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JONCTIONS, ADHÉSION, MATRICE EXTRA CELLULAIRE

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1 JONCTIONS, ADHÉSION, MATRICE EXTRA CELLULAIRE
Mardi 12 février 2008 JONCTIONS, ADHÉSION, MATRICE EXTRA CELLULAIRE Chapitre 19 p1065

2 Plan I – Jonctions cellulaires II – Adhésion cellulaire
III – Matrice extra-cellulaire IV – Intégrines

3 III - LA MATRICE EXTRA CELLULAIRE
Mardi 12 février 2008 III - LA MATRICE EXTRA CELLULAIRE p1090

4 Définition Tissu = cellules + espace extra cellulaire
Mardi 12 février 2008 Définition Tissu = cellules + espace extra cellulaire Rempli de macromolécules = matrice extra cellulaire Protéines Polysaccharides  réseau en contact intime avec la surface des cellules p1090

5 Mardi 12 février 2008 Cellules entourées de matrice extra cellulaire (bourgeon de membre) Fig 19-33 p1090

6 Généralités Jonctions  tissus épithéliaux
Mardi 12 février 2008 Généralités Jonctions  tissus épithéliaux Matrice extra cellulaire  tissus conjonctifs MEC > cellules  propriétés physiques des tissus Quantités très variables Cartilages, os +++ Cerveau  p1090

7 Fig 19-34 Tissu conjonctif sous-jacent à un épithélium p1090
Mardi 12 février 2008 Tissu conjonctif sous-jacent à un épithélium Fig 19-34 p1090

8 Les différents types de tissus conjonctifs
Mardi 12 février 2008 Les différents types de tissus conjonctifs Calcifiés : os, dents … Transparents : cornée Câble : tendon Lame basale ... p1090

9 Rôles Pendant longtemps : charpente inerte
Mardi 12 février 2008 Rôles Pendant longtemps : charpente inerte Actuellement : actif et complexe régulation du comportement de la cellule en contact Survie Développement Migration Prolifération Forme Fonction p1090

10 Propriétés Composition moléculaire complexe Incomplètement connue
Mardi 12 février 2008 Propriétés Composition moléculaire complexe Incomplètement connue Origine très ancienne Présent dans tous les êtres pluricellulaires Cuticule des vers et des insectes Coquilles des mollusques Parois des cellules végétales p1091

11 Plan p1091 Constituants du tissu conjonctif Substance fondamentale
Mardi 12 février 2008 Plan Constituants du tissu conjonctif Substance fondamentale Glycosaminoglycannes Protéoglycannes Collagènes Élastine Fibronectine Matrice extra cellulaire  cytosquelette Action de la cellule sur la matrice extra cellulaire : régulation de l’assemblage des fibrilles de fibronectine par les filaments d’actine intracellulaires Action de la matrice extra cellulaire sur la cellule : guidage de la migration cellulaire par les glycoprotéines de la matrice Lame basale Matrice extra cellulaire  comportement de la cellule Dégradation de la matrice extra cellulaire et migration p1091

12 Mardi 12 février 2008 4 - Élastine #13p1102

13 Tissu élastique Peau Vaisseaux Poumons  indispensable à la fonction
Mardi 12 février 2008 Tissu élastique Peau Vaisseaux Poumons  indispensable à la fonction Dû à la présence d’un réseau de fibres élastiques dans la matrice extra-cellulaire Les fibres élastiques sont au moins 5 fois plus élastiques qu’un bracelet caoutchouc Présence de collagène associé pour limiter l’extension et éviter le déchirement des tissus #13p1102

14 Colorations des fibres élastiques
Le réseau élastique du derme et de l'hypoderme est mis en évidence en microscopie optique après colorations spéciales.  L'ensemble du réseau est visualisé après coloration par l'hématoxyline ferrique (coloration de Verhoeff)  ou oxydation à l'oxone, suivie d'une coloration par l'orcéine ou la fuchsine-résorcine (coloration de Weigert).  En l'absence d'oxydation avant ces deux dernières colorations, seule une partie du réseau élastique est visible. les fibres seulement visibles après oxydation à l'oxone suivie d'une coloration à l'orcéine (ou la fuschine-résorcine) sont dites  fibres oxytalanes. les fibres élastiques colorées par l'orcéine ou la fuschine-résorcine sans oxydation préalable, correspondent aux fibres élastiques matures. Elles s'intercalent entre les fibres de collagène, mais sont beaucoup plus fines.

