CHU Saint Antoine, Paris

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1 CHU Saint Antoine, Paris
Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient infecté par le VIH Franck Boccara Cardiologie CHU Saint Antoine, Paris

2 Maladie cardiovasculaire et infection à VIH
1. Liée à l’ infection Cardiomyopathie (1,6 %) Péricardite (11 %) Endocardite (6-34 %) Hypertension artérielle pulmonaire (0,5 %) Vascularite 2. Liée au traitement Athérosclérose Coronaropathie Hypertension Cardiomyopathie

3 Cigarette smoking CHD Risk
Facteurs de risque traditionnel contribuent le plus au risque CV dans la population HIV Gender Abdominal obesity* Family history Obesity, inactivity, diet Age Cigarette smoking Anemia CHD Risk Lipids Hyper- tension* - - HIV infection ? Hyper- glycemia Emerging factors: Lp(a), CRP, PAI-1 1 and tPA antigen, ICAM-1, homocysteine, ADMA HAART Insulin resistance* Diabetes *Metabolic syndrome

4 GENES ENVIRONNEMENT Maladie infra-clinique Maladie clinique
Age Sexe Ménopause HTA Diabète Obésité Inactivité physique Tabac Régime GENES ENVIRONNEMENT Dyslipidémies Maladie infra-clinique HVG Ca++ Sténose carotide Inflammation Dysfonction artérielle Maladie clinique AVC Artérite Angor IDM Mort subite Insuffisance cardiaque

5 Facteurs de risque cardiovasculaire spécifique chez le patient VIH+???
 Tabagisme : prévalence > VIH- (57 % vs 33 %, APROCO FRANCE)  Hypertension : % associée à insulinorésistance, lipodystrophie Hypercholestérolémie :  HTG mixte (50-90 %), baisse HDLc (70 %) , hausse LDL (30-50 %)  Diabète (5-10 %), Insulinorésistance (25-62%)  Syndrome lipodystrophique ? lié à l’insulinorésistance  Infection et inflammation chronique avec VIH ? Durée, Immunité, Cytokines (IL6, TNF alpha…), Co-infection VHB, VHC, CMV, VHS  HAART lui-même ? IP, INNRT, INRT ?

6 Excès de risque CV chez les patients VIH+ traités
APROCO/MONICA France RR* * Equation PRIME Savès et al., CID, 2003 ; 37 :

7 MI incidence (pt -years)
DAD cohort patients (24 % W), median age : 39 ans, CD4 count (median) : 418/mm3 patients-years, 345 MI MI incidence ( between 1999 and 2005) MI incidence (pt -years) Global 7/1 000 Naive patients for PI 1,53/1000 Patients under IP > 6 yrs 6/1000 L’exposition aux IPs est associé à un risque cumulatif d’IDM, avec un risque relatif de 1,16 par année, entraînant un doublement du risque en 5 ans. A l’inverse, l’exposition aux INNTIs n’est pas associée à un risque accru d’IDM, le recul restant toutefois inférieur à celui des IPs. Ces résultats sont indépendants de l’exposition aux INTIs (pas de modification des risques relatifs après ajustement sur les INTIs en temps que classe d’ARV). Conclusion : les IPs, mais pas les INNTIs, sont associés à un risque accru d’IDM, partiellement expliqué par l’hyperlipidémie L’effet des IPs est partiellement, mais non complètement expliquée par l’hyperlipidémie induite par cette classe d’ARV. La diminution d’incidence d’IDM au cours des années les plus récentes est probablement expliquée par une meilleure prise en compte des facteurs de risque CV et notamment des hyperlipidémies. L’étude ne permet pas d’examiner le rôle respectif des différentes molécules, notamment au sein de la classe des IPs. Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144

8 DAD cohort : incidence of MI according to ART
144 DAD cohort : incidence of MI according to ART RR MI incidence adjusted on gender, age, cohort, year, history of personal or familial CV disease, tobacco, BMI, other ART treatment class 1,16 (IC 95 % : 1,10-1,23) per year exposure to PI (p = 0,0001) 1,05 (IC 95 % : 0,98-1,13) per year exposure to INNTI (p = 0,17) RR MI incidence adjusted on lipid parameters 1,10 (IC 95 % : 1,03-1,17) per year exposure to PI 1,00 (IC 95 % : 0,93-1,10) per year exposure to NNTRI Le Risque relatif d’IDM est associé à cholestérol total, HDL-cholestérol et TG L’exposition aux IPs est associé à un risque cumulatif d’IDM, avec un risque relatif de 1,16 par année, entraînant un doublement du risque en 5 ans. A l’inverse, l’exposition aux INNTIs n’est pas associée à un risque accru d’IDM, le recul restant toutefois inférieur à celui des IPs. Ces résultats sont indépendants de l’exposition aux INTIs (pas de modification des risques relatifs après ajustement sur les INTIs en temps que classe d’ARV). L’effet des IPs est partiellement, mais non complètement expliquée par l’hyperlipidémie induite par cette classe d’ARV. La diminution d’incidence d’IDM au cours des années les plus récentes est probablement expliquée par une meilleure prise en compte des facteurs de risque CV et notamment des hyperlipidémies. Les IPs, mais pas les INNTIs, sont associés à un risque accru d’IDM, partiellement expliqué par l’hyperlipidémie L’étude ne permet pas d’examiner le rôle respectif des différentes molécules, notamment au sein de la classe des IPs. Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144

