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Les adipokines : Amies ou ennemies pour le maintien de lhoméostasie du cartilage ? Nathalie Presle, Pascale Pottie, Didier Mainard, Patrick Netter, Bernard.

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1 Les adipokines : Amies ou ennemies pour le maintien de lhoméostasie du cartilage ? Nathalie Presle, Pascale Pottie, Didier Mainard, Patrick Netter, Bernard Terlain Laboratoire de Pharmacologie UMR CNRS-UHP 7561 Vandoeuvre-les-Nancy

2 Le cartilage Chondrocyte Cellule dorigine mésenchymateuse Prolifération inexistante Activité métabolique modérée (renouvellement de la matrice) Tissu conjonctif spécialisé solide et élastique Recouvre les extrémités osseuses rôle de transmission, dabsorption et de répartition des charges Absence dinnervation et de vascularisation Matrice extracellulaire abondante, mais cellularité très faible (<5%) La matrice extracellulaire Réseau de collagènes : résistance aux forces de tension Protéoglycanes : résistance à la compression Protéines non collagéniques : relation cellule/matrice

3 Larthrose Plusieurs structures articulaires atteintes : Cartilage : érosion, fibrillations jusquà mise à nu de los sous-chondral – prolifération de clônes chondrocytaires Membrane synoviale : poussées inflammatoires dues aux fragments de cartilage Arthrose = atteinte dégénérative du cartilage articulaire avec rupture de lhoméostasie Inhibiteurs de protéases Synthèse Facteurs de croissance (TGF-β, IGF-1) Cytokines pro-inflammatoires (IL-1) Dégradation Métalloprotéases, agrécanases Radicaux libres Chondrocytes Os : condensation de los sous chondral – formation dostéophytes en périphérie des lésions

4 Larthrose Prévalence variable selon : le sexe des patients : 2 fois plus de femmes atteintes que dhommes après 50 ans la localisation : mains (32%) - hanches (1-2,5%) - genoux (3-4%) lâge : 15% ( ans) et 80% (> 70 ans) Problème de santé publique Principale cause dinvalidité et de consommation médicamenteuse Principale maladie chronique et dégénérative des sociétés vieillissantes : au niveau mondial, 9,6% des hommes et 18% des femmes > 60 ans atteints dune arthrose symptomatique 80% des patients souffrent dune limitation des mouvements et 25% ne peuvent accomplir les tâches quotidiennes plus de la moitié des maladies chroniques pour sujets > 60 ans Une pathologie à étiologies multiples : mécanique (hypersollicitation fonctionnelle, vices architecturaux,…) génétique (anomalies de los sous-chondral, …) traumatique

5 Mains (aucune pression mécanique pondérale) Une évidence : surcharge pondérale = facteur de risque majeur pour larthrose Surcharge pondérale - Obésité ARTHROSE Genoux (pression mécanique pondérale) Perturbations mécaniques locales + Désordres biochimiques systémiques Obésité et arthrose Arguments en faveur de facteurs systémiques dorigine adipocytaire : Risque darthrose des mains en relation avec lIndice de Masse Corporelle (IMC) Diminution du risque darthrose davantage liée à une diminution de la masse grasse quà une diminution de la masse corporelle (Toda et al., J Rheumatol, 1998). Obésité : état inflammatoire chronique Ligament de Hoffa = paquet cellulo-graisseux présent dans le genou

6 OBESITEARTHROSE Surcharge pondérale Anomalies biomécaniques Contraintes excessives Adiposité Troubles métaboliques Dysfonctionnements chondrocytaires Facteurs adipocytaires ? Hypothèse Adipokines = liens métaboliques potentiels entre obésité et arthrose

7 Les adipokines Appétit et dépenses énergétiques Reproduction Angiogénèse Sensibilité à linsuline et Métabolisme du glucose Inflammation Pression sanguineMétabolisme des lipides Système immunitaire Tissu adipeux = véritable glande endocrine très active qui produit et sécrète une grande variété de facteurs, les adipokines Protéines « signal » produites majoritairement par les adipocytes du tissu adipeux blanc Nombreuses molécules (>50 depuis 1987) avec des structures variées Très nombreuses activités biologiques aux niveaux central et périphérique avec implications physiologiques et pathologiques

8 La leptine Protéine de 16 kDa codée par le gène ob. Forme mature : 146 acides aminés avec 4 hélices α similaires à celles des cytokines et 2 feuillets β. 6 isoformes de récepteurs issus de lépissage alternatif dun seul et même gène : domaine extracellulaire identique mais domaine intracellulaire de longueur variable : Ob-Re = forme soluble Production : tissu adipeux blanc (essentiellement sous-cutané) - taux sanguin = 1 à 30 ng/ml ( > pour un même IMC) Obésité sévère si mutation du gène de la leptine (souris ob/ob) ou de celui codant son récepteur (souris db/db et rat Zucker ou fa/fa) - paradoxe chez lhomme : taux sanguin élevé chez les individus obèses Ob-Ra MAP kinases Ob-Rb Jak-2 SOCS-3 AP-1 ? STAT 3 forme fonctionnelle (voie de Jak-Stat) forme courte, mais signale dans certains types cellulaires

