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LES MÉDIATEURS LIPIDIQUES DE LINFLAMMATION Cours de réaction inflammatoire MCB-63801 Hiver 2007.

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1 LES MÉDIATEURS LIPIDIQUES DE LINFLAMMATION Cours de réaction inflammatoire MCB Hiver 2007

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3 Dû à leur nature amphipathique, les phospholipides sassemblent spontanément pour former des bicouches fermées

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5 Structure des phospholipides

6 Les phospholipases

7 Phospholipides Acide phosphatidique PLD Acide arachidonique Lyso-PAF PLA 2 Diacylglycérol (DAG) Inositol phosphates (IP x ) PLC Phosphoinositol phosphates (PIP x ) PI3-K

8 Famille Enzymes kDa Calcium Expression sPLA2 cPLA2 iPLA2 PAF-AH IB (pancréatique) IIA*(synoviale) IIC IID IIE IIF V X III XII IVA (cPLA2 ) IVB (cPLA2 ) IVC (cPLA2 ) VIA (iPLA2 ) VIB (iPLA2 ) VIIA VIIB VIIIA VIIIB mM µM Non Pancréas Rate Thymus Intestins Pseudogène Rate Thymus Intestins Poumons Thymus Coeur Reins Mastocytes Macrophages Leucocytes Intestins etc Rein Coeur Foie etc Coeur Muscle Rein * Present dans les granules de sécrétion : plaquettes, neutrophiles, macrophages, mastocytes Les phospholipases A 2

9 COOH ACIDE ARACHIDONIQUE LEUCOTRIÈNES PROSTAGLANDINES THROMBOXANES ACIDES EPOXY- EICOSATRIÈNOÏQUES 15-HETE 12-HETE HEPOXILINES CYCLOOXYGÉNASES 5-LIPOXYGÉNASE 12-LIPOXYGÉNASE15-LIPOXYGÉNASE CYTOCHROME P-450 La cascade de lacide arachidonique

10 Formées à partir de lAA Les endoperoxides: PGG 2 et PGH 2 Pont oxygène entre C 9 et C 11 Cycle cyclopentane entre C 8 et C 12 Groupement hydroxyde en C 15 (indispensable à lactivité biologique). Demi-vie de quelques minutes. Les Drs Sune Bergstrom et Bengt Samuelsson se sont vu octroyer le prix Nobel de médecine en 1982 pour la découverte des prostaglandines, thromboxanes et leucotriènes. LES PROSTAGLANDINES

11 La voie de la Cyclooxygénase COOH O O OH PGH 2 PGE 2 COOH OH O PGI 2 COOH OH O COOH OH O O TXA 2 Cyclooxygénase COOH AA PGG 2 COOH O O O OH Thromboxane synthase Prostacycline synthase PGE 2 synthase

12 TXA 2 stabilité sec TXB 2 Contraction de laorte / Agrégation des plaquettes PGF 2 (série F) Contraction des muscles lisses PGE 2 (série E) Relaxation des muscles lisses, vasodilatateur Augmente lAMP-cyclique Inhibe les fonctions des leucocytes PGI 2 stabilité de quelques sec PGF 1 Vasodilation / Inhibition de lagrégation des plaquettes Inhibition des fonctions leucocytaires Augmente lAMP-cyclique Quelques caractéristiques des prostaglandines

13 Elles sont produites par tous les tissus et les cellules inflammatoires en réponse à un stress ou aux stimuli inflammatoires. Phagocytose de particules ou complexes immuns LPS Cytokines pro-inflammatoires IL-1 / TNF- Bradykinine, etc… Autres évidences de leur rôle dans linflammation : Hauts niveaux de PGE 2 dans les liquides synoviaux. Présence dans les modèles animaux darthrite et autres maladies inflammatoires En général: Concentrations élevées dans les liquides inflammatoires. Prostaglandines et inflammation