15 Orcéine (fibres élastiques)

16 Des fibres élastiques morphologiquement bien différentes ...
Mardi 12 février 2008 Des fibres élastiques morphologiquement bien différentes ...

17 (A) Aorte de chien (B) Fibres longitudinales à fort grossissement Mardi 12 février 2008 Fig 19-51 Tout a été digéré par des enzymes et de l’acide formique #13p1102

18 Fibres élastiques

19 M/S : médecine sciences Volume 19, numéro 4, avril 2003
Organisation des fibres élastiques au niveau tissulaire (aorte) chez les souris fibuline-5+/+ et les souris fibuline-5-/-. Les fibres élastiques des artères s’organisent en lames entre lesquelles s’alignent les cellules musculaires lisses. Chez les souris dont le gène codant pour la fibuline-5 a été invalidé, les lames élastiques sont altérées; la fragmentation des lames élastiques est plus intense du coté adventitiel que du coté intimal Mardi 12 février 2008 M/S : médecine sciences Volume 19, numéro 4, avril 2003

20 (A) The structure of blood vessels showing the three tunics.
Mardi 12 février 2008 (A) The structure of blood vessels showing the three tunics. (B) The distribution of elastin within the vessel wall is shown for a muscular artery (left) and elastic artery (right);. Elastin biosynthesis: The missing link in tissue-engineered blood vessels Cardiovascular Research (1):40-49 Alpesh Patela, Benjamin Finea,1, Martin Sandigb and Kibret Mequaninta Cardiovascular Research (1):40-49 Elastin biosynthesis: The missing link in tissue-engineered blood vessels Alpesh Patela, Benjamin Finea,1, Martin Sandigb and Kibret Mequaninta

21 Mardi 12 février 2008 Tissu élastique Principal composant de la matrice extra cellulaire des artères 50 % du poids sec de l’aorte 2 composants a - Élastine b - Microfibrilles #13p1102

22 Mardi 12 février 2008 a - Élastine #13p1102

23 Fibres élastiques Élasticité des tissus Tropoélastine → Élastine
Mardi 12 février 2008 Fibres élastiques Élasticité des tissus Tropoélastine → Élastine #13p1102

24 Les réseaux élastiques se composent des fibres élastiques, qui contiennent la tropoélastine, les microfibrilles et du MAGP.

25 Élastine Principale protéine du tissu élastique Très hydrophobe
Mardi 12 février 2008 Élastine Principale protéine du tissu élastique Très hydrophobe  750 acides aminés Riche en proline et glycine (comme le collagène) Mais pas glycosylé ( collagène) Contient de l’hydroxyproline Mais ne contient pas d’hydroxylysine Contient de la desmosine et isodesmosine #13p1102

26 Desmosine C24H40N5O8 4-(4-Amino-4-carboxybutyl)-1-(5-amino-5-carboxypentyl)-3,5-bis(3-amino-3-carboxypropyl)pyridinium Acide aminé rare trouvé dans l’élastine, constitué par la condensation de 4 molécules de lysine en un anneau pyridinium Isodesmosine

27 Mardi 12 février 2008 Élastine Alternance de courts fragments le long de la chaîne polypeptidique Segments hydrophobes responsables des propriétés élastiques de la molécule Hélices  riches en Ala et Lys qui servent à former les liaisons entre les molécules adjacentes Chaque segment est codé par un exon #13p1102

