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Doit-on traiter tous les patients ayant un prélèvement fongique positif ? Dr S. Alfandari Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing.

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1 Doit-on traiter tous les patients ayant un prélèvement fongique positif ? Dr S. Alfandari Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille Dr S. Alfandari Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille

2 Orateur: Gilead, MSD Congrès: Gilead, MSD, Pfizer

3 Des pathogènes bien installés Candida: 4ème ou 5ème responsable de bactériémies nosocomiales

4 Azolés Fluconazole Itraconazole Voriconazole (+ posaconazole PO) Candines Anidulafungine Caspofungine Micafungine Fluorocytosine Polyènes Amphotéricine B lipid complex (ABLC) Amphotéricine B liposomale (L-Amb) Amphotéricine B désoxicholate (Amb-D)

5 Lewis, Mayo Clin Proc 2011;86:805-17

6 FamilleParamètreAspergillusCandidaEffet Post ATB AzolésAUC/CMIFongicideFongistatiqueOui CandinesC max /CMIFongistatiqueFongicideOui FlucytosineT/CMI/FongistatiqueNon PolyènesC max /CMIFongicide Oui Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

7 Hydrophile 12% liaison protéines plasmatiques demi-vie: 25 heures T max: 1,5 heure Volume distribution : 0,7 L/kg Objectif AUC/CMI >= 100 Patient de réanimation Vd augmenté: 50/60 => 88/99l T1/2 augmentée de % Pas de conseil de modification de posologie Dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

8 Lipophile 99.8% liaison proteines plasmatiques Demi-vie: h T max: 2-4 h Métabolisme hépatique : métabolite actif = OH-itra Objectif AUC/CMI >= 30 Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

9 Lipophile 58% liaison protéines plasmatiques T1/2 ~6–9 heures Métabolisme hépatique Solubilisé dans cyclodextrine Accumulation si IR 220 mol/L Objectif AUC/CMI >= 100 Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

10 Modification de posologie du VCZ : - rifabutine - phénytoine Modification de posologie ou surveillance avec VCZ : - Opiacés - méthadone - ciclosporine - tacrolimus - oméprazole - statines - benzodiazépines - sulphonylurées - AVK - AINS - alcaloïdes pervenche - IP/ NNRTI Contre-indication avec VCZ : - astémizole - phénobarbital - carbamazépine - cisapride - pimozide - quinidine - rifampicine - sirolimus - terfénadine - ergotamine - millepertuis - ritonavir fortes doses RCP – AMM Europe révision 20/12/2010

11 98% liaison aux protéines plasmatiques Forme orale (iv en développement) pharmacocinétique linéaire, absence daugmentation de labsorption au-delà de 800 mg/j T1/2: h Elimination biliaire Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

12 Bellmann R et al. JAC 2003;51: ProduitDose (mg/kg) A.U.C. (mg.h/L) CL (L/h/Kg) Vd (L/kg) T ½ (h) AmB-D , L-AmB ABLC ABCD , Non absorbée par voie orale 95% liaison protéines Non dialysable

13 10% liaison aux protéines plasmatiques Biodisponibilité orale 90% Bonne diffusion dans le LCR et lurine Demi-vie 3-6 h Dialysable Toxicité hépatique et médullaire Conversion du 5FC en 5FU (intracellulaire ou si T flacons > 25 °C) dosages sériques au pic 2h après administration pour toxicité objectif = µg/ml, toxicité si > 100 Vermes et al. JAC 2000;46:171-9

14 ProduitA.U.C. (mg.h/L) CL (L/h/Kg) Vd (L/kg) T ½ (h) Anidulafungine * Caspofungine * Micafungine ** Stone AAC 2002 Hirata Yakugaku Zasshi 2007 Stone AAC 2002 Hirata Yakugaku Zasshi 2007 * Données chez volontaires sains ** Données sur patients de réanimation Médiocre diffusion LCR/urines Forte liaison aux protéines plasmatiques Caspofungine Interactions médicamenteuses/adaptation doses Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

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16 Efficacité: taux minimum Voriconazole Posaconazole Itraconazole Toxicité: taux maximum Voriconazole 5FC

17 Consensus: application du suivi des taux sériques Goodwin M. & Drew R, JAC 2008

18 CYP2C19*2 (splice defect) CYP2C19*3 (codon stop) Métab. limités 20% chez asiatiques 3-5% chez caucasiens CYP2C19*17 (promoter SNPs) Métab. ultra-rapides 20% chez caucasians 1-4% chez asiatiques Polymorphismes génétiques Voriconazole Métabolisme hépatique par CYP2C (+ 2C9 et 3A4) CYP2C19 polymorphe (~ 20 variants alléliques) Diapo: D. Allorge, Lille