14 COX-1 (découverte à la fin des années 80). Expression constitutive étendue (estomac, utérus, glandes séminales, macrophages, etc). Les souris KO de COX-1 sont très peu fertiles. Problème : On constate que la synthèse de PGs ne coincide pas toujours avec lexpression de la COX-1 Identification de la COX-2 (début des années 90). Surexprimée en réponse à divers stress cellulaires et stimuli inflammatoires (LPS, IL-1, TNF, bradykinine, etc.) et inhibée par les glucocorticoïdes. Le promoteur contient plusieurs sites consensus pour des facteurs de transcription (NF-kB mais aussi CEBP, NF-IL-6, AP-1,…). COX-2 : exprimée dans les cellules inflammatoires et autres cellules aux sites inflammatoires. Souris KO de COX-2 ont des problèmes rénaux. Les cyclooxygénases (COX)

15 Prostaglandine Endoperoxide Synthase (Cyclooxygénase; COX; EC ) Type I (COX-1) Exprimée constitutivement dans la plupart des tissus Chromosome 9 ARNm de 3.0 kb Rôle physiologique: -activité des plaquettes -protection du tractus gastrointestinal -fonctions rénales Chromosome 1 Inductible: -cytokines (IL-1, TNF) -endotoxines -particules opsonisées Type II (COX-2) Rôle physiologique: -fonctions rénales -reproduction -système nerveux central Rôle pathophysiologique: -cancer -inflammation -douleur ARNm de 4.5 kb

16 Quatres types de médicaments utilisés pour traiter l'arthrite rhumatoïde (AR): 1. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (nonsteroidal anti-inflammatory drugs ou NSAIDs) Réduisent la douleur et loedème; les NSAIDs ne préviennent PAS les dommages aux tissus. Ex: ASA (Aspirin, Anacin, etc.), Ibuprofen (Motrin IB, Advil, etc.) 2. Agents de rémission ou de 2e ligne (disease-modifying anti-rheumatic drugs ou DMARDS) Familles de composés qui ralentissent la progression en empêchant le système immunitaire d'attaquer les tissus. Ex: sels d'or, methotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine, chloroquine et azathioprine. 3. Les corticostéroïdes: produits synthétiques, analogues de la cortisone. Utilisés pour combattre l'inflammation extrême. 4. Les thérapies biologiques (biological response modifiers ou BIOLOGICS) Certains de ces agents ciblent et neutralisent le TNF. Ex: Etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade).

17 NSAIDs (suite) Ils constituent le traitement le plus prescrit contre la douleur et l'inflammation dûs à l'arthrite dans le monde. Toutefois, les NSAIDs peuvent causer de sérieux effets secondaires tels que des ulcères et des saignements gastrointestinaux. Dans certains cas, leur utilisation cause la mort. Il y a une vingtaine d'années, il a été démontré que les NSAIDs exercent leurs actions anti-inflammatoires en partie par l'inhibition de la COX. Le Prof. John Vane sest vu octroyer le prix Nobel de médecine en 1982 pour cette importante découverte, de même que pour la découverte de la prostacycline (ou PGI 2 ).

18 Les inhibiteurs de COX-1 /2 : À part laspirine qui est un inhibiteur irréversible, les anti- inflammatoires non stéroïdiens (Naproxen, Ibuprofen et Piroxican) sont des inhibiteurs compétitifs et réversibles. Ils sont utilisés pour leurs effets anti-inflammatoires analgésiques et antipyrétiques et nont aucune selectivité pour lune ou lautre des 2 COX. Effets secondaires : Douleur gastro-intestinale Ulcères (saignements) Insuffisance rénale Hypertension Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX)

19 Développement dinhibiteurs spécifiques. En se basant sur la structure du site catalytique (site de liaison du substrat), de nouveaux inhibiteurs spécifiques de COX-2 ont été développés. Celebrex et Vioxx sont de 100 à 1000x plus spécifiques pour COX-2 que COX-1. Ils ont un peu moins deffets secondaires (moins de douleurs destomac mais toujours autant de perforation du système digestif). Lacide aminé à la position 523 est crucial pour la sélectivité des NSAIDs pour COX-1 ou COX-2 (isoleucine pour COX-1 et valine pour COX-2). Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX)

20 COX-1 sélectif Flurbiprofen Ketoprofen COX-1 relativement sélectif Fenoprofen Piroxicam Sulindac non sélectif Aspirin Ibuprofen Indomethacin Ketorolac Naprosen Oxaprosin Tenoxicam Tolmetin PGS and Other Lipid Mediators 1998;56: Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX)

21 MP Inhibition de la cyclooxygénase par laspirine

22 COX-2 relativement sélectif Diclofenac Etodolac Meloxicam Nimesulide COX-2 très sélectif Celecoxib Rofecoxib L-743, 337 NS-398 SC PGS and Other Lipid Mediators 1998;56: Les inhibiteurs des cyclooxygénases (COX)

23 MP Cellules endothéliales (COX-2) Plaquettes (COX-1) PGE 2, PGI 2 Vasodilatation, Anti-thrombotique TXA 2 Vasoconstriction, Pro-thrombotique Les inhibiteurs spécifiques à la COX-2 (COXIBs) comme le Vioxx peuvent favoriser la formation de thrombus, en diminuant sélectivement la génération de prostanoïdes anti-thrombotiques (PGI 2 ) NSAID (non-spécifique) X X COXIB (COX-2-spécifique) X

24 4 récepteurs pour PGE2EP1, EP2, EP3(A, B, C), EP4 1 récepteur pour PGD2 1 récepteur pour PGF2 1 récepteur pour PGI2 1 récepteur pour TXA2TP et Récepteurs à 7 domaines trans-membranaires couplés à diverses protéines G (Gi et Gs) Les récepteurs EP1, EP3, FP et TP augmentent le métabolisme des phosphoinositides, lactivité de la PLC et la mobilisation du Ca 2+ intracellulaire. Effets cellulaires. Contraction des muscles lisses (TP > EP > IP). Hyperalgésie (EP) Aggrégation des plaquettes (TP). Les récepteurs des prostaglandines

25 Les récepteurs EP2, EP4, DP et IP ont des effets suppresseurs et inhibiteurs. Inhibition des fonctions leucocytaires et plaquettaires (EP2, EP4 > IP). Relaxation des muscles lisses (IP > EP) Vasodilatation, etc. Les effets sont en partie médiés par lAMP-cyclique. Les récepteurs des prostaglandines

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27 Les prostaglandines, plus particulièrement PGE 2, sont au moins en partie responsables de la fièvre et des 4 grands symptômes (signes cardinaux) de linflammation, soit: rougeur chaleur oedème douleur Chaleur et rougeur sont les conséquences directes de la vasodilatation des vaisseaux sanguins et de laugmentation du flux sanguin au niveau de la peau. PGE 2, lhistamine et les kinines sont de puissants vasodilatateurs. Douleur: PGE 2 augmente la perception de la douleur (nociception) par les terminaisons nerveuses au site inflammatoire. Lœdème qui cause une augmentation de la pression dans le tissu inflammé est une cause directe de douleur. Lœdème ou gonflement des tissus est la conséquence dune augmentation de perméabilité vasculaire; la vasodilatation favorise grandement lextravasation plasmatique et lœdème. La fièvre dépend de la synthèse de PGE 2 (et possiblement PGD 2) au niveau du cerveau par la COX-2; le type de récepteur EP impliqué est inconnu. Prostaglandines et réponse inflammatoire

28 PGE 2, PGI 2 et PGD 2 inhibent les fonctions des neutrophiles (et autres leucocytes) in vitro. Phospholipase D Phagocytose Locomotion Synthèse de lanion superoxyde Synthèse des leucotriènes et autres médiateurs lipidiques Production de cytokines (TNF, IL-2, …) et synthèse de chimiokines (IL-8). Le profil dexpression des récepteurs EP varie selon le type cellulaire. Exemples : principalement EP2 chez le neutrophile et EP4 chez le lymphocyte Th1. Prostaglandines et fonctions des leucocytes

29 COOH ACIDE ARACHIDONIQUE LEUCOTRIÈNES PROSTAGLANDINES THROMBOXANES ACIDES EPOXY- EICOSATRIÈNOÏQUES 15-HETE 12-HETE HEPOXILINES CYCLOOXYGÉNASES 5-LIPOXYGÉNASE 12-LIPOXYGÉNASE15-LIPOXYGÉNASE CYTOCHROME P-450 La cascade de lacide arachidonique

30 Les lipoxygénases 5-lipoxygénase (PMN et macrophages) 12-lipoxygénase (plaquettes) 15-lipoxygénase (éosinophiles) LES LEUCOTRIÈNES

31 Les leucotriènes « leucocytes triènes » Activité biologique connue depuis les années 40 sous le nom de SRS-A ou slow-reacting substance of anaphylaxis. Les leucotriènes ont été découverts par le Drs. Pierre Borgeat Robert Murphy et Bengt Samuelsson. Le LTA 4 est le précurseur de deux types de LTs, le LTB 4 et les cystéinyl- leucotriènes. LES LEUCOTRIÈNES

32 COOH OOH O COOH OH COOH HO OH C 5 H 11 SCH 2 COOH CHCONHCH 2 COOH NHCOCH 2 CH 2 CHCOOH NH 2 LTA 4 LTC 4 ACIDE ARACHIDONIQUE 5-HpETE 5-Lipoxygénase LTC 4 synthase (LTA 4 Glutathion-S-Transférase) H2OH2O LTB 4 La voie de la 5-Lipoxygénase LTA 4 Hydrolase …LTD 4, LTE 4 5-Lipoxygénase

33 La 5-lipoxygenase humaine (5-LO) Oxygénation de lAA même au 5-HpETE et élimination de H 2 O donne le LTA 4. 5-LO : enzyme de 78-kDa localisée dans le cytoplasme. Translocation Ca2+-dépendante au noyau. 5-LO co-localise avec la FLAP. Elle possède 1 domaine SH3 qui permet une interaction avec les protéines du cytosquelette, actine et -actinine. La biosynthèse des leucotriènes

34 Métabolisme des leucotriènes. La LTA 4 hydrolase : cytosolique et se retrouve dans de nombreux tissus. Les effets biologiques du LTB 4 sont diminués par -oxydation en 20-OH-LTB 4 par la LTB 4 hydroxylase, puis en 20-aldéhyde-LTB 4. Le 20-aldéhyde-LTB 4 est transformé 20-COOH-LTB 4, un métabolite très peu actif.

35 Métabolisme des leucotriènes. Métabolisme transcellulaire du LTA 4 produit par les neutrophiles. Le LTA 4 libéré par les neutrophiles peut être transformé en LTB 4 ou LTC 4 par des cellules ne possédant pas la 5-LO mais exprimant la LTA 4 hydrolase et/ou la LTC 4 synthase.

36 Métabolisme des leucotriènes. La LTC 4 synthase : enzyme membranaire de 18-kDa qui conjugue le GSH au LTA 4 pour produire le LTC 4 dans la région périnucléaire. Le LTC 4 est métabolisé en LTD 4 par la -glutamyl-transpeptidase puis en LTE 4 par une dipeptase. Le LTE 4 est ensuite éliminé par les voies urinaires.

37 Cellules impliquées dans la synthèse des leucotriènes Cellules exprimant la 5-lipoxygénase Neutrophiles Eosinophiles Basophiles Monocytes Macrophages alvéolaires Macrophages péritonéaux Mastocytes LTB 4 LTC 4 LTB 4 LTB 4 + LTC 4 (AALTA 4 LTB 4 /LTC 4 )

38 Cellules exprimant la LTA 4 hydrolase ou la LTC 4 synthase Érythrocytes Lymphocytes Cellules endothéliales Plaquettes (LTA 4 LTB 4 /LTC 4 ) Cellules impliquées dans la synthèse des leucotriènes

39 Stimuli de la synthèse des leucotriènes Peptides formylés Fragment du complément C 5 a Platelet-activating factor Lipopolysaccharides Particules opsonisées Complexes immuns AA et LTB 4 IL-8

40 OH COOH HO OH C 5 H 11 SCH 2 COOH CHCONHCH 2 COOH NHCOCH 2 CH 2 CHCOOH NH 2 - Activation & Chimiotaxisme des phagocytes LEUCOTRIÈNE C 4 - Constriction des muscles lisses du tractus respiratoire - Augmente la perméabilité vasculaire (LTC 4 ) Plusieurs antagonistes des récepteurs du BLT1 et du BLT2 ont été développés. In vivo ils bloquent le recrutement des leucocytes (neutrophiles) aux sites inflammatoires. Activités biologiques des leucotriènes LEUCOTRIÈNE B 4 (LTB 4 )

