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Thierry de Meeûs Centre International de Recherche-Développement sur lElevage en zone Subhumide (CIRDES), N559, rue 5.31, 01 BP 454, Bobo-Dioulasso 01,

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1 Thierry de Meeûs Centre International de Recherche-Développement sur lElevage en zone Subhumide (CIRDES), N559, rue 5.31, 01 BP 454, Bobo-Dioulasso 01, Burkina-Faso. Laboratoire de recherches et de coordination sur les Trypanosomoses, UMR177 IRD/CIRAD, TA A-17/G, Campus International de Baillarguet, Montpellier Cedex 5, France.

2 f( ) = + = p f( ) = q Proportions de Hardy-Weinberg f( ) = p² ; f( ) = 2pq ; f( ) = q²

3 Aa H t aa R t AA D t f t (A)=p t, f t (a)=q t =1-p t Equilibre de Hardy-Weinberg Panmixie (hermaphrodites) Taille de population N~ Migration m=0 Mutation u=0 Pas de sélection En une génération

4 Equilibre de Hardy-Weinberg avec trois allèles AB B t AC C t AA A t BB D t BC E t CC J t f t (A)=p t, f t (B)=q t, ft(C)=r t =1-p t -q t En une génération

5 Equilibre de Hardy-Weinberg avec Dominance Aaaa R t AA f t (A)=p t, f t (a)=q t =1-p t DtDt Hypothèse: la population vérifie des proportions panmictiques; hypothèse (très) forte

6 Equilibre de Hardy-Weinberg quand N petit: la dérive F t : probabilité de tirer deux allèles identiques par ascendance dans la population à la génération t

7 Equilibre de Hardy-Weinberg quand N petit: la dérive F t : probabilité de tirer deux allèles identiques par ascendance dans la population à la génération t

8 Equilibre de Hardy-Weinberg quand N petit: la dérive Panmixie, Migration m=0, Mutation u=0, Pas de sélection

9 Effectif efficace d'une population dioïque Chez des monoïques, la probabilité de tirer deux fois le même allèle par hasard est τ e =1/2N Quelle probabilité τ d chez des dioïques, avec N=N f +N m et accouplements aléatoires (pangamie)? Si même grand mère Si même grand père

10 Effectif efficace d'une population dioïque Chez des monoïques, la probabilité de tirer deux fois le même allèle par hasard est τ e =1/2N Quelle probabilité τ d chez des dioïques, avec N=N f +N m et accouplements aléatoires (pangamie)? Si même grand mère Si même grand père 2 2

11 Effectif efficace d'une population dioïque Chez des monoïques, la probabilité de tirer deux fois le même allèle par hasard est τ e =1/2N Quelle probabilité τ d chez des dioïques, avec N=N f +N m et accouplements aléatoires (pangamie)? On cherche N e tel que τ d =τ e Si N f =99 et N m =1 alors N e =3.96

12 Effectif efficace d'une population dioïque Tailles de populations réduites Balloux Sex ratio équilibré

13 Pour plus dun locus: les désequilibres de liaison Deux loci 1 et Locus 1 Locus 2 D 1 H 1 R 1 D 2 H 2 R 2 1p 1 1p 2 Gamètes ou haplotypes 1_1: p 1 p 2 +D t 1_2: p1(1-p 2 )-D t 2_1: (1-p 1 )p 2 -D t 2_2: (1-p 1 )(1-p 2 )+D t D t =p 1_1 -p 1 p 2 Au maximum D=[-0.25,+0.25] e.g. quand p 1_2 et p 2_1 =0.5, ou quand p 1_1 et p 2_2 =0.5

14 Pour plus dun locus: les désequilibres de liaison Deux loci 1 et Locus 1Locus 2 D 1 H 1 R 1 D 2 H 2 R 2 1p 1 1p 2 Gamètes 1_1: P 1_1 =p 1 p 2 +D t 1_2: P 1_2 = p 1 (1-p 2 )-D t 2_1: P 2_1 =(1-p 1 )p 2 -D t 2_2: P 2_2 =(1-p 1 )(1-p 2 )+D t D max alors P 1_2 =0 ou p 2_1 =0, P 1_2 et P 2_1 devant être 0 D min alors P 1_1 =0 ou p 2_2 =0, P 1_1 et P 2_2 devant être 0

15 Pour plus dun locus: les désequilibres de liaison Deux loci 1 et Locus 1Locus 2 D 1 H 1 R 1 D 2 H 2 R 2 1p 1 1p 2 Si le taux de recomninaison est r et la reproduction panmictique N grand Gamètes 1_1: P 1_1 =p 1 p 2 +D t 1_2: P 1_2 = p 1 (1-p 2 )-D t 2_1: P 2_1 =(1-p 1 )p 2 -D t 2_2: P 2_2 =(1-p 1 )(1-p 2 )+D t