9 PI NNTRI DAD cohort : incidence of MI according to HAART 10 9 8 7 6 5
4 3 2 1 PI NNTRI MI for 100 pt-y 95 %(CI) Incidence IDM selon exposition à classe ARV chez les patients naïfs pour l’autre classe Dans cette analyse de sensibilité, qui évalue l’incidence d’IM selon l’exposition aux IP ou aux INNTI chez les patients n’ayant pas été exposés à l’autre classe, le RR d’IDM est le suivant : par année d’IP : 1,15 (IC95 %: 1,06-1,25) par année d’INNTI : 0,94 (IC 95%: 0,74-1,19). Il serait intéressant d’étudier l’incidence chez les patients ayant reçu EFV vs NVP, dans la mesure ou ces 2 INNTIs ont un impact lipidique différent. Years of exposure < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6 Total MI (n) 16 7 12 19 25 23 22 136 F.U. (pt-y) 11815 3108 3808 5144 6108 5199 3525 3306 42013 MI (n) 16 6 3 2 33 F.U –pt-y) 11815 2585 2294 1980 1525 1424 21623 Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144

10 Dyslipidémies et risque CV chez le patient VIH : Nouvelles recommandations de l'AFSSAPS
Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique Sujet atteint du VIH Les sujets atteints du VIH ont actuellement une survie prolongée et certaines données suggèreraient qu'ils ont un risque cardiovasculaire augmenté Leur affection et les traitements utilisés pour la traiter favorisent les hyperlipidémies, notamment les hypertriglycéridémies parfois sévères Il convient de tenter d'optimiser le traitement en identifiant une combinaison antirétrovirale ayant la même efficacité et un effet dyslipidémiant moindre En cas d'échec, ces patients doivent être traités comme les autres patients, en choisissant les hypolipémiants présentant le risque le plus faible d'interactions médicamenteuses avec les traitements du SIDA Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique - Recommandations Consultable sur le site internet mars 2005

11 Evaluation des sujets à haut risque CV
Initial Au cours de la Cs Profil lipidique à jeun LDL-C, cholesterolT, HDL-C, triglycerides Evaluer le RCV FDR CV Identifier les comorbidités et athérosclérose infra ou clinique ATCD pancréatite, maladie coronaire, AoMI, Sténose carotide, AVC ou AIT Conséquences Modifier les FDR CV Modifier style de vie Traitement si nécessaire Suivi bio et clinique The evaluation for dyslipidemia should be part of the initial patient visit for all HIV+ patients. However, an initial evaluation before initial ART regimen should include the assessment of risk factors for cardiovascular disease other than just lipid levels, eg, smoking, blood pressure, family history, etc, and should include identification of comorbidities and/or pre-existing conditions. After the results of a CV risk assessment and lipid profiles are available, subsequent patient visits should be geared accordingly as it relates to: Modifiable risk factors Lifestyle changes, eg, stopping smoking, changing diet Treatment options, use of lipid-lowering agents (LLAs) Follow-up.

12 FDR CV pris en compte pour les seuils en prévention primaire
50 ans ou plus chez l’homme 60 ans ou plus chez la femme ATCD familiaux de coronaropathie précoce Tabagisme actuel ou < 3 ans HTA permanente traitée ou non Diabète sucré traité ou non HDL-c inférieur à 0.40 g/l HDL-c supérieur à 0.60 g/l

13 Le cholestérol : un facteur de risque majeur de maladie coronaire
Cholestérol total (mg/100 ml) 100 150 200 300 Mortalité coronaire pour 1,000 16 14 12 10 8 6 4 2 Multiple Risk Factor Intervention Trial (n = ) Etude PROCAM (n= ) Taux d’événements coronaires majeurs dans les 8 ans LDL-c EUR Heart J 1998 JAMA 1986 10% LDL cholestérol

14 Cholestérol HDL versus LDL (Framingham)
CHD rel. risk HDL-C (mg/dl *Men aged 50-70 (mg/dl)

15 Seuil/objectif pour le LDL-cholestérol
Nombre de facteur de risque Seuils de LDL en mg/dl Seuils de LDL en mmol/l Zéro 2,20 g/l 5,7 mmol/l Un 1,90 g/l 4,9 mmol/l Deux 1,60 g/l 4,1 mmol/l Trois 1,30 g/l 3,4 mmol/l Haut risque 1,00 g/l 2,6 mmol/l Statines systématiques sauf CI Doses progressives

16 « Différences » avec les recommandations AHA/ACC
Further reduction of LDL-c (<70 mg/dl) is reasonable (secondary prevention only) If Tg > 200 mg/dl, non HDL-c should be below 130 mg/dl. Further reduction of non HDL-c (<100 mg/dl) is reasonable If Tg > 500 mg/dl, fibrate or niacin and then treat LDL-c to goal