9 Métabolisme osseux Sécrétion dinsuline Métabolisme du glucose Angiogénèse Reproduction Effet central (régulation de lappétit et de la dépense énergétique) Effets périphériques Leptine ? Thermogénèse Oxydation des acides gras La leptine BHE Systèmes Orexigènes (NPY – AgRP) ( - ) Anorexigènes (POMC – CART) (+) Hypothalamus

10 Protéine de 30 kDa ( 230 acides aminés) appelée aussi Acrp30, AdipoQ ou ApM1 2 récepteurs à ladiponectine : Adipo R1 : forte affinité pour le domaine globulaire et exprimé dans les muscles Activité différente dans les divers tissus de lorganisme selon létat doligomérisation et les récepteurs exprimés Ladiponectine Adipokine la plus abondante dans le sang : 5 à 30 µg/ml - source majeure = adipocytes, mais relation inverse taux sériques/indice de masse corporelle Existence de 3 formes qui conditionnent lactivité biologique de ladiponectine Adipo R2 : fixe les 2 formes dadiponectine avec une affinité modérée et présent dans le foie

11 Foie : formes héxamériques et multimériques stimulent la phosphorylation du récepteur à linsuline et loxydation des acides gras, et diminuent la gluconéogénèse Adiponectine = agent antidiabétique qui active lAMP-kinase Ladiponectine Muscles squelettiques : seuls les trimères stimulent lutilisation du glucose et loxydation des acides gras Adiponectine = marqueur de sensibilité à linsuline et lien entre lactivité du tissu adipeux et linsulino-résistance (relation inverse taux plasmatiques / résistance à linsuline)

12 La résistine Protéine de 12 kDa (114 acides aminés) - peptide signal en N terminal et 11 résidus cystéine en C terminal Famille des resistin-like molecules (RELM) principalement retrouvées dans les sites inflammatoires (FIZZ) (résistine = FIZZ-3) Sécrétée sous forme de dimères, mais existerait aussi sous forme de complexes de poids moléculaire élevé. Pas de récepteur formellement identifié à ce jour Source majeure de résistine : TA chez rongeur, mais cellules mononucléaires et macrophages chez lhomme - sources secondaires : pré-adipocytes, pancréas, placenta Augmentation des taux sériques chez les individus obèses

13 Résistance à linsuline perturbation de lhoméostasie du glucose : Augmentation de la production de glucose dans le foie avec une diminution de son utilisation par les muscles squelettiques ou le tissu adipeux Mais lien résistine/diabète de type 2 pas clairement établi chez lhomme : rôle physiologique à définir La résistine

14 Les adipokines dans le liquide synovial Résistine et adiponectine : liquide synovial << sérum Leptine : liquide synovial sérum femmes > hommes Présence des adipokines dans les articulations des patients arthrosiques avec des différences de distribution entre les compartiments circulants et synoviaux : Leptine, Résistine (ng/ml) Adiponectine (µg/ml) Leptine, Résistine (ng/ml) FemmesHommes Adiponectine (µg/ml) leptinerésistineadiponectineleptinerésistineadiponectine SérumLiquide synovial * * * * * Liquide synovial = ultrafiltrat du sang rôle de lubrifiant reflet de lactivité métabolique des tissus articulaires

15 Production des adipokines par les tissus articulaires Production dadipokines par les tissus articulaires Membrane synoviale et ligament adipeux de Hoffa = sources majeures Ostéophytes = source particulière pour la leptine Lig. Hoffa Syno.Ménis.Ostéo.Cart.Os Leptine (pg/mg tissu) Adiponectine (pg/mg tissu) LeptineAdiponectine Lig. Hoffa Syno.Ménis.Ostéo.Cart.Os

16 Leptine (μg/l) IMC (kg/m 2 ) La leptine dans larticulation Relation entre les taux synoviaux et lindice de masse corporelle r = 0,572 p < 0,01

17 La leptine dans le cartilage Surexpression de la leptine dans le cartilage arthrosique surtout dans les zones lésées (déplétion matricielle, fibrillations, clusters) Surexpression dans les couches superficielles et moyennes Arthrose modéréeArthrose sévère Contrôle Sain Leptine Faible expression de la leptine dans le cartilage normal

18 Relation leptine/sévérité des atteintes Expression de la leptine reliée à la sévérité des lésions (érosion et prolifération) Echantillons (%) % Nombre de cellules marquées 20-50% >50% Modérées Sévères Débutantes

19 Arthrose modéréeArthrose sévèreSain Leptine TGF β IGF-1 La leptine et les facteurs de croissance Expression et distribution identiques à celles des facteurs de croissance

20 Forte expression de la leptine dans les ostéophytes Leptine TGFβ IGF-1 Contrôle La leptine dans les ostéophytes Distribution identique à celle du TGFβ