19 Levures Candida et fluconazole: fluco-R Candida et caspofungine: caspo-R Moisissures Aspergilloses sous caspofungine Mucormycoses sous voriconazole Aspergillus résistant aux azolés Lortholary, AAC 2011 Fournier JAC 2011 Blanchard AAC 2011 Lortholary, AAC 2011 Fournier JAC 2011 Blanchard AAC 2011 Lafaurie CMI 2010 Kontoyiannis JID 05 Snelders PLoS Med 2008 Howard EID 2009 Lafaurie CMI 2010 Kontoyiannis JID 05 Snelders PLoS Med 2008 Howard EID 2009

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21 USA Aspergillus IDSA 2008 Candida IDSA CID 2009 France SFAR/SPILF/SRLF 2004 Affsaps 2008 Europe: ECIL: leucémies 2009 ESCMID: candida Présenté ECCMID

22 Force de la recommandation A: suffisamment déléments pour donner une recommandation pour (ou contre: IDSA) B: des éléments pour donner une recommandation pour (ou contre: IDSA) C: peu déléments permettant de donner une recommandation D: (ECIL/ESCMID) reco de ne pas employer Qualité de la preuve I: au moins 1 bon essai randomisé II: 1 bon essai clinique (sans rando) : cohorte ou cas-témoin (et > 1 centre); série temporelle, ou résultats dramatiques dune expérimentation non contrôlé III: avis dexperts, études descriptives etc..

23 IDSA Fluconazole* (400 mg/kg) si patient à haut risque, et unité à forte incidence de candidose invasive (BI). ESCMID Pas dinfo sur indication Si décision, privilégier Fluconazole* 400 mg/kg (BI) IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org *: Ce produit ne possède pas dAMM dans cette indication

24 IDSA Idem candidose invasive B3 ESCMID Patients à risque et fièvre dorigine inconnue: C3 Par contre: adultes avec fièvre malgré ATB: D1 IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

25 IDSA Indication: faisceau darguments (Facteurs de risque, marqueurs, colonisation) B3 Idem candidose invasive B3 ESCMID Patients à risque et fièvre dorigine inconnue: C3 Par contre: adultes avec fièvre malgré ATB: D1 IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

26 Consensus SFAR/SPILF/SRLF 2004

27 §: hors sévère ou proph azolé° §§ : pas si proph azolé IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org ESCMIDECILIDSA CandinesA1 A1 (si sévère ou expo azolés): A3 L-AmbB1A1si intolérance Autre AmB-LC2A2Non AmB-DD1NonA1 (ressources limitées Fluconazole §C1A1A1 (peu sévère et pas dexpo): A3 Voriconazole §§B1A1Non Itraconazole*D2 *: Ce produit ne possède pas dAMM dans cette indication

28 EspèceECILIDSA C. albicans A1 fluco /candines/L-Amb/AmB A2 Désescalade fluco C. glabrata B1 candine/L-Amb/AmB B3 candine: B3 Poursuite azole si tt initial efficace C. parapsilosis B3 fluconazole ou AmB-L: C. kruzei B1 candine /L-Amb/AmB/vori B3 candine ou AmB-L ou vori: ESCMID A2 Relais PO J10 si espèce sensible et patient stable IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

29 IDSA C. albicans: Désescalade fluco A2 C. glabrata: candine: B3 Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3 C. parapsilosis: fluconazole ou AmB-L: B3 C. kruzei: candine ou AmB-L ou vori: B3 ECIL C. albicans: fluco /candines/L-Amb/AmB: A1 C. glabrata: candine/L-Amb/AmB : B1 C. kruzei: candine /L-Amb/AmB:/vori: B1 ESCMID Relais PO J10 si espèce sensible et patient stable: A2 IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

30 Première ligne Vorico: A1 IDSA, A1 ECIL L-Amb: A1 IDSA, B1 ECIL Si impossible Pas de bon choix: caspofungine, autres candines*, ABLC, itraconazole, posaconazole A ne pas employer Amb-D Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010 Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010 *: Ces produits ne possèdent pas dAMM dans cette indication

31 Candidémies Bonnes pratiques de pose et dentretien des cathéters Aspergilloses Contrôle de lenvironnement Prévention lors des travaux SF2H & SFMM

32 Incertitude Indications de traitement précoces Conditions de choix du fluconazole vs dautres molécules Inquiétude Impact écologique de lutilisation des AF Impact financier de lusage large des AF Indispensable Révision des recommandations françaises


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