17 Les points forts de recommandations
AFSSAPS Rapport Yeni Meilleure évaluation du facteur de risque lipidique - Dépistage chez l’adulte par une EAL - Evaluation systématique du LDLc Si bilan normal, pas de bilan plus d’une fois tous les 5 ans Au moins une fois par an si VIH+ et avt tout changement ARV Meilleure appréciation du risque CV - Dénombrement des FdR - Si nécessaire, évaluation de Risque Absolu :  Calculé à partir d’une équation de risque (choix non imposé)  Utile pour les patients avec au moins 2 FdR

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19 En France Septembre 2000 Mars 2005
AFSSAPS 2005, des objectifs de LDL-c revus à la baisse Septembre 2000 Mars 2005 CATÉGORIE DE RISQUE OBJECTIF DE LDL-c À ATTEINDRE CATÉGORIE DE RISQUE OBJECTIF DE LDL-c À ATTEINDRE 0 FDR* LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) Patient à FAIBLE risque 0 FDR* LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) 1 FDR* LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) Patient à risque INTERMEDIAIRE 1 FDR* LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) 2 FDR* LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) 2 FDR* LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) > 2 FDR* LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l)  3 FDR* LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) Sujets ayant une maladie coronaire LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) Patient à HAUT risque Antécédents de maladie cardio-vasculaire avérée - Diabète de type 2 à haut risque - Risque de survenue d’un événement coronarien dans les 10 ans  20 % LDL-c < 1,00 g/l (2,6 mmol/l) * FDR : Facteur De Risque Facteurs de risque cardiovasculaire associés à une dyslipidémie, d’après l’AFSSAPS Âge : - Homme  50 ans - Femme  60 ans - Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce IDM ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin ; IDM ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin. - Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans - HTA permanente traitée ou non traitée (se reporter aux recommandations spécifiques) - Diabète de type 2 traité ou non traité (se reporter aux recommandations spécifiques) - HDL-c < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe Facteur protecteur : HDL-c ≥ 0,60 g/l (1,5 mmol/l) Soustraire alors « un risque » au score de niveau de risque AFSSAPS. La prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Septembre AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars 2005.

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21 Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal
ESC 2003 : SCORE Bas Risque Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal Haut Risque

22 Patients atteignant les objectifs du NCEP à 6 mois (%)
Prise en charge des dyslipidémies dans la population infectée par le VIH Etude rétrospective, appariée pour l’âge de vétérans VIH(+) et VIH(-) présentant une dyslipidémie CT ou TG > 200 mg/dL Sous hypolipémiant > 2 mois Sujets VIH (+) sous HAART Les sujets VIH(+) ont moins souvent atteint les objectifs NCEP après 6 mois de traitement pour dyslipidémie Les sujets VIH(+) pourraient ne pas recevoir le traitement optimal pour leur dyslipidémie 85 % des patients VIH(-) ont reçu la simvastatine vs 23 % des sujets VIH(+) La différence d’utilisation est probablement due aux interactions entre la simvastatine et les IP 100 VIH(+) VIH(-) P = 0,033 80 P = 0,014 64% 60% 58% 60 Patients atteignant les objectifs du NCEP à 6 mois (%) 43% 40 28% 25% 20 11% 11% CT TG LDL HDL Hollowell S, et al. ICAAC Abstract H-338.

23 Lipid-lowering therapy overview
Fibrates LDL , TG , HDL  Effets IIaires: dyspepsie, myopathies Statines LDL , TG , ApoB , HDL Effets IIaires : myopathie, hépatite X Acide nicotinique LDL , TG , HDL  Effets IIaires : flush, hyperglycemie, hyperuricemie, hepatotoxicité Inhib. absorption Ac Biliaires LDL , TG , HDL Effets IIaires : Tble GI, constipation, diminution asborption medcts Several pharmacologic classes of lipid lowering agents (LLAs) are available, with varying effects on LDL, TG, and HDL. Side effects also vary among the classes. Niacin and bile acid sequestrants were among the first agents to become available for lowering serum lipids. However, these agents are not often used in HIV infected patients primarily due to side effects and dosing frequency. The cornerstones of modern lipid management are fibric acids and HMG CoA reductase inhibitors or statins. More recently adjunctive therapies including ezetimibe and omega 3 fatty acids derived from fish oils have been added to the statins to enhance their lipid lowering properties. Ezetimibe LDL , TG , HDL  Effets IIaires : hépatite, diarrhée Acides Omega 3 LDL , TG , HDL  Effets IIaires : Tbles GI, haleine

