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L'évolution des stratégies thérapeutiques dans la PR Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

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1 L'évolution des stratégies thérapeutiques dans la PR Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

2 Les objectifs : Réduire l'évolutivité Réduire l'handicap Bloquer la destruction Les moyens : 1)Traiter "tôt" 2)Traiter "bien" 3)Traiter "fort"

3 L'efficacité d'un traitement précoce DMARDs conventionnels : FinRACO, COBRA, STIVEA Anti-TNF : ASPIRE, PREMIER, GUEPARD, COMET, ERA

4 L'efficacité d'un traitement précoce Méta-analyse de 12 études comparant un traitement précoce vs retardé Les PR les plus "agressives" sont les plus bénéficiaires Réduction du taux annuel de progression de 33% (IC 95% -50, -16) si traitement précoce Finckh et al. Arthritis Rheum 2006;55:864–72.

5 L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF 0 1 2 3 4 MTXIFX3+MTXIFX6+MTX 1 yr ASPIRE 1 0 1 2 3 4 5 6 MTXADAADA+MTX 1 yr PREMIER 4 MTXETAETA+MTX 0 1 2 3 4 5 6 Early sub analysis 1 yr TEMPO 3 -5 0 5 10 15 20 25 MTXIFX 3q8+MTX all MTX+IFX Early sub analysis 2 yr ATTRACT 2 Mean progression vHSS 1. St Clair et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 3432–43.2. Breedveld et al. Ann Rheum Dis 2004; 63:149-55. 3. Van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2005;52:49-60. 4. Breedveld et al. Arthritis Rheum 2006; 54 :26–37.

6 L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante 20 PR récentes (< 12 mois) sévères (CRP : 42 mg/l) ACR70 : (1) 67% vs (2) 30% à M12 IRM : pas de nouvelles érosion des MCP dans le groupe IFX (1) M0 (1) 14(2) 12 M12 (1) 14(2) 22 Pas de différence M0/M12 du score de Sharp dans les groupes (1) et (2) Dose totale de corticoïdes à M12 : (1) 110mg vs (2) 275mg Quinn et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : 27-35. MTX + IFX (1) (n=10) M12 % IFX M24 + placebo (2) (n=10) IRM !

7 L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente PR < 3 ans MTX naïfs NAG 10 NAD 12 FR ou 3 érosions VS > 28mm, CRP > 20 mg/l Prednisone 10 mg/j DMARDs antérieurs (HCQ, SZ) Score de Sharp (1) 2.4 +/- 15.8 (2) 11.2 +/- 14.8 (3) 12.9 +/- 13.8 (1) Eta 2x25 mg/sem (n=207) (2) Eta 2x10 mg/sem (n=208) (3) MTX 15 à 20 mg/sem (n=217) 12 mois ACR RX n=632 Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.

8 L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente

9 632 PR récentes (< 3 ans) FR+ et/ou érosions + mois Genovese et al. Arthritis Rheum 2002; 46 : 1443-50 Evaluation structurale : score de Sharp

10 ACR 2008 - Daprès Soubrier (1640) Essai contrôlé randomisé dans la PR récente ( 5,1) -65 patients ; DAS28 moyen : 6,2 ; FR+ : 74% ; anti-CCP+ : 73% ; érosions : 34% -MTX : 0,3 mg/kg/semaine (demblée), seul ou associé à lADA pendant 3 mois -Critère principal : activité de la maladie (DAS28) sur 1 an (aire sous la courbe) L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante Adalimumab en cure courte : étude GUEPARD (1) LADA permet une action plus rapide : résultat significatif sur le critère principal

11 ACR 2008 - Daprès Soubrier (1640) Pas de différences sur : -réponses ACR ou fréquence de patients en faible activité -consommation danti-TNF -progression radiologique (moyenne SHS ou pourcentage non-progresseurs) ÜLintérêt de ladalimumab en cure courte dans une PR débutante sévère nest pas démontré Réponse ACR à 12 mois Patients (%) 81 68 58 85 67 42 0 20 40 60 80 ACR20ACR50 ACR70 100 MTX seul MTX + ADA L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante Adalimumab en cure courte : étude GUEPARD (2)

