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-1- Syndromes myéloprolifératifs Mutation de JAK2 (Janus Kinase 2)

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1 -1- Syndromes myéloprolifératifs Mutation de JAK2 (Janus Kinase 2)

2 -2- Régulation de lErythropoïétine pO 2 EPO Moelle osseuse Activation de lérythropoïèse dans la moelle osseuse production dérythrocytes pO 2 Vander et al, Physiologie humaine,deuxième édition, 303

3 -3- Signalisation du récepteur à lEPO PP Jak2 STAT La liaison de lEPO à son récepteur entraîne la transphosphorylation du récepteur par JAK2 Les tyrosines phosphorylées du récepteur à lEPO sont reconnues par les protéines STAT PP Jak2 STAT P Activation de la transcription activation des voies de prolifération et de (MAPK, PI3K) survie cellulaire (JNK) Daprès Schafer, Review in Translational Hematology : Molecular basis of the diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential thrombocythemia, Blood, 2006, DOI /blood

4 -4- Arguments pour la participation de JAK2 à la survenue de syndromes myéloprolifératifs Les inhibiteurs chimiques de Jak2 (janus kinase 2) inhibent la prolifération spontanée en labsence dEPO des progéniteurs érythroïdes de polyglobulie de Vaquez (1) Lutilisation dun siRNA dirigé contre Jak2 inhibe la différenciation des progéniteurs érythroïdes de polyglobulie de Vaquez (2) Activation constitutive des STATs chez des patients atteints de polyglobulie de Vaquez (3) Ces données ont fait rechercher des mutations de JAK2 chez les patients atteints de polyglobulie de Vaquez et dautres syndromes myéloprolifératifs. (1)Ugo et al, Multiple signaling pathways are involved in erythropoietin-indepedent differentiation of erythroid progenitors in polycythemia vera, Exp. Hematology, 2004, vol 32, 179–187 (2)James et al, A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, (3)Röder et al, STAT3 is constitutively active in some patients with Polycythemia rubra vera, Exp hematol., 2001, vol 29,

5 -5- JAK2 Mutation activatrice de lexon 12 V617F détectée chez les granulocytes des patients et non chez les sujets sains a : mutation chez un patient, comparaison avec un sujet sain b : le clone pathologique est retrouvé dans les granuleux chez un malade ( daprès James et al, A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, )

6 -6- Physiopathologie des syndromes myéloprolifératifs et mutations de JAK2 LMCProlifération de la lignée granuleuset(9;22)(q34;q11) : Tyrosine kinase BCR-ABL constitutivement activée PVPousse des progéniteurs érythroïdes en labsence dérythropoïétine Mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2 retrouvée dans 95% des cas (1,2) TEProlifération de la lignée mégacaryocytaire Mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2 retrouvée dans 48,7% des cas (3) SMFibrose médullaire, peut être un mode évolutif de la TE ou de la PV Mutation V617F de la tyrosine kinase JAK2 retrouvée dans (4) : - 99% des cas post-PV - 38,9% des cas post-TE - 45,3% des cas idiopathiques (1) James et al, A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, (2)Tefferi et al, The JAK2 v617f tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia : lineage specificity and clinical correlates BJH, 2005;131(2): (3)Wolanskyj et al, The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia : lineage specificity and clinical correlates BJH 2005;131(2): (4)Tefferi et al, The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia : lineage specificity and clinical correlates BJH 2005;131(3):

7 -7- Lucet et al, The structural basis of Janus kinase 2 inhibition by a potent ans specific pan-Janus kinase inhibitor, Blood, vol 107 number 1 : Cristallographie de JAK2

8 -8- Site actif de JAK2 Lucet et al, The structural basis of Janus kinase 2 inhibition by a potent ans specific pan-Janus kinase inhibitor, Blood, vol 107 number 1 :

9 -9- Intérêts de la découverte de la mutation V617F Faciliter le diagnostic des syndromes myéloprolifératifs (1) Permettre le développement de nouvelles molécules à visée thérapeutique qui inhiberaient la voie JAK2 chez les patients (2) Seraient de 2 ordres : 1. Tefferi A., The JAK2 v617f tyrosine kinase mutation in myeloproliferative disorders : Status report and immediate implications for disease classification and diagnosis Mayo Clin Proc. 2005; 80(7) : Thompson J.E., JAK Protein Kinase Inhibitors, Drugs News perspect 18(5), :


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