24 Hypolipémiants et HAART
Fibrates Fluvastatine Pravastatine * Rosuvastatine Statine-Fibrates Atorvastatine Simvastatine Faible intéraction Use cautiously Contre-indiqué avec les IP Although LLAs can be safely administered to the general population, more diligence is needed when considering these agents in HIV+ individuals being treated with HAART due to potential drug-drug interactions.1 The ACTG study A5047 was a open-label, randomized trial that evaluated drug interactions between PIs and pravastatin, simvastatin, and atorvastatin in 56 seronegative volunteers.1 The AUC of simvastatin and atorvastatin increased by 3059% and 347%, respectively in patients receiving SQV + RTV. The AUC of pravastatin decreased by 50%. Similar results were reported by Hsyu et al, who measured the effects of NFV on the AUC of atorvastatin and simvastatin.2 LPV/r increases the AUC of atorvastatin and pravastatin by 588% and 30%, respectively.3 The recommendation was that the use of lovastatin and simvastatin should be avoided in patients on PI-based regimens. Stain-fibrate combinations or atorvastatin should be used with caution. Fibrates, fluvastatin, and pravastatin on the other hand have low potential for interactions with PIs. In contrast, rosuvastatin is not metabolised by the P450 pathway. A pilot study has shown that it is a safe and effective treatment for increased cholesterol and triglycerides in patients taking protease inhibitors Rosuvastatin is not metabolised by the P450 pathway. A pilot study has shown that it is a safe and effective treatment for increased cholesterol and triglycerides in patients taking protease inhibitors *Interaction with TMC114

25 Initial Drug Therapy in IDSA/AACTG Guidelines
Initiate therapy Lipid abnormality First choice Alternative  LDL-C or non-HDL-C (when triglycerides 2-5 g/L) Statin Pravastatine Atorvastatin Fluvastatin Fibrate Niacin Triglycerides > 5 g/L Gemfibrozil Fenofibrate Fish oils Dube MP. Clin Infect Dis ; 37 :

26 Que disent les recommandations
Sur la place de l’HDL Le dosage du HDL-c apporte une information prédictive supplémentaire. Dans l’étude PROCAM menée chez 4559 hommes âgés de 40 à 64 ans suivis durant 6 ans, la valeur prédictive du HDL-c apparaît considérable: - une concentration de HDL-cholestérol inférieure à 0,35 g/l multiplie le risque vasculaire par 4   -  à l’inverse, une concentration de HDL-cholestérol supérieure à 0,55 g/l divise le risque par 2.

27 Facteurs à corriger pour augmenter le HDL-c
Une activité physique régulière réduit le risque CV par le biais de trois mécanismes : 1) une modification du profil lipidique avec baisse des Tg et augmentation du HDL-c, 2) une diminution du risque de thrombose  3) une modification de la taille des artères et de leur capacité de VD. Une perte de poids modérée (10%) permet la correction de plusieurs paramètres: réduction de 10 mm Hg de la PAD et de 20 mm Hg de la PAS, réduction de 50% de l’hyperglycémie à jeun, réduction du CT (-10%), du LDL-c (-15%), des Tg (-30%) et augmentation de 8% du HDL-c. Le régime diététique n’a pas d’effet direct notable sur l’hypoHDLémie, mais il peut avoir un impact significatif indirect par le biais de la perte de poids et de la baisse des Tg.  

28 Quatre essais d’intervention avec
les fibrates HHS, sujets jeunes en prév. primaire. Critère de jugement principal positif (-34%) VA-HIT, sujets hypoHDLémiques en prév. secondaire. Critère de jugement principal positif (-23%) BIP, sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif FIELD, sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif + LOCAT, DAIS, BECAIT….

29 Essais d’intervention avec Lipid changes in Fibrate Trials
les fibrates: lipides Lipid changes in Fibrate Trials FIELD VA-HIT BIP HHS LDL-c*** - 12% - 3.6% - 6% -10% HDL-c 1 year + 4.5% + 6% + 18% + 10% HDL-c study close + 1.2% + 9%* + 9% Tg*** -28.6% -31% ** -27% * - 43% Extrapolated from fig ** mean during study ***one year when not specified otherwise

30 Essais d’intervention avec les fibrates: accidents CV
Event reduction in Fibrate Trials FIELD VA-HIT BIP HHS n 9795 2531 3090 4081 Objectif principal -11% -22% - 9.4% -34% Non fatal MI -24% - 23% - 12.8% -36.6% CHD death + 11% - 22% 0% Small nb Stroke - 10% - 25% - 6.5% Mortality - 11% + 3% +6.6%

31 Que disent les recommandations
Sur la place de l’HDL L’acide nicotinique, est actuellement le médicament le plus hyperHDLémiant. Toutefois, comme pour les fibrates, l’action de l’acide nicotinique est plus marquée en présence d’une hypertriglycéridémie. Elle est modeste si l’hypoHDLémie est isolée. Les doses nécessaires se situent entre 1,5 et 3 g/jour. Les fibrates exercent un effet hyperHDLémiant plus ou moins marqué, compris entre 5 et 15%. Cet effet dépend de la concentration initiale du HDL-c et de la présence ou non d’une hypertriglycéridémie.

