOS LY : PI3K Wort : JAK2 PD : MEK1 SB : p38  Effet synergique de la leptine sur la production de NO induite par l’IL-1 (Otero M et al., Arthritis Res Ther, 2005, 7:581-91)

29 Les adipokines : amies ou ennemies du processus arthrosiques ?
Articulation de patients arthrosiques Présence d’adipokines Production d’adipokines par les tissus articulaires Fraction active de leptine élevée surtout chez les femmes (forte prévalence d’arthrose)                                        Cartilage arthrosique Expression de leptine et de Ob-Rb liée à la sévérité des lésions Relation expression de la leptine et des facteurs de croissance Activité biologique de la leptine dans le chondrocyte Activation de STAT3 Stimulation de l’expression de facteurs de croissance, de la prolifération et de la synthèse des composants cartilagineux Induction de MMPs Stimulation de la synthèse d’IL-1 et effet synergique pour la production de NO Ambivalence de la leptine : effets bénéfiques pour les tentatives de réparation effets délétères en faveur d’une dégradation


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