41 Récepteurs du LTB 4 ou BLT BLT1: Récepteur de la famille des GPCRs hautement sélectif pour le LTB 4 et présent sur les leucocytes, les tissus pulmonaires et dans la rate. LTB 4 > 5-HETE, 12-HETE > di-HETE. Lanalyse du promoteur du BLT1 a permis la caractérisation dun second récepteur, le BLT2. Expression plus étendue que BLT1, mais affinité plus faible; le BLT2 est également moins spécifique que le BLT1 pour le LTB 4 (5-HETE, 12-HETE > di-HETE = LTB 4 ). Les récepteurs des leucotriènes

42 Le Cys-LT1: Ce récepteur possède une haute affinité pour le LTC 4. Expression : Tissus des voies digestives et respiratoires, éosinophiles. Régulé par plusieurs cytokines proinflammatoires (IL-5). Le Cys-LT2: Ce récepteur est sélectif pour le LTD 4 et LTE 4. Les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes

43 Quelques voies de signalisations et fonctions du neutrophile stimulées par le BLT1 Phospholipases C et D Les voies MAP kinases Stimule la chimiotaxie et phagocytose LTB 4 stimule sa propre synthèse par une boucle de régulation autocrine Explosion oxydative Le BLT2 stimule les mêmes voies de signalisation. La transduction du signal

44 Cystéinyl-LT Liquide de lavage bronchoalvéolaire et urine de patients avec hypersensiblité bronchique Syndrome de détresse respiratoire Obstruction pulmomaire chronique Arthrite juvénile Conjonctivites et rhinites Détectés dans plusieurs tissus et fluides inflammatoires. LTB 4 Maladies inflammatoires de lintestin (Crohn). Psoriasis Liquides synoviaux (Arthrite Rhumatoïde) Leucotriènes et pathologies inflammatoires

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46 Linflammation péritonéale en réponse au glycogen ou au Zymozan est diminuée. Linflammation cutanée induite par lAA est réduite. Les souris 5-LO KO sont plus sensibles aux infections pulmonaires. La phagocytose de pathogènes par les monocytes-macrophages est diminuée. Les souris 5-LO KO sont plus résistantes à lhypotension induite par le PAF. La FLAP est essentielle à lactivité de la 5-LO. Le phénotype des souris déficientes en FLAP est donc très similaire aux KO de la 5-LO. Modèles animaux 5-LO KO

47 Inhibiteurs de FLAP. Inhibiteurs de 5-LO (Zileuton). Antagonistes des récepteurs du LTB 4 et des cystéinyl-leucotriènes (Singulair et Accolate). Les interventions thérapeutiques

48 LES ACIDES GRAS INSATURÉS OMEGA-3

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51 COOH O O O OH COOH 5-LipoxygénaseCyclooxygénase O COOH O O O OH COOH O PGG 3 (PGE 3, PGI 3, TXA 3 …) LTA 5 (LTB 5, LTC 5,…) LTA 4 (LTB 4, LTC 4,…) PGG 2 (PGE 2, PGI 2, TXA 2 …) AA EPA Métabolisme des acides gras omega-3/omega-6 (C20:4 n-6) (C20:5 n-3)

52 Produit par plusieurs types cellulaires. Les plaquettes, leucocytes, cellules endothéliales vasculaires, etc. Le facteur dactivation des plaquettes (platelet-activating factor ou PAF)

53 Agrégation des plaquette (Agrégation) Activation des leucocytes (Synthèse de leucotriènes) Modulation du système immunitaire Interactions leucocytes/endothélium vasculaire Joue un rôle dans la phase initiale de la réponse inflammatoire : Adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales. PAF: Rôle physiologique

54 1. Margination/Rolling - Sélectines 2. Adhésion Ferme- Intégrines/Superfamille des Ig 3. Transmigration. 4. Chimiotaxie. 5. Phagocytose Influx des neutrophiles aux sites inflammatoires

55 Stimulus Endothelial Activation Rolling/Activation Adhesion Transmigration Selectins Integrins/Ig superfamily PECAM-1, others WBC Activation Chemoattractants Chemotaxis Le recrutement des leucocytes aux sites inflammatoires

56 Les cellules endothéliales activées par un stimulus inflammatoire produisent le PAF. Le PAF est exposé à leur surface et lie les récepteurs du PAF sur les leucocytes qui roulent sur lendothélium « rolling ». Transduction du signal par les récepteurs du PAF sur les leucocytes Activation et expression des intégrines Adhésion ferme à lendothélium vasculaire Transmigation à travers les parois vasculaires et migration vers lagent chimiotactique (site inflammatoire). Lutilisation dantagonistes de récepteurs du PAF a permis de démontrer son implication dans les interactions cellulaires: endothélium vs leucocytes plaquettes vs neutrophiles Interaction leucocytes/endothélium vasculaire

57 Platelet-activating factor provides the activation signal for leukocytes adhering to endothelium that expresses P-selectin

58 1) Deux voies: Remodelage des phospholipides membranaires. 2) Biosynthèse de- novo. Dans le contexte dune réaction inflammatoire la voie principale est le remodelage. En général le PAF nest pas produit par les cellules; lactivation de celles-ci en déclenche la biosynthèse. Biosynthèse du PAF PAF Lyso-PAF

59 Etape 1. Activation de la phospholipase A 2 cytosolique (cPLA 2 ) libération dun acide gras (AA) et dun lyso-phospholipide (1-0-alkyl-2-lyso-PtdCho ou lyso-PAF). Note : La cPLA 2 est impliquée dans cette synthèse. En effet les souris déficientes en cPLA 2 sont incapables de produire du PAF. Cette voie de biosynthèse mène à une production simultanée de PAF et deicosanoïdes par les voies 5-LO et COX. Etape 2. Le lyso-PAF est transformé en PAF par une acétyl- transférase agissant en position 2. Il sagit de létape limitante de la biosynthèse du PAF contrôlée par la phosphorylation/ déphosphorylation de lacétyl-transferase. Etapes de la biosynthèse du PAF par la voie du remodelage

60 Lie le PAF avec grande affinité. Appartient à la famille des GPCR. Les phospholipides oxidés (HDL/LDL/VLDL) et les lyso-phospholipides (lyso-alkyl-phosphatylcholine) ont une certaine affinité pour le récepteur du PAF. Cette liaison est bloquée par le PAF ou un antagoniste du récepteur. Le PAF est de 100 à 1000 fois plus efficace que le lyso-PAF pour activer le récepteur du PAF. Le récepteur du PAF

61 Le récepteur semble être couplé à plusieurs types de protéines G (pertussis toxine sensible et insensible) Activation des phospholipases C/D. Activation des voies MAP kinases. Inhibe la formation dAMP-cyclique. Activation de tyrosines kinases. Synthèse de médiateurs lipidiques. Chimiotaxie. Explosion oxydative. Mécanismes de désensibilisation/internalisation du récepteur. Phosphorylation de résidus Ser/Thr en position C-terminale du récepteur par des kinases (PKA, PKC, GRK). Site de phosphorylation PKC (désensibilisation hétérologue). Site de phosphorylation des kinases des GPCRs, les GRKs. (désensibilisation homologue). Le récepteur du PAF

62 Létude de la relation structure-fonction du récepteur du PAF a permis de déterminer les régions responsables de la liaison du ligand, de la signalisation et de la désensibilisation.

63 Présence de PAF (bioactivité) dans les lavages alvéolaires de patients en détresse respiratoire mais pas dans les lavages alvéolaires de sujets sains. Au niveau pulmonaire: -Laccumulation et ladhésion de plaquettes dans le réseau vasculaire du poumon en réponse à des endotoxines sont bloquées par un antagoniste du PAF. -A linverse linfusion de PAF causera un dépôt massif des plaquettes aux poumons. -Participe au recrutement des neutrophiles. -Participe à loedème pulmonaire. -Le PAF augmente leffets des endotoxines hypotension systémique. PAF et maladies inflammatoires pulmonaires

64 Les souris transgéniques qui surexpriment le récepteur du PAF sont plus sensibles aux chocs endotoxiques. Elles sont protégées par les antagonistes du récepteur du PAF. Conclusion : La littérature suggère un rôle important du PAF dans les chocs endotoxiques et désordres inflammatoires au niveau vasculaire et pulmonaire. PAF: modèles animaux et conclusion

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