32 Bon « candidat » à la bithérapie statine + ac nicotinique ou fibrates
HDL-c bas vérifié après recommandations HD Et Bonne compliance et suivi régulier Bonne tolérance Haut risque vasculaire Avec augmentation du HDL-c vérifiée sous traitement (plus fréquente si hyperTg associée) Le « prudent » peut choisir de limiter cette stratégie au HDL-c très bas associé à une hyperTg et au très haut risque: artérite, Db en prev sec, SCA

33 Meta-analyse prospective bénéfice statine [CTT]
sjts sous statine, 54% en prévention IIaire, entre Effet sur la moralité liée à la réduction d’1 mmol/L de LDLc Lancet 2005;366:

34 CTT Relation linéaire entre baisse LDLc et rédcution évts CV
Lancet 2005;366:

35 CTT Réduction évts en fonction des FDR CV de base
Lancet 2005;366:

36 Pravastatine et IP Diminution des concentrations pravastatine :
RTV/SQV (50%) NFV (35%) Fichtenbaum, 2002, AIDS. Diminution LDLc : - 20% (- 32 % chez sujet non VIH) Moyle, 2001,AIDS. Aberg, 2004,CROI. Diminution triglycérides : < 5% Aberg, 2004,CROI.

37 Ezetimibe plus pravastatine chez des patients infectés par le VIH
Ezetimibe, inhibiteur sélectif de l’absorption du cholestérol Etude prospective, ouverte d’association de l’ezetimibe (10 mg/jour) chez des patients infectés par le VIH recevant déjà 20 mg/j de pravastatine N = 22 sous HAART LDL ≥ 130 mg/dL TG < 350 mg/dL Amélioration modeste mais significative du cholestérol total et LDL lors de l’association d’ezetimibe CT LDL HDL 280 240 200 160 Taux lipidiques médians (mg/dL) 120 80 40 P < 0,05 vs valeurs initiales à tous les points de mesure 6 12 24 Semaines Negredo E, et al. ICAAC Abstract H-336.

38 Benefits of fish oil in treatment of hypertriglyceridemia
Fish oil (3 g BID) + fibrate: 48% decline in TG with both agents1 Salmon oil (3 g/d) lowered TG mean 96 mg/dL at Week 122 Group A: Salmon oil for 24 weeks Group B: Salmon oil for Weeks 12–24 275 325 375 425 475 Baseline Week 12 Week 24 Mean TG (mg/dL) Group A No LLMs LLMs 275 325 375 425 475 Baseline Week 12 Week 24 Group B No LLMs LLMs After adjusting for LLM use, salmon oil treatment produced a significant additional decrease in TG (p=0.022) 1. Gerber J, et al. 13th CROI, Denver 2006, #146; 2. Baril J-G, et al. ibid, #756

39 A5148: Impact sur les lipides de la supplémentation en niacine
N = 37 Hommes infectés par le VIH 4 semaines régime assidu 44 semaine niacine (↑ dose) Amélioration significative des lipides à 48 semaines Aucune modification significative observée des transaminases Insuline & HOMA-IR à jeun constamment élevés Mais altération seulement transitoire de l’ASC de l’insuline pendant l’HGPO Sem. 12 Sem. 24 Sem. 48 CT HDL Non-HDL TG 50 3,5 3 5 -8 -13 -20 -19 -24 -50 Variation moyenne des lipides (IQR) (mg/dL) -30 -100 -150 -154 -153 -200 -176 P ≤ 0,01 pour toutes les valeurs -250 Dubé MP, et al. Lipodystrophy Workshop Abstract 12.

40 SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE
1ère étude interventionnelle non pharmacologique chez le VIH+SM+ 12 sjts avec modif du style de vie [6 mois de régime, consultation et entretiens de soutien, 3H d’activité physique par semaine] Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1850

41 SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE
Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1850

42 Conclusions L’athérosclérose constitue désormais la principale cause de maladie CV chez les sujets VIH+ sous HAART (4ème cause de décès) La prévention primaire doit se focaliser sur les patients VIH+ > 40 ans, fumeurs avec lipodystrophies et troubles lipidiques La stratification du risque cardiovasculaire s’impose désormais chez les patients VIH+ avant et sous HAART Sujets à haut risque CV : Prévention IIaire, diabétique + 2FDR, score de risque > 20%  Statines en 1ère intention Si HDLc bas et TG > 5g/L  Fibrates en 1ère intention

43 Prise en charge des facteurs de risque CV
 Prise en charge des dyslipidémies diététique :  apports de graisses totales, graisses saturées et cholestérol ( alcool si triglycérides ), surpoids, exercice hypolipémiants : statines, + fibrates si triglycérides  dosage des antirétroviraux modification de la trithérapie ?…  Interactions statines - HAART pravastatine (ELISOR ou VASTEN et fluvastatine LESCOL: seules statines sans interaction avec le cytochrome P 450 3A4) Rosuvastatine (CRESTOR) Essai comparatif en cours vs prava

44 Bezafibrate in Metabolic syndrome
Outcomes Beza retard n=740 PCB n=730 HR (95% CI) P value MI 70 101 0.67 ( ) 0.009 Primary endpoint 104 134 0.75 ( ) 0.03 Cardiac death 63 84 0.74 ( ) 0.056 All deaths 126 139 0.90 ( ) 0.30 BIP trial, post hoc subgroup analysis of patients with MS, BMI > 28.0 as a surrogate for increase WC. Overall 3122 patients years with history of MI Tenenbaum A et al, Arch Intern Med 2005