28 Modèle moléculaire simplifié d’élastine hydratée.
En haut : Chaque molécule de tropoélastine (le cercle du bas) possède une zone de plis bêta. Les hélices alpha sont à la surface de la molécule et permettent la polymérisation. Les régions hydrophobes consistent en une alternance de conformations ordonnée et désordonnée. On trouve les molécules d’eau (W) à la surface et dans les monomères. Ces molécules d’eau avec les molécules solubles (B) donnent l’aspect dynamique à l’élastine. Le dessin est une image instantanée En bas : représentation d’une petite partie du réseau tridimensionnel d’élastine. Les molécules globulaires de tropoélastine (les cercles) sont disposées de façon régulière. Elles sont liées de façon covalente les unes aux autres par des liaisons intermoléculaires (X). On trouve des molécules solubles (B) dans les espaces Mardi 12 février 2008 Debelle,L1999 (fig6) The structures of elastins and their function. Biochimie ;81(10): #13p1102 The structures of elastins and their function. Biochimie ;81(10): Debelle,L1999 (Debelle,L1999 (fig6)Simplified molecular model of hydrated elastin. Upper part. Each tropoelastin molecule of the network (gray circle) possesses a beta-class structural folding. The alpha-helical cross- linking domains are at the surface of the molecule to permit polymerization. The hydrophobic regions consists of an alternance of ordered and unordered conformations. The hydration water molecules (W) are found at the surface and within the folded monomers. Together with bulk solvent molecules, they contribute to the continuous and rapid internal chains dynamics of elastin (see figure 7 ). Thus, as a fixed and static image could be misleading, we underline here that the provided description should be regarded as an example of what the general nature of elastin could be at a given time Lower part. A small part of the tridimensional elastin network is presented. The globular tropoelastin molecules (circles) are arranged regularly. They are covalently bound to each other by intermolecular cross-links (crosses). Bulk solvent water molecules (B) occur in the interstitial space.

29 Mardi 12 février 2008 Schematic representation of the classical model of elastogenesis. Tropoelastin is transcribed in mammals from a single gene and alternatively spliced in the nucleus. (A) Following translation and signal sequence cleavage, tropoelastin associates with EBP and FKBP65 in the rough endoplasmic reticulum. The tropoelastin-EBP complex then moves through the Golgi and is secreted to the cell surface. (B) Secreted tropoelastin is oxidized by a member of the lysyl oxidase family and tropoelastin associates with the microfibrils and with other tropoelastin molecules through coacervation to generate the nascent elastic fiber. (C) Continued secretion, oxidation, and depositing of tropoelastin occupy the bulk of elastin synthesis. The diagram is not drawn to scale. EBP, elastin binding protein; FKBP65, 65-kDa FK506 binding protein; MAGP, microfibril associated glycoprotein; LTBP, latent transforming growth factor _-binding protein; MFAP, microfibril associated protein; LOXL, lysyl oxidase like. Fig 2 Schematic representation of the classical model of elastogenesis. Tropoelastin is transcribed in mammals from a single gene and alternatively spliced in the nucleus. (A) Following translation and signal sequence cleavage, tropoelastin associates with EBP and FKBP65 in the rough endoplasmic reticulum. The tropoelastin-EBP complex then moves through the Golgi and is secreted to the cell surface. (B) Secreted tropoelastin is oxidized by a member of the lysyl oxidase family and tropoelastin associates with the microfibrils and with other tropoelastin molecules through coacervation to generate the nascent elastic fiber. (C) Continued secretion, oxidation, and depositing of tropoelastin occupy the bulk of elastin synthesis. The diagram is not drawn to scale. EBP, elastin binding protein; FKBP65, 65-kDa FK506 binding protein; MAGP, microfibril associated glycoprotein; LTBP, latent transforming growth factor _-binding protein; MFAP, microfibril associated protein; LOXL, lysyl oxidase like.