16 Pour plus dun locus: les désequilibres de liaison Quelles forces évolutives génèrent et/ou maintiennent du déséquilibre de liaison? Toutes: mutation, dérive, système de reproduction, sélection, migration et bien sûr le degré de liaison

17 Altérations des proportions de Hardy Weinberg Déficits en hétérozygotes Effet Wahlund Taenia solium Nasonia vitripenis Endogamies Rh - Rh + Rh - Sousdominance Causes techniques Allèles nuls Dominance des allèles courts Homogamie

18 Autofécondation AA Aa aa D t H t R t s: autofécondation 1-s: panmixie Taille de population, N grand Taux de mutation u=0 Taux de migration m=0 A 1/2 a 1/2 A 1/2 AA 1/4 Aa 1/4 a 1/2 Aa 1/4 aa 1/4

19 Autofécondation AA Aa aa D t H t R t

20 Autofécondation AA Aa aa D t H t R t

21 Autofécondation AA Aa aa D t H t R t A léquilibre, H t =H t+1 =H eq

22 Autofécondation AA Aa aa D t H t R t A léquilibre, H t =H t+1 =H eq

23 Autofécondation AA Aa aa D t H t R t A léquilibre, H t =H t+1 =H eq

24 Autofécondation AA Aa aa D t H t R t A léquilibre, H t =H t+1 =H eq Formule généralisée de Wright

25 t H Autofécondation 100% ou homogamie codominante Croisements frère/soeur 100 % Homogamie 100% (p=0.5) Homogamie 100% (p=0.25) Homogamie 100% (p=0.75) Endogamies dominante Pour les loci concernés

26 Effet Wahlund

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30 Sousdominance AAAaaa Fitness11-s1 ZygotesfNp t ²2p t (1-p t )(1-s)fNfN(1-p t )² RégulationfNp t ²+ 2p t (1-p t )(1-s)fN+ fN(1-p t )² Fréquences t+1 Panmixie, grande population de taille N, pas de mutation ni de migration, fécondité de f (>1) 2 allèles, A et a de fréquence p t et 1-p t à la génération t Fitness moyenne

31 Sousdominance AAAaaa Fitness11-s1 Fréquences t+1 2 allèles, A et a de fréquence p t et 1-p t à la génération t

32 Sousdominance 2 allèles, A et a de fréquence p t et 1-p t à la génération t Equilibre quand les fréquences ne bougent plus i.e. quand Δp=p t+1 - p t =0 =A2*(1-A2)*(2*A2-1)

33 Schistosoma Candida albicans Altérations des proportions de Hardy Weinberg Excès d'hétérozygotes HLA Ixodes ricinus Anémie falciforme et Plasmodium falciparum Superdominance Hétérogamie Clonalité Biais de dispersion sexe spécifique Hétérosis Trypanosoma brucei

34 Superdominance AAAaaa Fitness1-s1 ZygotesfNp t ²(1-s)2p t (1-p t ) fNfN(1-p t )²(1-s) RégulationfNp t ²(1-s)+ 2p t (1-p t )fN+ fN(1-p t )²(1-s) Fréquences t+1 Panmixie, grande population de taille N, pas de mutation ni de migration, fécondité de f (>1) 2 allèles, A et a de fréquence p t et 1-p t à la génération t

35 Superdominance AAAaaa Fitness1-s1 Fréquences t+1 2 allèles, A et a de fréquence p t et 1-p t à la génération t

36 Superdominance 2 allèles, A et a de fréquence p t et 1-p t à la génération t s<1 =A2*(1-A2)*(1-2*A2) AA: 1-s; Aa: 1; Aa: 1-s; f équilibre (AA)+f équilibre (aa)=1/2 s/2 individus perdus à chaque génération=Fardeau génétique

37 Hétérogamie ABAC BC AB t AC t BC t Donc léquilibre est atteint quand AB eq =AC eq =BC eq =1/3

38 Hétérogamie ABACBC AB t AC t BC t Allèle D?

39 Clonalité Pas de mutation ni de migration, grande population, pas de sélection proportion c investie en reproduction clonale et 1-c en panmixie AA Aa aa D t H t R t A léquilibre H t =H t+1 =H eq et donc: Convergence vers HW mais forts désequilibres de liaison attendus

40 Clonalité +Dérive +Mutation AA Aa aa D t H t R t Aa H o_eq ~1

41 F statistiques de Wright AA Aa aa D o H o R o H: probabilité de tirer deux allèles différents, dans un individu dune sous-population (H I ) dans deux individus de la même sous-population (H S )