45 RIO~Eu: Effect on Insulin Resistance (HOMA)
  0.3 p=0.005 HOMA (%) 2.8 3.1 3.0 2.6 Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg ITT, LOCF: R5 mg v. placebo : ns R20 mg v. placebo : p=0.003 Baseline 1 year L.Van Gaal, Lancet 2005; 365:

46 RIO~Diabetes: Change in HbA1c
ITT, LOCF % units Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg (Mean  SD) n=317 n=330 n=315 Baseline 7.2  0.9 7.3  0.8 Year 1 7.3  1.1 7.2  1.1 6.7 0.9 Change 0.1  1.0 -0.1  1.0 -0.6  0.8 Difference rimonabant v. placebo (SEM) -0.2 (0.1)* -0.7 (0.1)** *p=0.034 **p<0.001 COMPLETERS: R5mg v. Placebo : -0.1% v. +0.1%, p=0.035 R20mg v. Placebo : -0.7% v. +0.1%, p<0.001

47 18-year follow-up in the HHS
Patients with BMI < 27.5 kg/m2 Patients with BMI > 27.5 kg/m2 Similar results were observed in patients with low versus high HDL-c Arch Intern Med, April 2006

48 Syndrome métabolique et coeur Blocage des récepteurs CB1
Site d’action Mecanisme(s) Conséquences Hypothalamus / Nucleus accumbens  Faim Perte de poids Adiposité intra abdominale Tissu adipeux  Adiponectine  Lipogenese Dyslipidemie Insulinoresistance Muscle  Stockage Glucose Foie  Lipogenese Tractus digestif  Signaux satieté DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005

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50 RIO~program: Reduction in Metabolic Syndrome
ITT, LOCF -7.9% -7.6% -18.9% -21.3% -21% -39.1% -51.2% -53.6% OR=0.541 (p<0.001) OR=0.440 (p<0.001) OR=0.429 (p<0.001) OR=0.597 (p=0.007) Placebo Rimonabant 20 mg

51 Syndrome métabolique et coeur Efficacité du traitement, CB1 bloqueur
Slide 12: LIIFE: Inclusion Criteria Eligible patients were men or women aged 5580 years with previously treated or untreated hypertension and electrocardiographically documented LVH.3 Patients had trough sitting diastolic blood pressure mean readings of 95 to 115 mmHg or sitting systolic blood pressure mean readings of 160 to 200 mmHg at weeks 1 and 2 of the placebo run-in period. LVH was diagnosed by standard 12-lead ECG, and was defined according to criteria based on the product of Cornell voltage (RaVL + SV3) x QRS duration product criteria: >2440 mm x msec in men product of QRS duration x Cornell voltage + 6 mm exceeding the same value in women. Alternatively, the Sokolow-Lyon voltage combination (Sv1 + RV5 or V6) >38 mm was accepted as an alternative criterion for LVH in men and women. 3 The exclusion criteria included certain cardiac and non-cardiac conditions that may limit the long-term survival of patients or increase nonadherence to study medication. 3 ADIPONECTINE Résultats de l’étude RIO-LIPIDS à un an Depres et al. N Engl J Med 2005

52 SYNDROME METABOLIQUE et STATINE
TNT et Syndrome métabolique sjts angor stable 50% avec SM Randomisée, double aveugle, 5 ans Atorvastatine10 vs 80mg/j Deedwania et al. Lancet 2006; 368: 919–28

53 Etude DAD : multithérapies et risque d’infarctus du myocarde (IDM)
11 études de cohorte prospectives (Europe, Australie et USA) patients, patients-années âge médian 39 ans, 76 % d’hommes 75 % exposés aux traitements (médiane 1,9 an) 67 % exposés à un IP (médiane 1,6 an) 56 % tabagisme actuel ou ancien 26 % stade SIDA Médiane des CD4 : 418 cellules/mm3 (IQR : ) 126 infarctus du myocarde, 29 % d’issue fatale Incidence de 3,5/1000 pts –années (1,8 dans Monica) DAD Study Group. N Engl J Med. 2003;349: ,

54 Incidence des IDM en fonction de l’exposition au traitement dans DAD
Risque relatif par année additionnelle d’exposition au traitement*: 1.17 (95% CI: 1.08–1.26), p<0.0001 Incidence / 1000 PA (95% IC) Exposition TrT (ans) < – – – – – >6 N IDM Patient années *Ajusté sur les facteurs de risque conventionnels non influencés par le traitement El-Sadr et al, CROI 2005, oral session #10

55 Lipoproteins particles parametres as predictor of CHD in VA-HIT
On-trial NMR lipo. OR (95% CI) P value Nb LDL particles 1.28 ( ) 0.0003 IDL particles 1.17 ( ) 0.02 Large LDL 1.06 ( ) NS Small LDL 1.17 ( ) 0.03 HDL particles 0.71 ( ) Large HDL 0.94 ( ) Medium HDL 1.04 ( ) Small HDL 0.74 ( ) 0.0001 Circulation 2006