21 β-actine Ob-Ra Ob-Rb Ligament Hoffa SynovialeOstéophyteMénisqueCartilage Les récepteurs à la leptine dans larticulation Expression de Ob-Rb dans tous les tissus Expression de Ob-Ra dans les ostéophytes 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 genouhanche ARNm Ob-Rb arthrose modérée arthrose sévère * * Relation expression Ob-Rb et sévérité des lésions cartilagineuses (Simopoulou T et al., Osteoarthritis Cartilage, 2007, 15:872-83)

22 Leptine libre (leptine/sOb-R) : liquide synovial >> sérum femmes >> hommes FemmeHommeFemmeHomme Leptine libre (leptine/sOb-R) Sérum ** Liquide synovial ### ### Forte activité potentielle de la leptine dans larticulation de patients arthrosiques. Potentialité plus marquée chez les femmes que chez les hommes 4,34 (1,27) # 14,47 (4,43) 7,81 (1,11) # 17,38 (3,79) sOb-R (ng/ml) Liquide synovialSérum Hommes (n=11) Femmes (n=14) sOb-R présent dans le liquide synovial de patients arthrosiques Le récepteur soluble à la leptine

23 Les voies de signalisation de la leptine dans les chondrocytes STAT 1STAT 3STAT 5ASTAT 5B Activation (%/contrôle non traité) 250 ng/ml 500 ng/ml 1000 ng/ml Fonctionnalité de Ob-Rb dans le chondrocyte Activation dose-dépendante de STAT-1 et -3

24 Effets de la leptine sur la prolifération et lanabolisme Synthèse des collagènesSynthèse des protéoglycanes Prolifération Effet stimulant de la leptine pour la synthèse des éléments matriciels (Figenschau Y. et al, Biochem Biophys Res Commun, 2001, 287:190-7)

25 Effets de la leptine chez le rat La leptine induit chez le rat : Une augmentation de la synthèse des protéoglycanes (effet dose avec maximum entre 30 et 100 µg+ variation selon le site) Contrôle 30 µg 100 µg TGFβ IGF-1 L27 ARNm (%/contrôle) Leptine (µg) * * LeptineTGFβ IGF-1 Témoin Leptine Incorporation de 35 S (%/ controle) Leptine (µg) * * ** * * * * * * * antérieur postérieur interneexterne Une expression de facteurs de croissance (ARN et protéines) Sa propre synthèse dans les chondrocytes

26 jours057 MMP-9 GAPDH 057 MMP-13 GAPDH Leptine 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Contrôle24 h48 h72 h96 h ARNm (expression relative) siRNA leptine * * * Effets de la leptine sur le catabolisme Effet délétère de la leptine en faveur dune dégradation des éléments matriciels Induction des MMP-9 et -13 par la leptineSuppression de la leptine = diminution de lexpression de la MMP-13 dans les chondrocytes arthrosiques (Simopoulou T et al., Osteoarthritis Cartilage, 2007, 15:872-83) (Iliopoulos D et al., Ann Rhem Dis, 2007, sous presse)

27 Relation leptine/IL-1 IL-1 = cytokine clé impliquée dans la dégradation du cartilage articulaire (inhibition de lanabolisme et stimulation des MMPs) Leptine (ng/ml) IL-1 (pg/ml) Arthrose Normal (Simopoulou T et al., Osteoarthritis Cartilage, 2007, 15:872-83) Effet stimulant de la leptine sur la production dIL-1

28 Relation leptine/IL LeptineIL-1 Lep+IL-1 +Ag Lep+IL-1 +Wort Lep+IL-1 +LY Lep+IL-1 +PD Lep+IL-1 +SB ARNm iNOS (unité arbitraire) *** ### ContrôleLeptineIL-1Lep+IL-1 NO 2 - (µM) Lep+IL-1 +Ag Lep+IL-1 +Wort Lep+IL-1 +LY Lep+IL-1 +PD Lep+IL-1 +SB *** ### Expression de iNOSProduction de NO Ag : iNOSLY : PI3K Wort : JAK2PD : MEK1 SB : p38 Effet synergique de la leptine sur la production de NO induite par lIL-1 (Otero M et al., Arthritis Res Ther, 2005, 7:581-91)

29 Articulation de patients arthrosiques Présence dadipokines Production dadipokines par les tissus articulaires Fraction active de leptine élevée surtout chez les femmes (forte prévalence darthrose) Cartilage arthrosique Expression de leptine et de Ob-Rb liée à la sévérité des lésions Relation expression de la leptine et des facteurs de croissance Activité biologique de la leptine dans le chondrocyte Activation de STAT3 Stimulation de lexpression de facteurs de croissance, de la prolifération et de la synthèse des composants cartilagineux Induction de MMPs Stimulation de la synthèse dIL-1 et effet synergique pour la production de NO Les adipokines : amies ou ennemies du processus arthrosiques ? Ambivalence de la leptine : effets bénéfiques pour les tentatives de réparation effets délétères en faveur dune dégradation


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