42 Modèle en îles de Wright

43 F-statistiques de Wright H I : Hétérozygotie moyenne des individus sur lensemble des îles Modèle en îles de Wright, n très grand, 2 allèles n îles, un locus à deux allèles de fréquences p i et 1-p i dans lîle i H eS : Hétérozygotie observée si la reproduction était panmictique à lintérieur de chaque sous-population H eT : Hétérozygotie observée si la reproduction était panmictique sur lensemble

44 F-statistiques de Wright Modèle en îles de Wright, n très grand, 2 allèles n îles, un locus à deux allèles de fréquences p i et 1-p i dans lîle i F IT : Homozygotie relative des individus dans la totalité qui prend en compte les effets de la subdivision et de la déviation locale par rapport à HW F ST : Homozygotie relative entre individus des sous-populations en supprimant leffet de la déviation locale par rapport à HW et en ne tenant donc compte que de leffet de subdivision (Wahlund)

45 F-statistiques de Wright Modèle en îles de Wright, n très grand, 2 allèles F ST : Homozygotie relative entre individus des sous-populations en supprimant leffet de la déviation locale par rapport à HW et en ne tenant donc compte que de leffet de subdivision (Wahlund)

46 F-statistiques de Wright Modèle en îles de Wright, n très grand, 2 allèles F ST : Homozygotie relative entre individus des sous-populations en supprimant leffet de la déviation locale par rapport à HW et en ne tenant donc compte que de leffet de subdivision (Wahlund)

47 F-statistiques de Wright Modèle en îles de Wright, n très grand, 2 allèles F ST : Homozygotie relative entre individus des sous-populations en supprimant leffet de la déviation locale par rapport à HW et en ne tenant donc compte que de leffet de subdivision (Wahlund) Variance maximale des fréquences alléliques obtenues quand: danspopulations et dans populations

48 F-statistiques de Wright Modèle en îles de Wright, n très grand, 2 allèles F ST : Homozygotie relative entre individus des sous-populations en supprimant leffet de la déviation locale par rapport à HW et en ne tenant donc compte que de leffet de subdivision (Wahlund) Les F de Wright sont aussi des rapports de variance

49 F-statistiques de Wright cas général: plus de deux allèles, n quelconque H: probabilité de tirer deux allèles différents, dans un individu dune sous-population (H I ) dans deux individus de la même sous-population (H S ) dans deux sous-populations différentes du total (H T )

50 F-statistiques de Wright cas général: plus de deux allèles (K>>2), n quelconque H: probabilité de tirer deux allèles différents, dans un individu dune sous-population (H I ) dans deux individus de la même sous-population (H S ) dans deux sous-populations différentes du total (H T ) Q=1-H: probabilité de tirer deux allèles identiques, dans un individu Q I, dans deux individus de la même sous-population Q S et dans deux sous-populations différentes Q T H I : Hétérozygotie moyenne observée H S : Diversité génétique des sous-populations H T : Diversité génétique totale Nei

51 Chesser & Nei F-statistiques de Wright cas général: plus de deux allèles, n quelconque (1-F IT )=(1-F IS )(1-F ST ) Weir Rousset

52 Les F-Statistiques de Wright F IS l F IS F ST F IT

53 Les F-Statistiques de Wright Inférences Autofécondation AA Aa aa D t H t R t A léquilibre, H t =H t+1 =H eq Formule généralisée de Wright

54 Les F-Statistiques de Wright Inférences Modèle en îles de Wright, n grand, m et u petit, K grand: Q T ~0 panmixie locale: Q I =Q S

55 Les F-Statistiques de Wright Inférences Modèle en îles de Wright, n grand, m et u petit, K grand: Q T ~0 panmixie locale: Q I =Q S A léquilibre migration/mutation/dérive

56 Les F-Statistiques de Wright Inférences Modèle en îles de Wright, n grand, m et u petit, K grand: Q T ~0 panmixie locale: Q I =Q S A léquilibre migration/mutation/dérive

57 Les F-Statistiques de Wright Inférences Modèle en îles de Wright, n grand, m et u petit, K grand: Q T ~0 panmixie locale: Q I =Q S A léquilibre migration/mutation/dérive On néglige les termes en m², u² et mu On néglige les termes en m et u devant 1

58 Les F-Statistiques de Wright Inférences Modèle en îles de Wright, n grand, m et u petit, K grand: Q T ~0 panmixie locale: Q I =Q S ; F ST =Q S A léquilibre migration/mutation/dérive si u<

59 Les F-Statistiques de Wright Modèle en îles fini (n petit), avec homoplasie (K petit) et une proportion s dautofécondation locale

60 Les F-Statistiques de Wright Autres modèles de populations Stepping stone (en pas Japonais) et Voisinage 1 D 2 D 3 D

61 1 D 2 D Les F-Statistiques de Wright Autres modèles de populations Stepping stone (en pas Japonais) et Voisinage