30 Structure des domaines de la tropoélastine humaine
La tropoélastine humaine consiste en 34 domaines et est dominée par une alternance de régions hydrophobes et de régions à liaisons croisées. Mardi 12 février 2008 ELASTIN By SUZANNE M. MITHIEUX AND ANTHONY S. WEISS Advances In Protein Chemistry Vol. 70 p437 Fig. 3. Domain structure of human tropoelastin. Human tropoelastin consists of 34 domains and is dominated by alternating hydrophobic and crosslinking regions.

31 Élasticité de l’élastine
Mardi 12 février 2008 Élasticité de l’élastine #13p1102

32 Hypothèses sur l’élasticité
Mardi 12 février 2008 Hypothèses sur l’élasticité Conformation enroulée au hasard comme dans le caoutchouc : c’est le hasard qui est à l’origine de l’étirement et du retour Autres hypothèses ? #13p1102

33 Fig 19-52 Étirement d'un réseau de molécules d'élastine
Mardi 12 février 2008 Étirement d'un réseau de molécules d'élastine Liaisons covalentes Il y a étirement contraction de chaque molécule par enroulement au hasard Fig 19-52 #13p1102

34 Mardi 12 février 2008 Aspect dynamique de l’élastine Glissement rotation dans le peptide protégé GVGGL pris comme exemple La rotation peut se faire Soit entre Gly4(NH) et Gly1(CO) (à gauche) Soit entre Leu5(NH) et Val2(CO) (à droite) Ce qui implique le glissement d’un résidu vers l’extrémité –C Tous les intermédiaires existent entre ces deux extrêmes et ils s’interconvertissent en permanence Représente la base de l’entropie intrinsèque de l’élastine Cette entropie est considérablement accrue par l’eau car car le solvant augmente considérablement la mobilité conformationnelle Debelle, L1999(Fig2) The structures of elastins and their function. Biochimie ;81(10):981-94 #13p1102 Debelle, L1999(Fig2) The structures of elastin are dynamical ones. A sliding -turn occuring in the protected peptide GVGGL is reported as an example. The -turn can be formed either through Gly4 (NH) and Gly1 (C=O) (left) or Leu5 (NH) and Val2 (C=O) (right), which involves the sliding by one residue toward the C-terminus. All possible conformations between these two extreme structures can be adopted by the peptide, and they interchange continuously. These dynamic structures constitute the source of elastin intrinsic entropy. Elastin entropy is considerably increased by water because the solvent greatly enhances its conformational mobility (plasticizing effect of water).

35 b - Microfibrilles #13p1103 Diamètre de 10 nm
Mardi 12 février 2008 b - Microfibrilles Diamètre de 10 nm Nombreuses glycoprotéines Fibrilline Autres… Servent à l’assemblage des fibres élastiques Forment une charpente où se déposent les molécules d’élastine #13p1103

36 Fibrilline Glycoprotéine Se lie à l’élastine #13p1103
Mardi 12 février 2008 Fibrilline Glycoprotéine Se lie à l’élastine #13p1103

37 Fibrillin [Substance Name]
From ATP-ascorbic acid-extracted vertebrate muscle residue; Filaments measure about 4nm in diameter; RefSeq NM_ (Fbn1, mouse); NM_ (Fbn1, rat); NM_ (FBN1, human); NM_ (Fbn2, mouse); NM_ (Fbn2, rat); NM_ (FBN2, human) Date introduced: July 22, 1985