56 Factors to consider before switching therapy due to dyslipidemia
Discontinuation rates should be considered before switching regimens due to dyslipidemia Management of lipids using LLAs should be considered in otherwise succesfull regimens versus switching therapy LPV/r BID (n=123) ATV + RTV (n=120) LPV/r BID (n=167) SQV + RTV (n=172) LPV/r BID (n=326) NFV TID (n=327) BMS weeks, multiple-regimen, experienced MaxCmin2 Study 48 weeks, ARV-naïve/experienced Abbott Study 863: 60 weeks, ARV-naïve Lower rates of discontinuation of therapy have been demonstrated for LPV/r compared with other PIs in several studies: compared with ATV + RTV in the BMS 045 study, with SQV + RTV in the MaxCmin2 Study and with NFV in the Abbott Study 863. The frequency of discontinuations due to adverse events and other reasons, and deaths, were similar between treatment arms in each of the studies. Gulick RM, et al. HIV7, Glasgow 2004; Bernstein B, et al. 8th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-Infection, Athens 2001; DeJesus E, et al. 11th CROI, San Francisco 2004; Youle M, et al. 9th EACS, Warsaw 2003, #F11/3.

57 Impact de la pravastatine sur les lipides et la graisse des membres
33 hommes infectés par le VIH randomisés pour recevoir la pravastatine 40 mg ( ) ou le placebo ( ) après 4 semaines de régime assidu CT HDL Non-HDL TG 0,2 0,8 0,06 0,72 - 0,03 0,7 P = 0,04 - 0,03 0,6 -0,2 P = 0,09 0,5 Variation des lipides* (mmol/L) -0,4 - 0.34 Variation de la graisse des membres* (kg) - 0,4 - 0,42 0,4 -0,6 P = NS 0,3 0,19 -0,8 0,2 - 0,82 -1,0 0,1 P = 0,04 -1,02 -1,2 P = 0,01 Graisse des membres *Variation entre la semaine 4 de régime assidu et la semaine 12 de traitement. Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop Abstract 23.

58 Patients justifiant d’une stratégie intensive
Les patients avec antécédents de maladie coronaire ou vasculaire avérée Les patients ayant un diabète de type 2 avec un haut risque cardiovasculaire Les patients ayant un risque calculé >20% de faire un événement coronarien dans les 10 ans

59 Deux catégories de diabétiques à haut risque
1) Une atteinte rénale définie par une protéinurie > 300 mg/24 h ou une clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault < 60 ml/min* 2) Deux facteurs de risque parmi: 50 ans ou plus chez l’homme 60 ans ou plus chez la femme ATCD familiaux de coronaropathie précoce Tabagisme actuel ou < 3 ans HTA permanente traitée ou non HDL-c inférieur à 0.40 g/l Microalbuminurie > 30 mg/24h HDL-c supérieur à 0.60 g/l *Formule de Cockroft-Gault : Clairance de la créatinine = (140 - âge ans) x poids (kg) x K en ml/min/1,73 m2 créatininémie en µmol/l avec K = 1,23 chez l’homme et 1,04 chez la femme

60

61 Essais d’intervention avec les statines (diabétiques en Prév Sec.)
Major CHD in clinical trials of statin therapy in patients with diabetes mellitus Secondary prevention Events rates (%) Treatment Placebo RRR, % p value NNT 4S N = 4,444 22.9 45.4 55% (0.002) 4 4S reanalysis N =4,398 23.5 37,5 42% (0.001) 7 CARE N = 4,159 17.7 28.7 20.4 36.8 13% NS 25% (0.05) 37 12 LIPID N = 9,014 19.6 11.8 23.4 17.8 DM: 19% (0.11) IFG : 36% (0.009) 17 20 HPS N = 20,536 9.4 20.2 12.6 25.1 27% (< ) 22% (< ) From Ginsberg HN JCEM 2006

62 Essais d’intervention avec les statines (diabétiques en Prév Prim.)
Major CHD in clinical trials of statin therapy in patients with diabetes mellitus Primary prevention Events rates (%) Treatment Placebo RR % (P value) NNT ALLHAT-LLT N = 10,355 Not reported 11% (NS) ASCOT-LLA N = 10,305 3.0 3.6 16% (NS) CARDS** 5.8 9.0 37% (0.001) 31 4D** 38 37 8% (NS) From Ginsberg HN JCEM 2006

63 Essais d’intervention avec les fibrates: sous groupes
HHS, seul les sujets avec HL mixte ont un bénéfice (Tg élevés et HDL-c bas) VA-HIT, C’est la modification du HDL qui explique les bénéfices BIP, le sous groupe Tg élevés et HDL-c bas tire bénéfice du traitement FIELD, les sujets avec HDL-c bas (<1.03 mmol/l pour les hommes et 1.29 mmol/l pour les femmes) ont une diminution significative des événements (p=0.03)

64 Relation entre l’augmentation du HDL-c et la baisse du risque vasculaire dans 3 grands essais
HHS, gemfibrozil, résultats positifs Une augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 12.5% BIP, bezafibrate, résultats négatifs Une augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 27%* VA-HIT, gemfibrozil, résultats positifs Une augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 11% L’effet est le même quelque soit le sous groupe étudié L’effet est atténué mais persiste après ajustement (y compris Tg) Am J Med 2006