62 1 D 2 D Stepping stone (en pas Japonais) et Voisinage Rousset Pente b D e : Densité efficace dindividus (/m ou /m²) σ: distance entre adultes reproducteurs et leurs parents

63 Estimations deffectifs efficaces Différenciation génétiques entre échantillons séparés dans le temps N e : Waples Dans lespace et le temps N e et m: Wang & Whitlock Déséquilibres de liaisons N e : Bartley et al., Waples & Do Excès dhétérozygotes (dioïques ou autoincompatibles) N e : Balloux Déséquilibres inter et intra loci sur données spatiales N e et m: Vitalis & Couvet

64 Les F-Statistics de Wright F IS l F IS F ST Estimations RAPPEL: Variance: ² = [1/n]. i [(x i -x)²] ; s² = [1/(n-1)]. i [(x i -x)²] Estimateurs f et θ de Weir & Cockerham F IT Taille de sous-échantillons N s =1

65 pour K allèles noté de A=1 à K Estimateurs des F de Wright F IS F ST F IT Weir & Cockerham non biaisés variance destimation forte

66 F-statistiques pour plus de trois niveaux hiérarchiques ~0 >>0 Yang

67 F-statistiques chez les clones Que des hétérozygotes => Q I =0 Si n grand et m petit Q T ~0 Si n=2 et m petit

68 Procédures statistiques Calculs dintervalles de confiance (IC) des F-statistiques Bootstrap (e.g. sur les loci): on rééchantillonne aléatoirement k fois (e.g. 5000) avec remise. On peut donc tirer plusieurs fois le même item (e.g. locus) et on calcule F à chaque tirage.

69 Procédures statistiques Calculs dintervalles de confiance (IC) des F-statistiques Jackknife (e.g. sur les sous-échantillons): on retire un item à la fois (e.g. un sous-échantillon) et on recalcule F sur ceux qui restent. On obtient autant de valeurs quil y a ditems dont on tire une moyenne et une variance pour F qui sert au calcul dune erreur standard du F. Sous lhypothèse de normalité on peut estimer un IC qui correspond à F±StdErr(F) t α,γ, où t se trouve dans une table du t, où α correspond au seuil désiré (0.05 pour un CI à 95%, 0.01 pour 99%) et γ au degré de liberté (i.e. nombre ditems-1)

70 n-1t(α=0.05)n-1t(α=0.05)n-1t(α=0.05) Table du t F IS = loci StdErr(F IS )=0.01 lIC 95% sera et soit 95% IC=[0.177, 0.223] Procédures statistiques: IC 95% du Jackknife

71 Procédures statistiques Tests de significativité des F, des déséquilibres de liaison ou de différences entre groupes ou types d'individus Tests de randomisations: Simuler H 0 un très grand nombre de fois; la P-value du test = la proportion des valeurs simulées qui sont aussi extrêmes ou plus extrêmes que celle observée dans léchantillon Il est important de bien appréhender ce quil y a derrière H 0 et H 1 : que cherche-t-on à tester exactement? Nombre de randomisations: si permutations, au moin si chaine de Markhov

72 Analyses multivariées AFC ACP PC1 (48%inertia) P < PC2 (21%inertia) P < Mouette Guillemot Macareux Tests dassignment Macareux – 95% Mouette – 82% Guillemot – 89% ACP des populations de tique

73 Exploration dune structure cachée AFC Méthodes Bayésiennes dinférence de structure de populations Structure BAPS

74

75 Méthodes indirectes Méthodes directes

76 Structure d'une Population Taille des Unités de Reproduction Migration

77 Neutralité: une hypothèse assez forte TYPES DE MARQUEURS Enzymes mRNA +- CTCTCTCT AGAGAGAG Primer1 Primer2 PCR CTCTCTCTCT AGAGAGAGAG Primer1 Primer2 + - Microsatellites Electrophorèse AUGCAGCCAUAGGCG Phe-Pro-Leu-Ileu-Val

78 Génétique des populations d' Ixodes ricinus et borréliose de Lyme en Suisse B. burgdorferi B. valaisiana B. garinii B. afzelii B. Spielmanii

79 IR8IR25IR27IR32IR39All f ( F is estimator) Déficits en hétérozygotes

80 Distribution sexe spécifique du polymorphisme B. burgdorferi B. valaisiana B. garinii B. afzelii Biais de dispersion sexe spécifique des tiques

81 Détection des Borrelia dans les tiques Pour Borrelia burgdorferi P= FM Sex of the tick Prévalence of B. burgdorferi ss

82 Pour Borrelia afzelii SainesInfectées Détection des borrélies dans les tiques SainesInfectées

83 Molecular epidemiology requires collaborative skills Saint Clou Paris Match


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