38 Proposed model of fibrillin microfibrils
(a) Rotary shadowed micrographs of guanidine-extracted microfibrils show characteristic repeats of approximately 57 nm (indicated by arrows) (b) A possible model of microfibril structure involves staggered, parallel molecules of fibrillin-1 with the N-terminal halves on the outside of the microfibril and C-terminal halves in the core. Individual fibrillin molecules extend over multiple sequential microfibril repeats. Antibody epitopes (mAb 26, mAb 201, and mAb 69) are labeled, and major collagenase cleavage sites are marked with arrows. Mardi 12 février 2008 Cell to cell contact and extracellular matrix Ioannis Vakonakis and Iain D Campbell Current Opinion in Cell Biology Volume 19, Issue 5, October 2007, Pages Figure 2. Proposed model of fibrillin microfibrils (adapted with permission from reference [34 dia suivante], Copyright The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, 2007). (a) Rotary shadowed micrographs of guanidine-extracted microfibrils show characteristic repeats of approximately 57 nm (indicated by arrows). (b) A possible model of microfibril structure involves staggered, parallel molecules of fibrillin-1 with the N-terminal halves on the outside of the microfibril and C-terminal halves in the core. Individual fibrillin molecules extend over multiple sequential microfibril repeats. Antibody epitopes (mAb 26, mAb 201, and mAb 69) are labeled, and major collagenase cleavage sites are marked with arrows.

39 Proposed model of microfibrils with intact fibrillin-1 molecules
Proposed model of microfibrils with intact fibrillin-1 molecules. Fibrillin-1 molecules are staggered with N-terminal halves on the outside of the microfibril and C-terminal halves forming the core of the microfibril (A). This model was suggested by the rotary shadowed images of guanidine-extracted microfibrils (micrograph in A). Epitopes of mAb 26, mAb 201, and mAb 69 are labeled, and the major collagenase cleavage sites are marked with arrows (A). Measurements are those of Baldock et al. (16). After collagenase digestion, the outer filaments are lost and a core structure is revealed (B). B, arrows mark a potential collagenase cleavage site that may or may not be utilized. Microfibrils extracted from tissues remained connected, indicating the presence of cross-links. In contrast, microfibrils extracted from cell cultures could be cleaved into small clumps with few beads (C), indicating that cross-links were not formed by these cell cultures. D, intramolecular pleating model (16, 17) is shown with epitopes for mAb 26, mAb 201, and mAb 69 marked on the fibrillin molecules. Antibody epitopes recognized by mAb 26, mAb 201, and mAb 69 have been refined since they were previously used to map epitopes on microfibrils (3). The positions of these antibodies mapped to the beaded microfibril are shown in A (3). Comparison of antibody positions on microfibrils (shown in A) with D, the intramolecular pleating model, in both the unextended and extended versions, indicates that the intramolecular pleating model is not consistent with microfibril mapping studies. Mardi 12 février 2008 Chiu-Liang Kuo, Zenzo Isogai, Douglas R. Keene, Noriko Hazeki, Robert N. Ono, Gerhard Sengle, Hans Peter Bächinger, and Lynn Y. Sakai Effects of Fibrillin-1 Degradation on Microfibril Ultrastructure J. Biol. Chem., Vol. 282, Issue 6, , February 9, 2007 FIGURE 11. Proposed model of microfibrils with intact fibrillin-1 molecules. Fibrillin-1 molecules are staggered with N-terminal halves on the outside of the microfibril and C-terminal halves forming the core of the microfibril (A). This model was suggested by the rotary shadowed images of guanidine-extracted microfibrils (micrograph in A). Epitopes of mAb 26, mAb 201, and mAb 69 are labeled, and the major collagenase cleavage sites are marked with arrows (A). Measurements are those of Baldock et al. (16). After collagenase digestion, the outer filaments are lost and a core structure is revealed (B). B, arrows mark a potential collagenase cleavage site that may or may not be utilized. Microfibrils extracted from tissues remained connected, indicating the presence of cross-links. In contrast, microfibrils extracted from cell cultures could be cleaved into small clumps with few beads (C), indicating that cross-links were not formed by these cell cultures. D, intramolecular pleating model (16, 17) is shown with epitopes for mAb 26, mAb 201, and mAb 69 marked on the fibrillin molecules. Antibody epitopes recognized by mAb 26, mAb 201, and mAb 69 have been refined since they were previously used to map epitopes on microfibrils (3). The positions of these antibodies mapped to the beaded microfibril are shown in A (3). Comparison of antibody positions on microfibrils (shown in A) with D, the intramolecular pleating model, in both the unextended and extended versions, indicates that the intramolecular pleating model is not consistent with microfibril mapping studies.