65 Hypolipémiant > au switch IP
12-month, open-label study of 130 patients; 60% male; mean age = 39 years Stable on first HAART regimen but with mixed hyperlipidemia; randomized to: A – PI  NVP (n=29) B – PI  EFV (n=34) C – Add pravastatin (n=36) D – Add bezafibrate (n=31) At baseline: Mean CD4+ = 512 cells/mm3 Mean duration of HIV infection = 6.2 years Mean duration of PI-based HAART = 29 m Mean plasma TG = 293 mg/dL; mean plasma TC = 267 mg/dL Conclusion Pravastatin or bezafibrate significantly more effective in management of hyperlipidemia than switching ART to an NNRTI Mean plasma TGs 350 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 300 250 200 mmol/L mg/dL 150 100 50 3 6 9 12 Months Mean cholesterol 3.5 300 3.0 250 This study evaluated the effects of simplified PI-sparing ART versus the use of lipid-lowering therapy for the management of HAART-induced hyperlipidemia. This was a randomized, open-label clinical trial assessing the effect on hyperlipidemia of switching therapy from a PI to an NNRTI, NVP, or EFV, compared with treatment with pravastatin or bezafibrate added to the patient’s current, unchanged ART combination. All HIV+ patients were on their first HAART regimen, and were immunologically and virologically stable. Patients had to be NNRTI-naïve and have mixed hyperlipidemia. 134 were evaluated: 29 patients were randomized to NVP (Group A), 34 to EFV (Group B), 36 to receive pravastatin (Group C), and 31 to receive bezafibrate (Group D). At the end of the 12-month follow-up, a reduction of 25.2%, 9.4%, 41.2%, and 46.6% in mean triglyceridemia vs respective BL values was reported in groups A, B, C, and D, respectively. Reductions in triglyceridemia in the groups receiving pravastatin or bezafibrate were significant compared with those switching therapy from a PI to either NVP or EFV (p<0.01). Similar results were reported for TC and LDL-C levels. Virologic and immunologic efficacy and tolerability profile were comparable in all arms. The authors concluded from these data that switching therapy to an LLA was more effective in improving dyslipidemia in HIV+ patients than switching therapy from a stable PI regimen to an NRTI. It is important to note that the effect of LLAs in this study was higher than normally observed and may not necessarily be reflective of common clinical experience. 2.5 mg/dL 200 2.0 mmol/L 150 1.5 100 1.0 50 0.5 3 6 9 12 Months A B C D Calza L, et al. AIDS 2005;19:1051–8

66 Prévalence du syndrome métabolique ( %)
Prévalence du syndrome métabolique** [SM] chez les sujets infectés par le VIH Groupes appariés sur l’âge et le sexe N=574, âge moyen = 41,1 ans, homme/femme 203/84 N=402, âge moyen = 39,5 ans, homme/femme 138/63 * * Prévalence du syndrome métabolique ( %) *p<0,0001 ** défini selon le Groupe Européen de l’Etude de l’Insulino Résistance (EGIR) : présence d’une hyperinsulinémie à jeûn associée à au moins 2 parmi : glycémie à jeûn ≥ 6.1 mmol/L et < 7 mmol/L, TA  140 / 90 mmHg ou traitement antihypertenseur, TG  2,0 mmol/L ou HDLc < 1,0 mmol/L, obésité centrale (circonférence abdominale > 94 cm si homme, >80 cm femme) Bruno R et al. JAIDS 2002; 31: 363–365; Gazzaruso C et al. J Hypertens 2003; 21: 1377–1382

67 Le syndrome métabolique de l’infection à VIH est associé indépendamment à l’âge, au BMI et à l’exposition aux IP Paramètres OR ajusté (IC à 95 %) p Age (par paliers de dix ans) 1,14 (1,12–1,77) 0,003 IMC 1,27 (1,19–1,36) 0,0001 Transmission sexuelle 1,29 (0,80–2,08) 0,3 Nadir des lymphocytes CD4 0,99 (0,99–1,00) 0,07 Naïfs 1,00 - ART – Pas d’exposition aux IP 2,10 (0,69–6,29) 0,19 Exposition antérieure aux IP 2,96 (1,03–3,55) 0,04 Exposition actuelle aux IP 4,18 (1,4–12,5) 0,011 Etude observationnelle, analyse transversale chez 710 patients infectés par le VIH. 17% des patients avec SM (définition NECP ATP III ). Age moyen de 45,6 ans (patients SM+ ) et 41,2 ans patients (SM-). Jerico C et al. Diabetes Care 2005; 28: 132–137

68 Syndrome métabolique et coeur Approche non pharmacologique
‘Diabetes Prevention Program’ (DPP) Standard lifestyle Intensive lifestyle intervention Réduction de 58% de survenu de diabète de type II Perte de poids de 5,2 kg à 1 an (versus 0,1 kg, p<0,0001) Baisse significative de la PA, Réduction de la prévalence de l’HTA , de dyslipidémie. Plus de 500 patients intolérants au glucose Objectifs : survenu d’un diabète II et perte de poids   Suivi sur 3 ans. DPP Research Group. N Engl J Med 2002;346: