La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

IL-6 Académie Bordeaux 2011 Thierry Schaeverbeke Christophe Richez Guest star : Marie Kostine.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "IL-6 Académie Bordeaux 2011 Thierry Schaeverbeke Christophe Richez Guest star : Marie Kostine."— Transcription de la présentation:

1 IL-6 Académie Bordeaux 2011 Thierry Schaeverbeke Christophe Richez Guest star : Marie Kostine

2

3 Evolution des taux sérique dIL-6 et sIL-6R sous tocilizumab Augmentation des taux sérique dIL-6 et du sIL-6R après ladministration de tocilizumab Mais, au décours de la perfusion, la majorité des sIL-6R est liée, sous forme de complexes immuns, au tocilizumab, Délai après ladministration de TCZ (j) Et on ne retrouve pas daugmentation de la production dIL-6 Délai après ladministration de TCZ (j) Expression de lARNm de lIL-6 Nishimoto N et al. Blood 2008;112: Conclusion : Les taux dIL-6 au cours du traitement par tocilizumab représentent la réelle production endogène de cette cytokine et donc lactivité intrinsèque de la PR. Intérêt de mesurer les taux dIL-6 pour confirmer la rémission ?

4 Quelle actualité RoACTEMRA® ? En termes de tolérance

5 Données de tolérance long-terme (3 ans) : Phases dextension des études cliniques de phase III

6 RoACTEMRA ® et tolérance au long cours (3 ans) Objectif Evaluer la tolérance à long terme du TCZ chez les patients traités pour une PR Méthodes Analyse poolée des patients (n = 4 009) ayant reçu 1 dose de TCZ au cours des études contrôlées* ou des phases dextension** depuis la date dexposition initiale jusquau 28 août 2009 : Durée médiane de traitement : 3,1 (0-4,6) ans Durée dexposition totale : patient-années (PA) Genovese MC et al. Abstract 411; ACR 2010 * LITHE, RADIATE, OPTION, TOWARD et AMBITION. ** GROWTH95 et GROWTH96

7 Genovese MC et al. Abstract 411; ACR 2010 * dont cancers de la peau non mélanomes (cancers non mélanomes=0,3/100PA) Evènement indésirable (PA) : 0-12 mois : ; mois : 416,6 ; mois : 271,7 ; mois : 250,7 EI : évènement indésirable ; PA : patient-années Profil de tolérance à long terme du TCZ comparable à celui observé dans les études de phase III 14,6 4,5 1,1 0,3 0,2 Exposition totale = PA Valeurs moyennes / 100 PA EI graves Infections sévères Cancers* IDM AVC 0-12 mois (3471 PA) mois (3019 PA) mois (2652PA) mois (1852PA) Taux dévènements / 100 PA RoACTEMRA ® : Pas de modification du profil de tolérance à 3 ans

8 Etude de post-marketing Données de tolérance en condition de « vie réelle » :

9 RoACTEMRA dans la vie réelle : Etude PMS* menée au Japon Objectif Evaluer la tolérance de RoACTEMRA ® « dans la vie réelle » Méthodes Programme de surveillance post-marketing (PMS) au Japon Inclusion : tous les patients traités par TCZ pour une PR depuis le lancement (04/2008) Analyse intermédiaire de patients avec CRF complétés au 15/07/2009 Recueil de : Tous les évènements indésirables (EIs) et EI imputables au traitement (EII) survenus lors des 28 semaines de suivi, DAS28 à linclusion et à la semaine 24 Koike T et al. ACR 2010; Abstract 399.* Post Marketing Survey.

10 RoACTEMRA dans la vie réelle (PMS japon) : Pas deffet indésirable inattendu Koike T et al. ACR 2010; Abstract 399. IncidenceTous patients (n = 3 881) Total EI imputables au traitement (EII)35,5 EII graves7,2 Infections Infections graves Pneumopathie bactérienne 9,6 3,4 1,4 Infections opportunistes : Tuberculose Pulmonaire Péritonéale Pneumonie à Pneumocystis jirovecii 0,1 0,08 0,03 0,2 Néoplasies*0,4 Troubles gastro-intestinaux** Perforation GI** 3,0 0,1 Réactions anaphylactiques0,2 Dyslipidémie***5,9 Elévation des transaminases***6,6 Total EI imputables au traitement (EII)35,5 * Pas de profil particulier de néoplasie. ** Guérison de tous les patients. *** Les anomalies lipidiques et hépatiques biologiques nont pas été associées à des évènements cardiovasculaires ou à des atteintes hépatiques sévères.

11 RoACTEMRA dans la vie réelle (PMS Japon) : Mortalité comparable à celle dune population PR 1. Koike T et al. ACR 2010; Abstract Nakajima A et al. Scand J Rheumatol 2010:39: Taux de mortalité standardisé (SMR) dans cette cohorte traitée par TCZ versus population générale = 1,66 (1) = comparable au SMR observé avec une cohorte de patients PR japonais (2) Dans la cohorte IORRA, le SMR a ainsi été évalué entre 1,46 [95%CI1,32-1,60] et 1,90 [95%CI1,75-2,07] (cf décès non confirmés chez tous les patients) Absence dévénement indésirable inattendu dans cette étude de PMS Confirmation de la bonne tolérance générale du tocilizumab dans la vie réelle Taux de mortalité (SMR) comparable à cohorte de PR non traitée par TCZ

12 Polyarthrite et risque cardiovasculaire Effet du tocilizumab sur les paramètres lipidiques et inflammatoires Etudes de phase III Etude MEASURE Effet du tocilizumab sur linsulinorésistance

13 Polyarthrite rhumatoïde et risque cardiovasculaire PR = facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire (CV) OR = 2,70 [IC 95% 1,24-5,86] (étude Van Halm) (1) (versus population non atteinte) IRR* = 3,17 [IC 95% 1,33-6,36] (étude Del Rincon) (2) (versus population non atteinte). PR = un impact CV corrélé à : Sévérité de la PR (DAS ou HAQ élevé, PR jugée sévère par le médecin, CRP élevée) (3, 4) Durée dévolution de la PR (durée dévolution 10 ans vs < 10 ans) (5) 1. Van Halm VP et al. Ann Rheum Dis ;68: , 2. Del Rincon ID et al. Arthritis Rheum. 2001;44: , 3. Kremer JM. Ann Rheum Dis 2006;65:307, 4. Solomon DH et al. 2010;69:1920-5, 5. Solomon DH Circulation 2003;107:1303-7, 6. Soubrier M et al. Rev Med Int 2006;27:125–136. Décès cardiovasculaire = principale cause daugmentation de la mortalité au cours de la polyarthrite rhumatoïde (6) * Incidence Rate Ratio stratifié sur lâge et le sexe

14 CRP et Inflammation : un lien physiopathologique entre PR et pathologies cardiovasculaires (1/2) CRP = marqueur de linflammation et du risque CV (1) CRP significativement associée à risque coronarien (RR = 2 [IC 95% 1,6-2,5]) (2) CRP significativement associée à risque coronarien chez des patients non dyslipidémiques traités par statines (3) Variation de la CRP dans la PR inversement corrélée à celle du cholestérol total et plus encore du HDL cholestérol (4) 1. Méthodes dévaluation du risque cardiovasculaire global. Argumentaire. ANAES 2004, 2. Danesh J et al. BMJ 2000;321: , 3. Ridker P et al. NEJM 2008;359: , 4. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68: Polyarthrite rhumatoïde CRP Cholestérol HDL Cholestérol total

15 Evolution de la CRP, du cholestérol HDL et du cholestérol total au cours de la polyarthrite rhumatoïde (1) CRP et Inflammation : un lien physiopathologique entre PR et pathologies cardiovasculaires (2/2) 1. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68: Inclusion PR traitée par biologiques Avant la PRPR non traitée Lipides CRP (ou inflammation)

16 Effet du tocilizumab sur le taux de LDL et de HDL des patients traités pour PR Evolution du taux de LDL et HDL au cours du temps dans les études de phase III poolées Rigby et al. ACR 2010 (378) Durée de traitement (semaines) Moyenne HDL, mg/dL Moyenne LDL, mg/dL

17 Effet du tocilizumab sur les marqueurs lipidiques et inflammatoires MEASURE: étude randomisée, versus placebo, évaluant les effets de tocilizumab sur les paramètres lipidiques et inflammatoires Iain B. McInnes, Janet S. Lee, Wen Wu, Jon T. Giles, Joan M. Bathon, Jane E. Salmon, Andre D. Beaulieu, Christine E. Codding, Christian Delles, Naveed Sattar

18 Particules de VLDL Particules de LDLParticules de HDL Large VLDL Medium VLDL Small VLDL Large LDL Small LDL IDLLarge HDL Small HDL Med HDL >60 nm nm Source: LipoScience, Inc., Raleigh NC Sous -classes de lipoprotéines (RMN)

19 Rôle de lIL-6 dans linflammation, le métabolisme lipidique et lathérogénèse Dépôts lipidiques Thrombose Récepteurs LDL Synovite CRP Endothélium vasculaire Macrophage Cellule spumeuse Fibrinogène IL-6 VLDL LDL Récepteurs LDL Noyau sPLA2-IIA Modifications LDL Rétention tissulaire du LDL & VLDL HDL pro- inflammatoire HDL athéroprotecteur SAA sPLA2-IIA Composition HDL SAA = serum amyloid A; sPLA2-IIA = secretory phospholipase A Libby P. Am J Med. 2008; 121: S21–S Goldstein JL et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29; Hegde S et al. Immunology 2010;130: Hashizume M et al. Ann Rheum Dis 2010;69:741-6.

20 Transformation du cholestérol-HDL anti-athérogène en cholestérol-HDL pro-athérogène au cours de linflammation A-I = apolipoprotein A-I; CETP = cholesteryl ester transfer protein; LCAT = lecithin: cholesterol acyltransferase; PAF-AH = platelet activating factor acethyhydrolase; PLTP= phospholipid transfer protein; PON = paraoxonase; SAA = Serum Amyloid A protein. sPLA2 SAA J J CETP PLTP A-I A-II LCAT PAF-AH PON1 HDL sPLA2 SAA J J CETP A-I A-II LCAT PLTP PAF-AH PON1 HDL PLTP CETP A-I A-II LCAT PAF-AH PON1 Sans inflammation : C-HDL = anti-athérogène Avec inflammation : C-HDL = pro-athérogène (via association aux molécules de la phase inflammatoire aiguë) Adapted from Rohrer L et al. Curr Opin Lipidol. 2004;15:

21 Etude MEASURE : objectifs et méthodologie Objectifs : Evaluer, chez des patients avec PR modérée à sévère, limpact du TCZ sur : les paramètres lipidiques, les marqueurs de linflammation, et le risque cardio-vasculaire (résultats à venir) Méthodologie : Etude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo Traitement : TCZ 8 mg/kg + MTX (N=69) versus placebo + MTX (N=63) Critères dinclusion : PR active avec réponse inadéquate au MTX Critères dévaluation (S12 et S24) : Evolution des sous-classes de lipoprotéines sériques Evolution des marqueurs inflammatoires et pro-thrombotiques (CRP, D-Dimère, Fibrinogène Haptoglobine) Mac Innes IB et al. ACR Abstract 1441.

22 Haptoglobine MEASURE : Tocilizumab réduit le taux de différents biomarqueurs inflammatoires et thrombogènes D-Dimères MTX + placebo MTX + tocilizumab 8 mg/kg CRP us Fibrinogène Données présentées en médianes ± 95% IC. IB Mc Innes et al, Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441

23 MEASURE : Tocilizumab ne modifie pas le taux des petites particules de LDL entre inclusion et semaine 24 Petites LDL, MTX + tocilizumab 8 mg/kg Petites LDL, MTX + placebo LDL larges, MTX + tocilizumab 8 mg/kg LDL larges, MTX + placebo Données présentées en médianes ± 95% IC. IB Mc Innes et al, Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441 p>0,1

24 MEASURE : Tocilizumab diminue le taux de lipoprotéine (a); Le taux de LDL oxydé reste inchangé LDL oxydés Lipoprotéine (a) MTX + placebo MTX + tocilizumab 8 mg/kg Données présentées en médianes ± 95% IC. IB Mc Innes et al, Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441

25 MEASURE : Tocilizumab modifie la composition du HDL Larges HDL, MTX + tocilizumab 8 mg/kg Larges HDL, MTX + placebo Petites HDL, MTX + tocilizumab 8 mg/kg Petites HDL, MTX + placebo SAA associée au HDL Modifications / inclusion, % MTX + placebo MTX + tocilizumab 8 mg/kg IB Mc Innes et al, Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract Semaines Semaines Modifications / inclusion, %

26 En résumé : action de RoACTEMRA® sur les différents marqueurs pro-athérogènes et anti-athérogènes Effet pro- athérogène Effet anti-athérogène Variations par rapport à la baseline sous tocilizumab vs placebo à S12 CRP (mg/dL)++- (-0,8 vs +0,1, p=0,0001) VLDL grande taille/chylomicrons (nmol/L)+- (+2,9 vs +1,0) VLDL petite taille /chylomicrons (nmol/L)+- (+10,4 vs -1,2) VLDL Triglycérides (mg/dL)+- (+47,2 vs +4,7) IDL (nmol/L)+- (+16,8 vs 7,3) LDL de grande taille (nmol/L)+- (+63,1 vs +43,8) LDL de petite taille (nmol/L)++- (+23,4 vs +22,9) LDL oxydé++ HDL de grande taille (nmol/L)+- (+0,4 vs +0,23) HDL associé à la SAA (mg/L)+- (-6,0 vs + 0,6, p<0,0001) HDL de petite taille (nmol/L)-++ (+4,3 vs +0,3) Rapport ApoB/ApoA1+- (0 vs 0) Moyenne sauf CRP et HDL associé à la SAA = différence médiane. Mac Innes IB et al. ACR Abstract Des modifications qualitatives des lipoprotéines qui pourraient être en faveur dune amélioration du risque CV

27 Etude MEASURE Conclusion Mac Innes IB et al. ACR Abstract Effets positifs sur : CRP HDL/SAA HDL petite taille Lipoprotéine Effets négatifs sur : VLDL/chylomicrons TG IDL LDL grande taille Effets neutres : LDL petite taille et oxydés HDL grande taille ApoB/ApoA1 Le tocilizumab augmente certains paramètres lipidiques à risque athérogène mais également des paramètres protecteurs, en réduisant linflammation. Pas daugmentation significative connue à ce jour du risque CV à long terme (3 ans)

28 Effet du tocilizumab sur linsulino-résistance

29 Impact du tocilizumab sur linsulino-résistance (1/3) Plusieurs cytokines pro-inflammatoires dont lIL-6 sont impliquées dans linsulino-résistance (IR), condition connue pour favoriser lathérosclérose 1. Fève B et al. Nat. Rev. Endocrinol 2009;5: , 2. Rosenvinge A et al. Scand J Rheumatol 2007;36:91-96,3. Dominguez H et al. J Vasc Res 2005;42: , 4. Engvall IL et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(5):R197,5. Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356: Impact des anti-cytokiniques sur lIR : Anti-TNF-α : pas damélioration significative de lIR (2-4) Anti IL-1 : pas damélioration de lIR, mais amélioration de la sécrétion des cellules β des îlots de Langerhans (5) IL-6 Tissu adipeux : -Stimulation de la lipolyse -Inhibition de laction de linsuline sur le transport du glucose et la lipogénèse Muscle : -Stimulation de la capture du glucose et de laction de linsuline sur le transport du glucose Foie : -Libération de glucose -Inhibition de laction de linsuline sur la synthèse du glycogène

30 Insuline (mU/l) LAR Mois Schultz O et al. PLoS ONE 2010;5(12):e Impact du tocilizumab sur linsulino-résistance (2/3) *p<0,05 Etude sur 11 patients atteints dune PR et non-diabétiques Mesure avant, puis à 1 et 3 mois dun traitement par tocilizumab de marqueurs de lIR Conclusion Amélioration des marqueurs de lIR Due à la réduction de linflammation ? Peu probable car aucun effet des anti-TNFα sur les paramètres de lIR HOMA * 0123 * * 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 Mois * Adiponectine (mg/ml)

31 Patients diabétiques prednisolone 9,3mg (+/-4) Patients non-diabétiques prednisolone 8,5mg (+/-7) Ogata A et al. Ann Rheum Dis 2010;online. HbA1c Impact du tocilizumab sur linsulino-résistance (3/3) Etude sur 39 patients atteints dune PR et traités par tocilizumab 10 patients diabétiques 29 patients avec une HbA1c <6,4% Amélioration des taux dHbA1c dans le groupe diabétiques avant même la diminution des corticoïdes Conclusion : leffet du tocilizumab nest pas dû à son seul effet sur lépargne cortisonique mais aussi probablement à une amélioration de lIR Pre1Mo6MoPre6Mo p<0.001 p<0.01NSp<0.05

32 RoACTEMRA® (tocilizumab) et risque de neutropénie

33 RoACTEMRA ® et taux de neutrophiles 1. RoACTEMRA ® (tocilizumab) Summary of Product Characteristics. Roche Registration Limited Etude Act-Sure Data on File Le tocilizumab se lierait aux récepteurs membranaires à lIL6 des neutrophiles La des neutrophiles : Survient rapidement après linitiation du traitement (dans les 10 jours) Se stabilise ensuite avec de faibles fluctuations Se normalise rapidement en cas darrêt du traitement Semaines Nombre moyen absolu de neutrophiles (10 9 /L) Limite Supérieure Normale TCZ 8 mg/kg + DMARD TCZ 4 mg/kg + MTX Placebo + DMARD Limite Inférieure Normale

34 RoACTEMRA ® : taux de survenue des neutropénies stable au cours du suivi à long-terme Méthode : analyse poolée des patients (N = 4 009) ayant reçu 1 dose de TCZ au cours des études contrôlées ou des études dextension depuis la date dexposition initiale jusquau 28 Août 2009 Durée médiane (moyenne) de traitement : 3,1 (2,7) ans Durée dexposition totale : patient-années (PA) Résultats Rigby W et al. ACR Abstract 378. Taux de neutropénies cliniquement significatives (%) n=3994 Grade 3 (0,5-<1 x 10 9 /L) 4,5% Grade 4 (<0,5 x 10 9 /L) 0,7% A long terme (3 ans), pas daugmentation du taux de neutropénies de grade 3/4

35 Baisse du taux de neutrophiles sous RoACTEMRA® : un facteur prédictif de réponse ? Etude menée auprès de 40 patients avec PR active traités par tocilizumab 8 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie (42%) ou en association à un DMARD (58%) Critères dévaluation : DAS28 et bilan biologique (CRP, neutrophiles…) toutes les 4 semaines et à S24. Les patients avec une diminution du DAS 28 1,2 à S4 sont considérés comme répondeurs précoces Saech J et al. ACR Abstract 294. La baisse des PNN à S4 était par ailleurs corrélée à lobtention dune faible activité ou dune rémission à S24 (p=0,03)

36 Baisse des PNN sous Tocilizumab…. Bonne ou mauvaise nouvelle? Marie Kostine Bordeaux

37 Neutropénie sous Tocilizumab Entre 16 et 39% dans les essais Le plus souvent PNN > 1000/mm³, et sans réel risque infectieux Dans les 4 à 8 premières semaines, transitoires Rôle du MTX associé ? Etiologie ? Rôle du sIL-6R dans le recrutement des PNN, IL6 et apoptose des PNN (1), (2), (3) 1. Omata Y, Nakamura I, Matsui T et al. Neutropenia induced by anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3): Nakamura I, Omata Y, Naito M, Ito K. Department of Rheumatology, Yugawara Kosei-nenkin Hospital, Japan. 3. Immunity, Vol. 14, 705–714, June, 2001

38

39 En pratique Neutrophiles > 1 000/mm3 et/ou plaquettes > /mm3 Maintien du traitement par tocilizumab Surveillance de lhémogramme tous les 15 jours jusquà stabilisation Neutrophiles 500 à 1 000/mm3 et/ou plaquettes 50 à /mm3 Arrêt du tocilizumab Surveillance de lhémogramme tous les 15 jours Reprendre à la dose de 4 mg/kg après remontée : - des neutrophiles au-dessus de /mm3 ; - des plaquettes au-dessus de /mm3 La reprise du tocilizumab est possible à la dose de 8 mg/kg si maintien des neutrophiles au-dessus de 1 000/mm3 et des plaquettes au-dessus de /mm3 pendant plus de 2 mois Neutrophiles < 500/mm3 et/ou plaquettes < /mm3 Arrêt du tocilizumab Surveillance de lhémogramme au moins hebdomadaire La reprise du tocilizumab peut être envisagée à 4 mg/kg avec surveillance étroite de la NFS après remontée des neutrophiles au dessus de 1000/mm3 et des plaquettes au-dessus de /mm3 La reprise du tocilizumab est possible à la dose de 8 mg/kg si maintien des neutrophiles au-dessus de 1 000/mm3 et des plaquettes au-dessus de /mm3 pendant plus de 2 mois Fiche de recommandations du CRI, 2009

40 Dans le service… Modification précoce de 2 paramètres chez les patients traités par Tocilizumab CRP PNN Exemple de Mr C. : PR séronégative, érosions/synovites sur IRM Traité successivement par HUMIRA, ENBREL, MABTHERA TOCILIZUMAB Mars 2010 en association au METOJECT 15

41

42 Facteurs prédictifs précoces de la réponse au Tocilizumab Série de 40 patients atteints de PR DAS 28 moyen = 6,09 Tocilizumab 8mg/kg (+/- DMARDs) Réponse à S24 : 20 patients en faible activité (DAS3,2) 12 patients en rémission (DAS2,6) Etude CRP et PNN à S4 ACR 2010 – J.Saech, University Clinic of Cologne

43 Absence de caractère prédictif de la CRP Baisse des PNN 25% à S4 : facteur prédictif de faible activité ou rémission à S24 (p=0,03) Baisse PNN > 25 % à S4 (n = 31) Baisse PNN < 25 % à S4 (n = 9) Rémission Faible activité

44 CHU Bordeaux… 43 patients atteints de PR Traitement par TOCILIZUMAB, +/- DMARDs 10 hommes et 33 femmes Âge moyen = 61 ans (+/- 13,18) DAS moyen initial = 5,41 (+/- 1,26)

45

46

47 Evolution des PNN à S4 en fonction de la réponse clinique à S12 Wilcoxon signed-rank test p < 10 p = 0,1394

48 Seuil 25%

49 Test exact de Fisher (P=NS)

50 NombreBaisse moyenne PNN à S4 Ecart-typeMinMax Répondeurs333131, , Non répondeurs ,73222, Low activity disease , , No low activity disease ,652964, Remission132368, , No remission303068, , En chiffres…

51 Mauvaise nouvelle car pas de résultats statistiquement significatifs sur le modèle de léquipe allemande Quand même quelque chose qui ressort sur les répondeurs Et avec un effectif plus important… mais Conclusion

52 Etude Bordelaise 50 patients suivis depuis 2 ans

53 A la 12 ème semaine, diminution du DAS28-VS de 5,24 ± 1,39 à 3,03 ± 1,53 (p < ) A la 12ème semaine : 23 bon répondeurs 8 répondeurs modérés 9 non répondeurs Circulating mDCs count (10 3 /ml) Week 0Week 14 Circulating pDCs count (10 3 /ml) Week 0Week 14 A B p = 0.04

54 HLA-DR expression on CD3+ CD4+ cells (%) Week 0Week 14 HLA-DR expression on CD3+ CD8+ cells (%) Week 0Week 14 C D E F Circulating CD4 count (10 3 /ml) Week 0Week 14 Circulating CD8 count (10 3 /ml) Week 0Week 14

55 RoACTEMRA® et tolérance gastro-intestinale

56 Perforations gastro-intestinales : Des facteurs de risque identifiés Odd Ratio (CI,95%) Age >50 ans1,2 (0,6-2,3) Exposition aux corticoïdes (sans AINS)2,8 (1,3-6,1) Exposition aux corticoïdes et aux AINS4,7 (1,9-12,0) Exposition au MTX vs non exp. MTX1,1 (0,5-2,6) Biothérapie1,5 (0,7-3,2) Diverticulite9,1 (3,1-26,4) Risque relatif ajusté de perforation gastro-intestinale en fonction des FDR significatifs (p<0,5) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2011;63:

57 Taux de perforations gastro-intestinales sous TCZ : 2,6 /1000 PA Population exposée n = 4009 Localisation des perforations gastro-intestinales Evénement (n) Taux pour 1000 patient-années (IC 95%) Oesophage10,1 (0,0-0,5) Estomac et duodénum10,1 (0,0-0,5) Jéjunum et iléon50,5 (0,2-1,1) Appendice30,3 (0,1-0,8) Côlon - diverticulaire - non diverticulaire ,7 (1,0-2,7) 0,2 (0,0-0,7) 1,6 (0,9-2,5) Total292,6 (1,8-3,8) Genovese MC et al. ACR 2010; Abstract 411. RoACTEMRA ® : Suivi au long cours de la tolérance gastro-intestinale Tous les patients sauf 1 étaient sous AINS et/ou corticoïdes.

58 Perforations GI : quelles conclusions ? Les facteurs de risque de perforation GI chez les patients traités pour une PR, sont lexistence dune diverticulite, la prise dAINS et/ou de corticoïdes, lâge … Les perforations GI sous RoACTEMRA® sont essentiellement localisées au côlon et associées à la présence de diverticules. Elles sont survenues chez des patients traités par AINS/corticoïdes En absence de certitude sur le rôle direct du tocilizumab sur la survenue dun tel effet indésirable, la vigilance simpose notamment chez les patients ayant un antécédent de diverticulose et traités par corticoïdes et / ou AINS concomitants Dans ce contexte, il faut promouvoir linformation du patient qui doit pouvoir alerter son médecin en cas de signe dappel abdominal (douleur, fièvre, trouble du transit…)

59 Des données de tolérance long terme rassurantes et confirmant le rapport bénéfice/risque de RoACTEMRA® Les données de tolérance long-terme de RoACTEMRA® confirment le bon profil bénéfice-risque de la molécule Au cours dune exposition totale de PA, aucun nouveau signal de tolérance nest apparu et lincidence des effets indésirables est restée stable au cours du temps Lanalyse spécifique de certains paramètres tels que les modifications du profil lipidique, les perforations GI, les neutropénies permet de mieux identifier les mécanismes de ces effets indésirables et de sensibiliser les prescripteurs à leur prise en charge

60 Quelle actualité RoACTEMRA® ? En termes defficacité

61 ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie ou en association ? (1) Tocilizumab (TCZ) : monothérapie reconnue par lAMM Intérêt dun traitement conventionnel dans ces conditions ? ACT-RAY Méthode Étude de supériorité randomisée en double aveugle comparant le traitement associé (TCZ + MTX) et le traitement en monothérapie (TCZ) 556 patients atteints de PR en réponse insuffisante au MTX et naïfs de biothérapie 80,3 % de femmes ; âge moyen : 53,3 ans ; DAS28 moyen = 6,35 Durée moyenne de la PR : 8,2 ans Suivi : 104 semaines Critère dévaluation Primaire : pourcentage de patients en rémission DAS28 à S24 Secondaire : réduction de NAG et NAD, HAQ, douleur EVA, VS, CRP et ACR à S24 MTX + TCZ ou placebo + TCZ 8 mg/kg tous les mois pendant 6 mois EULAR Daprès Dougados M. et al., abstract OP0020, actualisé

62 ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie ou en association ? (2) Résultats à 6 mois EULAR Daprès Dougados M. et al., abstract OP0020, actualisé TCZ + MTX n = 277 TCZ + PBO n = 276 p Rémission DAS28112 (40,4 %)96 (34,8 %)0,19 Faible niveau dactivité DAS28171 (61,7 %)142 (51,5 %)0,03 Δ NAG (écart-type)-11,3 (8,1)-11,7 (9,5)0,86 ACR20199 (71,8 %)195 (70,7 %)0,86 ACR50125 (45,1 %)113 (40,9 %)0,44 ACR7069 (24,9 %)71 (25,7 %)0,68 Cytolyse hépatique (ALAT > 60)16 %6 %N/A Résultats comparables mais le taux de patients en faible activité est supérieur avec lassociation TCZ + MTX (lobjectif raisonnable dans cette population) Efficacité : la supériorité de lassociation TCZ + MTX na pas été prouvée Tolérance : TCZ en monothérapie a un meilleur profil de tolérance que celui de lassociation TCZ + MTX

63 Valeur prédictive de la CRP initiale sur lamélioration des synovites, de lostéite et des érosions à lIRM chez des patients atteints de PR traités par tocilizumab Etude ACT-RAY – Etude ancillaire Troum OM et al. ACR 2010; Abs. 120.

64 Etude Act-RAY Objectif et méthodologie Objectif Evaluer la valeur prédictive de la CRP à linclusion sur lévolution à court terme sous TCZ des synovites, ostéite et érosions à lIRM Méthodologie Analyse intermédiaire dune étude ancillaire de létude ACT-RAY, étude de phase IIIb, en double-aveugle Critères dinclusion : PR érosive ayant une réponse inadéquate au MTX (n=63) Traitement : tocilizumab 8 mg/kg + MTX versus tocilizumab 8 mg/kg en monothérapie Critères dévaluation : recherche de synovites, ostéite et érosions par IRM mains + poignets à S2 et S12 Troum OM et al. ACR 2010; Abs. 120.

65 * PPDD : Plus Petite Différence Détectable = 1,7 pour les synovites, 3,0 pour lostéite, 2,2 pour les érosions La valeur de la CRP à linclusion pourrait être prédictive des améliorations à lIRM sous tocilizumab Patients avec amélioration PPDD* à S 12 (%) CRP à linclusion (mg/dl) Tous les patients (n=57)0,3 (n=16) >0,3–<1,0 (n=20) 1,0 (n=21) SynovitesOstéiteErosion Troum OM et al. ACR 2010, Abstract 120 Diminution des synovites dès la 2ème semaine de traitement Diminution de lostéite pré-érosive dans les 12 semaines qui suivent le début du traitement Corrélation entre la CRP à linclusion et lamélioration des synovites, de lostéite et des érosions

66 Efficacité et tolérance du tocilizumab dans la polyarthrite rhumatoïde chez les patients ayant une réponse inadéquate aux DMARDs conventionnels et/ou aux anti-TNF Etude en condition de pratique clinique courante Etude ACT-SURE – Résultats préliminaires Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010

67 Objectifs et méthodologie Objectif Evaluer lefficacité et la tolérance du tocilizumab dans des conditions proches de la pratique clinique courante Evaluer la possibilité dun switch anti-TNF tocilizumab avec ou sans washout Méthodologie Etude de phase IIIb, en ouvert, internationale, pendant 24 semaines patients ayant une PR modérée à sévère et active ayant une réponse inadéquate aux DMARD ou aux anti-TNF, Traitement par tocilizumab 8 mg/kg en monothérapie ou en association aux DMARDs ou aux anti-TNF, Analyse stratifiée en fonction du traitement : Patients naïfs danti-TNF (DMARD-IR) : 58% Patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-TNF (Anti-TNF-IR) arrêté depuis > 2 mois : 18% arrêté depuis 2 mois (pas de période de wash-out) : 24% Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010

68 Rémission DAS28* Patients (%) Semaine 12Semaine DMARD-IRAnti-TNF-IR (Arrêt > 2 mois) Anti-TNF-IR (Arrêt 2 mois) Tocilizumab monothérapie * DAS28 <2,6 14% de patients en monothérapie 12,8% de patients sortis détude prématurément (dont 4,8% pour événement indésirable) Des taux de rémission importants dès S12 Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010 Etude ACT-SURE : taux de rémission significatifs chez les patients DMARD-IR comme chez les patients TNF-IR

69 Profil de tolérance similaire chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-TNF avec arrêt > 2 mois ou 2 mois ( pas de wash-out) Critères de tolérance (/ 100 PA) DMARD-IR (n=976) Anti-TNF-IR (Arrêt >2 mois) (n=298) Anti-TNF-IR (Arrêt 2 mois) (n=407) EI551,1654,4652,6 EI graves18,628,718,0 Infections sévères4,27,66,0 Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010 EI : effets indésirables PA : patient-années Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® Données de tolérance

70 Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® : Efficacité et tolérance confirmées ACT-SURE : une étude menée dans des conditions plus proches de la vraie vie que dans les études randomisée de phase III qui confirme sous tocilizumab : Une rémission clinique rapide et qui augmente avec le temps Lefficacité en monothérapie ou en association aux DMARDs Lefficacité en 1 ère ligne de biothérapie (patients DMARD-IR) et en switch dun anti-TNF (patients anti-TNF-IR) après un délai >2 mois ou 2 mois (pas de wash-out) Le profil de tolérance, similaire chez les patients anti-TNF-IR ayant arrêté lanti-TNF après un délai >2 mois ou 2 mois (pas de wash-out) Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010

71 Efficacité et tolérance du tocilizumab dans la « vie réelle » à 4 et 24 semaines chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère Etude TAMARA (Tocilizumab And DMARDs: Achievements in Rheumatoid Arthritis) Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

72 Objectif et méthodologie Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard Objectif Evaluer lefficacité et la tolérance du tocilizumab dans la « vie réelle » Méthodologie Etude de phase IIIb, multicentrique, en ouvert, non contrôlée 286 patients adultes atteints de PR modérée à sévère et active (DAS28 >3,2) en échec ou intolérants aux DMARDs conventionnels et/ou biologiques Traitement : tocilizumab 8 mg/kg pendant 24 semaines Critère principal : proportion de patients atteignant un DAS28 3,2 à 24 semaines Critères secondaires : Rémission DAS28, réponses ACR et EULAR Variation des réponses CDAI et SDAI Variation des marqueurs de linflammation aiguë (CRP, VS) Variation des scores HAQ-DI, FACIT-Fatigue

73 m : moyenne ± déviation standard. * médiane Paramètres (moyenne, SD)Pts anti-TNF IR (41,6%)Pts DMARD-IR (58,4%) NAG/28 (n)12,3 ± 8,413,3 ± 7,3 NAD/28 (n)20,7 ± 14,220,0 ± 11,2 CRP (mg/l)26,7 ± 28,620,7 ± 32,2 CaractéristiquesNombre de patientsValeurs Sexe286 Hommes : n=70 (24,5 %) Femmes : n=216 (75,5 %) Age (ans), m28654,9 ± 12,2 Facteur rhumatoïde positif, n (%)265184* (69,4 %) DAS28 à linclusion, m 4,1 < DAS28 5,1, n (%) DAS 28 > 5,1, n (%) 2746,0 ± 1,0* n = 47 (17,2 %) n =217 (79,2 %) HAQ-DI2851,4 8± 0,65 Traitements antérieurs DMARDs conventionnels (+/- biologiques) Biologiques - anti-TNF alpha DMARDs conventionnels seuls (99,7 %) 122 (42,7 %) 119 (41,6 %) 163 (57 %) Etude TAMARA - RoACTEMRA® Caractéristiques de la population à linclusion Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

74 Dès S1, une réponse clinique significative sous tocilizumab Rémission DAS28 : 23,1% Faible activité (LDAS) : 40,9 % A S24, près dun patient sur 2 en rémission DAS28 sous tocilizumab Rémission : DAS28 <2,6 LDAS (Low Disease Activity Score) DAS28 2,6 to 3,2 Etude TAMARA - RoACTEMRA® Une réponse clinique rapide et significative Réponse DAS28 (S24)Réponse ACR (S24) Patients (%) LDAS Critère principal Rémission DAS28 ACR20ACR50ACR70

75 Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard Etude TAMARA - RoACTEMRA® : Taux de rémission significatifs chez les patients DMARD- IR comme chez les patients TNF-IR Plus dun patient sur 2 DMARD-IR en rémission DAS28 à S24 sous tocilizumab

76 Etude TAMARA - RoACTEMRA ® Evolution des NAG/NAD entre baseline et S24 chez les patients TNF-IR et DMARD-IR Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

77 LOCF Les valeurs à J1 correspondent aux mesures effectuées après la 1 ère perfusion. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard Dès le 1 er mois de traitement, amélioration rapide de la fatigue, de la douleur et de la raideur matinale Etude TAMARA - RoACTEMRA ® Evolution des scores de fatigue, de douleur et de raideur matinale

78 % de patients Pourcentage de patients avec NAG/NAD à 0 ou 1 à S4 et S24 Burmester GR, Feist E, Kellner H, et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

79 Etude TAMARA - RoACTEMRA ® 60% des patients en faible activité quel que soit le score Rémission Faible activité Activité modérée Sévère Pourcentages de patients DAS 28SDAICDAI <2,63,32,8 2,6 – 3,23,3 – 11,02,8 – 10,0 3,2 – 5,111 – 2610 – 22 >5,1>26,0>22,0 24 ème semaine Inclusion Feist E et al. Poster ACR 2010

80 Etude TAMARA - RoACTEMRA® Données de tolérance Evénements indésirablesPatients n (%) Tout évènement indésirable (EI)240 (83,9 %) EI imputables au traitement189 (66,1 %) EI graves imputables au traitement15 (5,2 %) EI conduisant à larrêt16 (5,6 %) EI dintérêt particulier*156 (54,5 %) Infections graves9 (3,1 %) Décès0 (0 %) *Infections nécessitant la prescription dun traitement. ASAT ou ALAT 3xULN, neutrophiles 160 mg/dl Feist E et al. Poster ACR 2010

81 Etude TAMARA - RoACTEMRA® Efficacité et tolérance confirmées dans la vraie vie Efficacité clinique de RoACTEMRA® confirmée dans des études réalisées dans des conditions proches de la « vie réelle » Taux de rémission élevé sous RoACTEMRA® Observé dès la 1ère semaine de traitement, quel que soit le profil de patients (DMARD IR et anti-TNF IR) Se renforçant jusquà S24 Amélioration des signes cliniques inflammatoires articulaires et systémiques de la PR sous RoACTEMRA® (NAG/NAD, raideur matinale, fatigue et anémie)

82 Perspectives PR et hors PR

83 Nouvelles perspectives : Etudes en cours du tocilizumab dans la PR Etude FUNCTION : efficacité structurale, PR précoce Etude SUMACTA : comparaison de lefficacité du tocilizumab par voie SC ou parentérale Etude ENTRACT : suivi cardio-vasculaire versus étanercept (outcomes) Etude ACT RAY : monothérapie versus association au MTX avec stratégie dallègement thérapeutique Etudes Head to Head versus adalimumab Une étude en association au méthotrexate Une étude en monothérapie

84 Nouvelles perspectives Etudes en cours du tocilizumab hors PR Plusieurs études prévues dans les rhumatismes inflammatoires Arthrite juvénile idiopathique Étude CHERISH : Phase III dans les AJI polyarticulaires (en cours) Étude TENDER : Phase III dans les AJI systémiques ; Résultats présentés à lEULAR et lACR 2010 : AMM européenne attendue pour juin 2011 Dautres pistes ? Maladie de Still Puéchal X et al. Arthritis Care Res 2011;63:155-9 Rech J et al. Ann Rheum Dis 2011;70:390-2 Sclérodermie Shima Y et al. Rheumatology 2010;49: Lupus érythémateux systémique Illei GG et al. Arthritis Rheum 2010;62:542-52

85 Back up

86 Genovese MC et al. ACR 2010; Abstract 411. * Donnée non disponible pour néoplasies hématologiques/lymphomes. ** Données non disponibles pour autres cancers Total événement (PA) : 0-12 mois : 3471; mois : 3019; mois; 2652; > 36mois : 1852; total : PA : patient-années; * Hors cancers de la peau non mélanomes non recueillis dans la database SEER 0-12 mois (3471 PA)* mois (3019 PA) mois (2652PA)** > 36 mois (1852PA)** Exposition totale = PA Valeurs moyennes / 100 PA Exposition totale = PA Valeurs moyennes / 100 PA 1,1 0,7 0,3 0,1 0,0 RoACTEMRA ® et tolérance au long cours (3 ans) Risque de cancer sous tocilizumab* (SIR=1,1; IC95%=1,06-1,14) comparable à celui de la database SEER (SIR=1,0; IC95%=1,00-1,10) Taux dévènements / 100 PA 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 Tous cancers confondus Néoplasies solides Autres cancers Cancers de la peau non mélanomes Néoplasies hématologiques/lymphomes

87 PMS japonaise : Données complémentaires sur les décès Principales causes de mortalité (% des causes de décès) : Infection : 32% Pathologie respiratoire : 20% Pathologie cardiovasculaire : 24% Accident Vasculaire Cérébral : 12% Facteurs de risque dinfection sévère : Comorbidités respiratoires (OR=2,97 ; IC95% = 1,96-4,50) Dose prednisone à linclusion > 5 mg/jour (OR=2,30 ; IC95% = 1,30-4,06) Age 65 ans (OR=1,76 ; IC95% = 1,17-2,65) Durée maladie >10 ans (OR = 1,56 ; IC95) Facteurs de risque dinfection sévère : Comorbidités respiratoires (OR=2,97 ; IC95% = 1,96-4,50) Dose prednisone à linclusion > 5 mg/jour (OR=2,30 ; IC95% = 1,30-4,06) Age 65 ans (OR=1,76 ; IC95% = 1,17-2,65) Durée maladie >10 ans (OR = 1,56 ; IC95)

88 Etude MEASURE : Schéma général de létude Injection Tocilizumab + MTX Placebo + MTX Sem ère partie : randomisée, multicentrique, en double aveugle, groupes parallèles Sélection Tocilizumab + MTX 60 patients / groupe 2 ème évaluation Mesures répétées 1 ère évaluation Traitement de secours Tocilizumab en ouvert Evaluation à linclusion Evaluation de léchappement (24 semaines) 2 ème partie : suivi en ouvert ( semaines) Toutes les 4 semaines jusquà la semaine 104 Mac Innes IB et al. ACR Abstract 1441.

89 Etude MEASURE : Efficacité clinique de RoACTEMRA® Mac Innes IB et al. ACR Abstract Réponse ACRRéponse DAS28 * Semaine 12 Semaine 24 ACR 20 ACR 50 ACR 70 * Moyenne (Ecart-Type). Réponses ACR et DAS 28 à 12 et 24 semaines Réponse ACR à chaque visite, %

90 Etude GO-BEFORE et GO-FORWARD Effet du golimumab sur les marqueurs lipidiques et inflammatoires Des modifications lipidiques en accord avec celles de la classe des anti-TNF et similaire à celles observées avec le TCZ Etude GO-FORWARD (patients MTX-IR)Etude GO-BEFORE (patients naiïs de MTX) PLO+MTXGLM (50+100) + MTXPLO+MTXGLM (50+100) +MTX Marqueurs lipidiques (mg/dL) Triglycérides Cholestérol total C-HDL HDL T/HDL LDL Taille moyenne LDL (nM) LDL de grande taille (mmol/L) LDL de petite taille (mmol/L) ApoB/A1 1,9 1 0,0 1,9 3,3 0,0 3,4 4,3 -1,08 3,7 8,4*** 5,4** 2,78 11,6** 1,0*** 21,5*** -10,5*** -3,78 -2,0 4,0 0,6 4,8 6,3 0,5 11,8 -10,4 -2,0 4,1 2,5 0,79 2,7 0,9 8,0 -16,9 -3,84 Marqueurs inflammatoires Hs-CRP (mg/dL) ICAM-1 (mg/mL) -10, ,7*** -12,2*** -49,6 -0,7 -71,7* -12,5*** Kirkham B et al. ACR Abstract 385. *,**,*** p0,05, 0,01, 0,001, respectivement, GLM+MTX vs PBO+MTX # Diminution dans létude GO-BEFORE des taux de cholestérol total, C-HDL et C-LDL Modifications peu athérogènes dans la sous-classe LDL : LDL de grande taille et de la taille moyenne des LDL, LDL de petite taille Pas de modifications des indices dathérogénicité : TC/C-HDL, LDL/HDL, ApoB1/A1#

91 DAS28 : barres derreurs correspondant aux déviations standards Données LOCF (Nombre dobservation à chaque visite) NAG/NAD : 28 articulations Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard Amélioration rapide des symptômes articulaires dès le 1 er mois de traitement Baseline n=274 S4 n=286 S8 n=286 S 12 n=286 S 16 n=286 S 20 n=286 S 24 n=286 J0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 Etude TAMARA - RoACTEMRA ® Evolution du NAG/NAD et du DAS28 au cours du temps DAS28 NAG/NAD


Télécharger ppt "IL-6 Académie Bordeaux 2011 Thierry Schaeverbeke Christophe Richez Guest star : Marie Kostine."

Présentations similaires


Annonces Google