40 Structure modulaire des membres de la famille de la fibrilline/LTBP (Latent TGF-β–Binding Proteins) humaine. Les numéros au dessus de la fibrilline-1 indiquent le nombre relatif de domaines cbEGF (calcium binding EGF) de la molécule. Pour simplifier on n’indique que le plus long variant après épissage de chaque LTBP et on a omis dans les noms les suffixes relatifs aux variants d’épissage. La barre rouge indique une région de la fibrilline-1 où des mutations conduisent souvent à la forme grave du syndrome de Marfan néonatal. Les astérisques indiquent les sites de liaison de LTBP à SL-TGF-. Mardi 12 février 2008 Dirk Hubmacher, Kerstin Tiedemann and Dieter P. Reinhardt Fibrillins: From Biogenesis of Microfibrils to Signaling Functions Current Topics in Developmental Biology Volume 75 , 2006, Pages #13p1103 The fibrillins constitute a family of large approximately 350-kDa extracellular cysteine-rich glycoproteins. Fibrillins are phylogenetically conserved proteins present in species from jellyfish to man (Corson 1993, Lee 1991, Maslen 1991, Nagase 2001, Reber-Müller 1995 and Zhang 1994). The three members of this family, fibrillin-1, -2, and -3, are characterized by a highly conserved modular domain organization, while the homology on the amino acid level is about 61–69% (Fig. 1). The most prominent domain in fibrillins is the epidermal growth factor (EGF)-like domain present 46–47 times. It contains six highly conserved cysteine residues stabilizing the structure by three disulfide bonds in a 1–3, 2–4, 5–6 arrangement (Campbell 1993 and Downing 1996). The majority of the EGF domains in fibrillins (42–43) have a (D/N)X(D/N)(E/Q)Xm(D/N*)Xn(Y/F) consensus sequence for calcium binding (cb) in the N-terminal pocket of the domain, where m and n are variable numbers of amino acid residues and the asterisk indicates a potential β-hydroxylation site (Handford et al., 1991). Depending on the adjacent domains, the cbEGF domains bind calcium with different affinities ranging from the low nanomolar to the low micromolar range (Handford 2000 and Jensen 2005). Homologous cbEGF domains are widely distributed in numerous extracellular matrix (ECM) and serum proteins. In contrast, the transforming growth factor (TGF)-binding protein domain (TB or 8-Cys) is only present in fibrillins and latent TGF-β–binding proteins (LTBPs), which led to the concept of the fibrillin/LTBP superfamily (Fig. 1). The TB/8-Cys domain is characterized by the presence of eight cysteine residues, three of which are arranged in tandem as an unusual Cys–Cys–Cys motif. All of the eight cysteine residues are involved in intradomain disulfide bonds organized in a 1–3, 2–6, 4–7, 5–8 pattern (Lack 2003, Lee 2004 and Yuan 1997). The TB/8-Cys domain is found seven times in fibrillins and three times in LTBPs typically interrupting arrays of cbEGF domains (Fig. 1). In addition, fibrillins and LTBPs contain two and one hybrid domain respectively, which may have phylogenetically evolved by fusion of EGF and TB/8-Cys domains (Corson et al., 1993). The structure of the hybrid domain is still unknown, but it is predicted that its cysteine residues also form intradomain disulfide bonds. However, the first hybrid domain in fibrillins contains nine cysteine residues and, consequently, at least one is not involved in intradomain disulfide bonds (Corson 1993 and Reinhardt 2000). The N-terminal domain contains four conserved cysteine residues and shares minor homology with some of the four-cysteine domains in LTBPs. The C-terminal domain is characterized by two conserved cysteine residues and shares some moderate homology with C-terminal domains of members of the fibulin family (Giltay et al., 1999). The three fibrillin isoforms differ significantly in a few important features (Fig. 1). A small domain located in the first quarter of the molecule is rich in proline residues in fibrillin-1, rich in glycine residues in fibrillin-2, and rich in both proline and glycine residues in fibrillin-3. The homologies of these domains on the amino acid level are relatively low, indicating a specific function for these domains in each fibrillin isoform. Other structural differences include the number and position of integrin-binding sequences Arg-Gly-Asp (RGD) and N-glycosylation sites (Asn-Xaa-Ser/Thr).

