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Cinétique cellulaire non-structurée A. Garnier, Génie chimique.

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1 Cinétique cellulaire non-structurée A. Garnier, Génie chimique

2 Croissance cellulaire – courbe typique en cuvée Temps Concentration Substrat (S) Biomasse (X) Produit (P) latence exponentielleplateaudéclin tLtL

3 Croissance cellulaire - variables XSP Taux de variation (kg/(m 3.s) dX/dtdS/dtdP/dt Taux de production /consommation rxrx rsrs rprp Taux spécifique (kg/(kg.s) = r x /X q s= -r s /Xq p= r P /X Rendement (kg/kg)Y x/s = r x /r s = /q s Yp/x, Yp/s

4 Mode dopération Système fermé: cuvée (batch) Aucune entrée ou sortie Régime transitoire dX/dt = r X, dS/dt = r S À t = 0, X = X 0, S = S 0 Y x/s = cst

5 Croissance cellulaire –type de modèles STRUCTURÉ/ SÉGRÉGÉ NON- STRUCTURÉ STRUCTURÉ NON- SÉGRÉGÉ + simple SÉGRÉGÉ Structuré: Tient compte de métabolites intra-cellulaires Ségrégé: Tient compte dune distribution de population

6 Modèles de croissance Du plus simple au plus compliqué – Exponentiel (ordre 0) – Linéaire (logistique) – Monod – Autres Phénomènes connexes – Maintenance – Mortalité Production – Luedeking-Piret combiné aux différents modèles

7 Ordre 0: Croissance exponentielle Où = cste Solution: Jusquà X MAX = X 0 + Y X/S *S 0 X X Avec latence: Pour t < t L Pour t t L

8 Croissance exponentielle

9

10 Croissance exponentielle avec latence

11 Modèle linéaire – courbe logistique Si Y x/s est constant: (X-Xo) = Yx/s (So-S) (X MAX -Xo) = Yx/s * So On propose alors: S 1/(Yx/s) * (Xmax – X) (1-X/Xmax) } Xmax-X = Yx/s * S

12 Modèle logistique (courbe en S) = k*(1-X/Xmax) dX/dt = k*(1-X/Xmax)*X Solution: – Sachant que: – On obtient:

13 Modèle logistique (suite)

14 Croissance exponentielle Pondérée Finalement:

15 Modèle logistique (suite) dX/dt = 0 à X = 0 et X= Xmax Point dinflexion (d 2 X/dt 2 = 0) à Xmax/2 Ne nécessite pas de connaissance de S, Yx/s, etc

16 Modèle logistique (suite) Estimation des paramètres: k Y = mx + b

17 Modèle logistique (suite) Calcul de dX/dt: dX/dt = k*(1-X/Xmax)*X où:

18 Modèle enzymatique - Monod -Une variable indépendante, 3 variables dépendantes, trois équations = Une solution! (1) (2) (3)

19 Modèle de Monod Équation 3 nest peut- être pas nécessaire: Xmax-X = Yx/s * S Alors:

20 Modèle de Monod

21 Sachant que:

22 Modèle de Monod S = (Xmax-X)/Yx/s Données max= 1 Ks=5 Yx/s=0,5 So=20 Xo=0,1

23 Monod – estimation des paramètres Avec des données de S et, on peut calculer max et Ks par la méthode de double réciproque (Lineweaver-Burke) ou Avec des données de t, X, S, on peut calculer, Yx/s par un graphe de X vs S: Ici, Yx/s = 0,5

24 Monod – estimation des paramètres Puis on peut reformuler léquation de X pour isoler des termes reliés linéairement: ÷t Y = b + m X

25 Monod – estimation des paramètres max = 1 m = 0,2475 = K s *Y x/s /X max K s = 0,2475*10,1/0,5 K s = 5

26 Autres modèles (Shuler-Kargi) Inhibition par sous-produit toxique: Tessier: Moser: Contois: ou Haldane: Etc...

27 Inhibition par le substrat: Haldane (1) (2) X max -X = Yx/s * S (3) En Cuvée:

28 Haldane en cuvée

29

30 Comportement dune cinétique de Haldane en cuvée Données max= 1 Ks=5 Yx/s=0,5 So=20 Xo=0,1

31 Effet de maintenance S = S(croissance) + S(maintenance) r S = 1/Y G * r X + m * X q s = 1/Y G * + m 1/Y x/s = q s / 1/Y G + m/