12 Existe-t-il une fenêtre d'opportunité en cas d'arthrite indifférenciée ?

13 L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante Abatacept versus placebo Critères dinclusion -Naïf de MTX -Durée < 2 ans - 1 érosion -FR + ou anti-CCP2 + ACR 2008 - Daprès Westhovens (1213) Critère principal : rémission (DAS28) et progression radiographique (score total Sharp/Genant) à 1 an Patients -Âge moyen : 50 ans -Durée de la PR : 6,5 mois -DAS28 : 6,2 ; CRP : 32 mg/l 90 % des patients ont fini létude à un an

14 Amélioration significative du HAQ et SF-36 dans le groupe abatacept par rapport au placebo Tolérance : comparable entre les deux groupes ACR 2008 - Daprès Westhovens (1213) L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante Abatacept versus placebo

15 L'efficacité d'un traitement contrôlé avec DMARDs classiques MTX per os versus SC : TICORA, CAMERA avec anti-TNF : BEST

16 Étude randomisée – 18 mois 110 patients : âge moyen 52 ans - Femmes 70 % PR récentes (20 mois en moyenne) actives – DAS 4,8 - CRP moyen 41 mg/l - Facteur rhumatoïde 74 % A la recherche de la meilleure stratégie : étude TICORA (Tight Control in RA) Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515 Évaluation finale à 18 mois Symptomatique : DAS 28 – Structurale : score de Sharp Suivi trimestriel non codifiéSuivi mensuel par DAS 28 Pas de recommandation Traitement selon habitude du rhumatologue traitant 1 – SSZ jusquà 3 g/j 2 – Combinaison MTX + SSZ + HCQ 3 – MTX jusquà 25 mg 4 – SSZ jusquà 5 g/j 5 – Ajout prednisone 7,5 mg/j 6 – Passage MTX + CsA (2 à 5 mg/kg/j) 7 – Passage à autres DMARD Stratégie routineStratégie intensive

17 Etude TICORA : efficacité structurale à 18 mois Supériorité de la stratégie intensive dans le contrôle structural de la maladie 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 10 Score érosion Score pincement Score total de Sharp p < 0,002 p < 0,02 Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515 3 0,5 4,5 3,25 8,5 4,5

18 Groupe 1 n=126 MTX 25mg/sem+ CsA 2.5 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j MTX + IFX 6mg MTX + IFX 7.5 mg Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg) MTX + IFX10 mg MTX 25-30 mg/sem MTX 7.5 15 mg/sem MTX 25 mg/sem + IFX 3 g/kg leflunomide 20 mg/j SSA AZA 2-3 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j MTX + IFX 7.5 mg MTX + IFX10 mg Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg) leflunomide 20 mg/j MTX 25 mg/sem + SSA + pred 7.5 MTX 7.5 mg/sem + SSA + pred 60 7.5 mg/j MTX + inflix 6 mg/kg MTX + inflix 3 mg/kg MTX+ CsA + pred Groupe 3 n=133 MTX 25 mg/sem + CSA + pred 7.5 Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg) AZA 2-3 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j MTX+inflix 6 mg/kg MTX 7.5 25 mg/sem + inflix 3 mg/kg/8 sem leflunomide 20 mg/j SSA MTX+inflix 10 mg/kg Groupe 4 n=128 MTX+ inflix7.5 mg/kg Groupe 2 n=121 MTX 25mg/sem+ CsA 2.5 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j MTX 25 mg/sem + IFX 3 mg/kg/8 sem MTX + IFX 6mg MTX + IFX10 mg MTX + IFX 7.5 mg MTX 25 mg/sem MTX 7.5 15 mg/sem MTX+SSA+HCQ + pred 7.5 mg/j MTX+SSA+HCQ 200 mg/j MTX + SSA leflunomide 20 mg/j Goekoop-Ruiterman et al. Arthritis Rheum 2005;52:3381-90.

19 Étude BeST : résultats cliniques à 4 ans ACR 2007 – Daprès Van der Kooij (697) Aucune différence significative entre les 4 bras mais une efficacité plus rapide des stratégies « agressives » (bras 3 et 4) L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF Stratégie successive Stratégie additive Stratégie de combinaison Stratégie anti-TNF 61/120 (51%) ont un DAS44 < 2.4 malgré l'arrêt de l'IFX (depuis 35 mois en moyenne) dont : + 20 (17%) ont un DAS44 < 1.6 malgré l'arrêt du MTX (depuis 12 mois en moyenne) + 41 (34%) ont un DAS44 < 1.6 sous MTX seul

20 Étude BeSt : progression radiographique à 4 ans ACR 2007 – Daprès Van der Kooij (697) Progression radiologique sur le score de Sharp modifié par Van der Heijde Stratégie successive Stratégie additive Stratégie de combinaison Stratégie anti-TNF Patients progresseurs (%)51543831 Progression moy./médiane (points*) 11,7 (5,0)9,7 (5,5)6,7 (3,0)5,4 (2,5) p < 0,05 L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF Les stratégies « agressives » permettent un meilleur contrôle de la progression structurale

21 Best : évolution score radiographique sur 4 ans

22 Etude BeSt: Modele matriciel predictif de la progression radiographique ( SHS 5 / an) Allaart CF 2008 pers communication <10% 10-20% 20-30% 30-40% >40% Risque de PPR* (%) *PPR= Progression Radiographique Rapide

23 En cas d'échec au Méthotrexate Association de DMARDs ou anti-TNF ? Etude SWEFOT

24 ACR 2008 - Daprès Van Vollenhoven (1003) Essai contrôlé randomisé chez des PR actives (DAS28 > 3,2) sous MTX -487 PR récentes : MTX 20 mg/semaine pendant 4 mois -À 4 mois, randomisation DAS28 > 3,2 : 258 patients (DAS28 moyen : 5,9) *A : MTX + SSZ + HCQ (si échec, recours à la ciclosporine A) ; n = 130 *B : MTX + IFX (si échec, recours à lETN) ; n = 128 Réponses ACR et bonne réponse EULAR (critère principal) Intérêt des associations de DMARDs conventionnels après échec dun premier traitement de fond : étude SWEFOT 50 36 17 26 66 52 30 42 0 10 20 30 40 50 60 70 ACR20ACR50ACR70EULAR Bras A Bras B * p < 0,02 * * * * 62

25 ACR 2008 - Daprès Van Vollenhoven (1003) ÜLa place des associations de traitements de fond conventionnels semble limitée après réponse inadéquate au MTX. Elles sont moins efficaces que les anti-TNF et sont associées à un maintien thérapeutique moindre. 63 Maintien thérapeutique ! Intérêt des associations de DMARDs conventionnels après échec dun premier traitement de fond : étude SWEFOT

26 Quel impact médico-économique des nouveaux traitements et des nouvelles stratégies dans la PR ?

27 Données dune assurance maladie aux USA : -salariés de 9 compagnies américaines -coût de la prise en charge de la maladie et des conséquences professionnelles à court terme ACR 2005 – Ozminkowski (1029) Fréquence (%)Coûts médicauxAbsentéismeArrêt maladieTotal (dollars US) Insuffisance rénale0,00317 417 64223818 296 PR0,017 3372 98180211 120 Maladies cardiaques0,064 152 300201 4 653 Trouble bipolaire0,021 6491 324401 3 374 Cancers0,023 069 223123 3 415 Dépression0,052 279 253109 2 642 Diabète0,041 917 493107 2 517 BPCO0,031 201 730168 2 099 Lombalgies0,05 997 425281 1 703 Hypertension0,1 737 377 60 1 174 Asthme0,08 842 26 77 945 Impact économique élevé de la PR dans la population active

28 Impact de la prise en charge sur le nombre de prothèses articulaires ACR 2007 – Daprès Descalzo (834) Conclusion Dans la PR spécifiquement, on observe une diminution de la pose de prothèses à partir de 2001 (concomitamment à lapparition des biothérapies) Effet de la prise en charge et des traitements conventionnels modernes Institut dinformation sur la santé en Espagne -Prothèses de genou et de hanche posées entre 1997 et 2005 (codage PMSI) -Variation des fréquences selon le diagnostic sous-jacent : arthrose ou PR Nombre de prothèses posées 6 000 4 000 2 000 0 Janv 1996Janv 1998Janv 2000Janv 2002Janv 2004Janv 2006 Disponibilité des biothérapies Arthrose Janv 1996Janv 1998Janv 2000Janv 2002Janv 2004 Janv 2006 100 80 60 40 20 Disponibilité des biothérapies PR PR : aspects médico-économiques


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