41 Mardi 12 février 2008 Élastogenèse #13p1102

42 Tropoélastine Précurseur de l’élastine Soluble
Mardi 12 février 2008 Tropoélastine Précurseur de l’élastine Soluble Sécrétée dans l’espace extra cellulaire Assemblée en fibres élastiques près de la membrane plasmique (dans des replis) Les molécules de tropoélastine établissent des liaisons entre elles (par les lysines) → réseau de fibres et de lames (comme pour le collagène) #13p1102

43 Organisation des fibres élastiques au niveau moléculaire.
Mardi 12 février 2008 La synthèse des fibres élastiques commence par la synthèse et l’organisation, dans l’espace extracellulaire, des glycoprotéines de structure, fibrillines et microfibrillar-associated glycoproteins, produits des gènes FBN 1, FBN 2, MFAP 1 et MFAP2. Ces glycoprotéines de structure constituent une charpente sur laquelle se déposent les molécules de tropoélastine, molécules qui sont « chaperonées » par le variant court (S-Gal) de la β-galactosidase au cours de leur transit intracellulaire et de leur sécrétion. Dans l’espace extracellulaire, les molécules de tropoélastine sont liées les unes aux autres lors de la formation des acides aminés de pontage, formation catalysée par une lysyl oxydase (LOX) ou une « lysyl oxydase-like » (LOXL-1 à 4). La liaison des fibres élastiques aux cellules via la fibuline-5 induit l’organisation optimale des fibres élastiques dans les tissus (étape 4) M/S : médecine sciences Volume 19, numéro 4, avril 2003

44 Schéma du dépôt de l’élastine.
Mardi 12 février 2008 Juste après sa traduction, la molécule de tropoélastine est capturée par sa chaperone dans le réticulum endoplasmique granulaire. Cette association qui empêche l’agrégation prématurée de la tropoélastine se poursuit dans le Golgi jusqu’à l’excrétion du complexe. Dans l’espace extra cellulaire, le complexe se localise à la surface de la cellule. Quand elle arrive en contact avec une fibre élastique naissante, la chaperone interagit avec des galactoses du composant microfibrillaire conduisant à la libération de la molécule de tropoélastine. Pendant le recyclage de la chaperone la molécule de tropoélastine s’aligne correctement et est immédiatement modifiée par une lysyl oxydase. Elle est enfin incorporée dans le réseau élastique grâce à une polymérisation irréversible. Donc l’élastine croît à l’intérieur du réseau microfibrillaire #13p1102 Debelle,L(IntJBioch)1999. Fig1. Schematic description of elastin deposition. Adapted from Hinek[27]. Immediately after translation, the tropoelastin molecule is "captured" by its molecular chaperone in the rough endoplasmic reticulum. This association, which prevents the prematurate aggregation of tropoelastin, persists in the Golgi until the excretion of the complex. In the extracellular space, the complex is localized on the cell surface. When it comes in contact with a nascent elastic fiber, the chaperone interacts with galactosugars of the microfibrillar component leading to the local release of the tropoelastin molecule. While the chaperone is recycled, the tropoelastin molecule is aligned correctly and promptly modified by lysyl oxidase .Finally, it is incorporated in the elastic network by irreversible polymerization, and consequently, elastin grows within the microfibrillar scaffold. Juste après sa traduction, la molécule de tropoélastine est capturée par sa chaperone dans le réticulum endoplasmique granulaire. Cette association qui empêche l’agrégation prématurée de la tropoélastine se poursuit dans le Golgi jusqu’à l’excrétion du complexe. Dans l’espace extra cellulaire, le complexe se localise à la surface de la cellule. Quand elle arrive en contact avec une fibre élastique naissante, la chaperone interagit avec des galactoses du composant microfibrillaire conduisant à la libération de la molécule de tropoélastine. Pendant le recyclage de la chaperone la molécule de tropoélastine s’aligne correctement et est immédiatement modifiée par une lysyl oxydase. Elle est enfin incorporée dans le réseau élastique grâce à une polymérisation irréversible. Donc l’élastine croît à l’intérieur du réseau microfibrillaire