32 Effet de maintenance 1/Y x/s = q s / 1/Y G + m/

33 Effet de mortalité Le taux de mortalité cellulaire: r d = - k d *X où k d =cste Donc en cuvée: dX/dt = *X – k d *X = ( – k d )*X En général, on néglige la maintenance et la mortalité en cuvée

34 Cinétique de production Le modèle le plus connu est celui de Luedeking-Piret: r P = *r X + * X } } associé non-associé à la croissance q P = * +

35 Combinaison L-P/Croissance cellulaire r P = *r X + * X En cuvée: dP/dt = * dX/dt + * X Or nous avons déjà des relations pour X

36 Luedeking-Piret: Courbe typique =0,5, =0 =0, =0,5 =0,3, =0,2 On peut déterminer à partir du plateau!!

37 Combinaison L-P/Logistique

38 Combinaison L-P/Logistique détermination des paramètres Si on connaît Y = m * X On trouve ! Mais si on ne connaît pas β…

39 Combinaison L-P/Monod

40 Détermination des paramètres Une méthode: Ou encore…

41 Autres modes dopération Cuvée alimentée Continu Continu avec recirculation Piston (plug flow)

42 Cuvée alimentée (Fed-batch) Alimentation seulement Régime transitoire À t = 0, V= V 0, X= X 0, S= S 0 F sera contrôlé de manière à maintenir S constant, S=S 0 =S c Si S est constant, le sera aussi, = c F(t), S in V, X, S

43 Cuvée alimentée (Fed-batch) 3 bilans seront nécessaires pour obtenir un modèle de ce système: F ….

44 Cuvée alimentée (Fed-batch)

45 F0

46

47 Chemostat (continu, CSTR) F, S in V, X, S, P F, S, X, P Une entrée, une sortie Mélange idéal: X out = X, S out = S, P out = P Après une période initiale dadaptation, ce système atteindra un régime permanent: V= cst, X= cst, S= cst, P= cst

48 Chemostat (continu, CSTR) Bilan sur la biomasse: Bilan sur le substrat: Où D: taux de dilution

49 Chemostat (continu, CSTR) Relation cinétique, par exemple Monod:

50 Chemostat (continu, CSTR) Le produit:

51 Chemostat (continu, CSTR) En résumé: Où D*X = productivité cellulaire! D lavage = max *S in /(K s +S in ) S in

52 Chemostat (continu, CSTR) Productivité cellulaire: – D ((L/min) / L de culture) * X (g de cellule/L)= Productivité (g de cellules/(min*L de culture) Productivité en produit: –

53 Chemostat –effet de la maintenance Bilan X: = D inchangé Cinétique: inchangée Bilan S:

54 Chemostat –effet de la maintenance

55 Chemostat –effet de la mortalité Bilan X: Cinétique: Bilan S:

56 Chemostat –effet de la mortalité + =

57 Chemostat avec recirculation F F(1+w) V, X Bioréacteur Décanteur F(1+w) wF, X x F c, X c F ex, X x Permet de concentrer les cellules dans le bioréacteur Permet de repousser le lavage Développement pour X seulement

58 Chemostat avec recirculation Bilan sur les cellules du bioréacteur:

59 Chemostat avec recirculation Bilan sur les cellules dans le séparateur: 0

60 Chemostat avec recirculation

61 Modèles non-structurés Beaucoup de diversité et de potentiel Mais ne répond pas à tous les besoins…

62 Une vue très simplifiée du métabolisme cellulaire [C 6 H 12 O 6 ] n C 6 H 12 O 6 G3P glycerol purines pyruvateAcétyl-CoA lactate Acides gras éthanol Lipides Ac.aminéspyrimidines Cycle de Krebs Acides nucléiques protéines NAD+ ATP H2O NADH ADP O 2 Chaîne respiratoire Le catabolisme génère de lATP et du NADH


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