45 Mardi 12 février 2008 Étapes de l’assemblage de la fibrilline dans les microfibrilles. Les cellules mésenchymateuses syntétisent et sécrètent les fibrillines. La maturation des extrémités par des proprotéines convertases se fait pendant ou juste après la sécrétion. Il se peut que les molécules matures agissent avec des protéoglycannes de la surface cellulaire (en jaune) ou des intégrines (en rouge) pour effectuer un alignement à une concentration correcte. L’autoassemblage des extrémités –N et –C est suivi de la formation de liaison inter moléculaires par une réaction médiée par une transglutaminase avec réduction ou pas de ponts disulfures. Il est probable que l’élongation se fait par les parties centrales des molécules de fibrilline conduisant à la formation d’un réseau de fibrilline visible en immunofluorescence. D’autres composants des microfibrilles interviennent dans l’action de ce réseau. La suite de la maturation conduit à la formation de microfibrilles en « collier de perles » et finalement aux microfibrilles tissulaires. Dirk Hubmacher, Kerstin Tiedemann and Dieter P. Reinhardt Fibrillins: From Biogenesis of Microfibrils to Signaling Functions Current Topics in Developmental Biology Volume 75 , 2006, Pages #13p1103 Abstract Fibrillins are large proteins that form extracellular microfibril suprastructures ubiquitously found in elastic and nonelastic tissues. Mutations in fibrillin-1 and -2 lead to a number of heritable connective tissue disorders generally termed fibrillinopathies. Clinical symptoms in fibrillinopathies manifest in the skeletal, ocular, and cardiovascular systems and highlight the importance of fibrillins in development and homeostasis of tissues and organs, including blood vessels, bone, and eye. Microfibrils appear to have dual roles in (1) conferring mechanical stability and limited elasticity to tissues, and (2) modulating the activity of growth factors of the transforming growth factor beta (TGF-β) superfamily. This chapter's focus is on the biogenesis of microfibrils, developmental expression patterns of fibrillins, signaling functions of microfibrils, and mouse models deficient in fibrillins.

46 Maladies Mutations dans le gène de l’élastine 
Mardi 12 février 2008 Maladies Mutations dans le gène de l’élastine  Rétrécissement de l’aorte Par prolifération excessive des cellules musculaires Mutation dans le gène de la fibrilline  syndrome de Marfan Altération des tissus riches en fibres élastiques Risque de rupture d’aorte #13p

47 Tableau récapitulatif des gènes mutés connus à ce jour dans les maladies des fibres élastiques :

48 Les protéines non collagéniques (adhésives)
Mardi 12 février 2008 Les protéines non collagéniques (adhésives) Nombreux domaines Ayant chacune un site de liaison spécifique Avec d’autres molécules de la matrice extra-cellulaire Avec des récepteurs de la surface des cellules Organisent la matrice Aident la fixation des cellules La fibronectine : la première à être caractérisée La laminine (sera vue avec la lame basale) #14p1103

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