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Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient infecté par le VIH Franck Boccara Cardiologie CHU Saint Antoine, Paris.

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2 Prise en charge du risque cardiovasculaire du patient infecté par le VIH Franck Boccara Cardiologie CHU Saint Antoine, Paris

3 1. Liée à l infection l Cardiomyopathie (1,6 %) l Péricardite (11 %) l Endocardite (6-34 %) l Hypertension artérielle pulmonaire (0,5 %) l Vascularite 2. Liée au traitement l Athérosclérose l Coronaropathie l Hypertension l Cardiomyopathie Maladie cardiovasculaire et infection à VIH

4 CHD Risk - - Emerging factors: Lp(a), CRP, PAI-1 1 and tPA antigen, ICAM-1, homocysteine, ADMA Diabetes *Metabolic syndrome Anemia Lipids Family history Abdominal obesity* Hyper- tension* Facteurs de risque traditionnel contribuent le plus au risque CV dans la population HIV Cigarette smoking Hyper- glycemia Insulin resistance* Obesity, inactivity, diet HIV infection HAART ? AgeGender

5 Age Sexe Ménopause HTADiabète Obésité Inactivité physique Tabac Régime Maladie infra-clinique HVG Ca ++ Sténose carotide Inflammation Dysfonction artérielle AVC Artérite Angor IDM Mort subite Insuffisance cardiaque Maladie clinique GENES ENVIRONNEMENT Dyslipidémies

6 Tabagisme : prévalence > VIH- (57 % vs 33 %, APROCO FRANCE) Hypertension : % associée à insulinorésistance, lipodystrophie Hypercholestérolémie : HTG mixte (50-90 %), baisse HDLc (70 %), hausse LDL (30-50 %) Diabète (5-10 %), Insulinorésistance (25-62%) Syndrome lipodystrophique ? lié à linsulinorésistance Infection et inflammation chronique avec VIH ? Durée, Immunité, Cytokines (IL6, TNF alpha…), Co-infection VHB, VHC, CMV, VHS HAART lui-même ? IP, INNRT, INRT ? Facteurs de risque cardiovasculaire spécifique chez le patient VIH+???

7 Excès de risque CV chez les patients VIH+ traitésRR* * Equation PRIME APROCO/MONICA France Savès et al., CID, 2003 ; 37 :

8 Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144 DAD cohort patients (24 % W), median age : 39 ans, CD4 count (median) : 418/mm patients-years, 345 MI MI incidence ( between 1999 and 2005) MI incidence (pt -years) Global7/1 000 Naive patients for PI1,53/1000 Patients under IP > 6 yrs6/1000

9 144 DAD cohort : incidence of MI according to ART RR MI incidence adjusted on gender, age, cohort, year, history of personal or familial CV disease, tobacco, BMI, other ART treatment class 1,16 (IC 95 % : 1,10-1,23) per year exposure to PI (p = 0,0001) 1,05 (IC 95 % : 0,98-1,13) per year exposure to INNTI (p = 0,17) RR MI incidence adjusted on lipid parameters 1,10 (IC 95 % : 1,03-1,17) per year exposure to PI 1,00 (IC 95 % : 0,93-1,10) per year exposure to NNTRI Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144

10 MI (n) F.U. (pt-y) MI (n) F.U –pt-y) Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144 Total < > 6 MI for 100 pt-y 95 %(CI) PI NNTRI Years of exposure DAD cohort : incidence of MI according to HAART

11 Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique Sujet atteint du VIH l Les sujets atteints du VIH ont actuellement une survie prolongée et certaines données suggèreraient qu'ils ont un risque cardiovasculaire augmenté l Leur affection et les traitements utilisés pour la traiter favorisent les hyperlipidémies, notamment les hypertriglycéridémies parfois sévères l Il convient de tenter d'optimiser le traitement en identifiant une combinaison antirétrovirale ayant la même efficacité et un effet dyslipidémiant moindre l En cas d'échec, ces patients doivent être traités comme les autres patients, en choisissant les hypolipémiants présentant le risque le plus faible d'interactions médicamenteuses avec les traitements du SIDA Dyslipidémies et risque CV chez le patient VIH : Nouvelles recommandations de l'AFSSAPS Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique - Recommandations. Consultable sur le site internet - 8 mars 2005

12 Evaluation des sujets à haut risque CV Initial Au cours de la Cs Profil lipidique à jeun –LDL-C, cholesterolT, HDL- C, triglycerides Evaluer le RCV –FDR CV –Identifier les comorbidités et athérosclérose infra ou clinique –ATCD pancréatite, maladie coronaire, AoMI, Sténose carotide, AVC ou AIT Conséquences Modifier les FDR CV Modifier style de vie Traitement si nécessaire Suivi bio et clinique

13 FDR CV pris en compte pour les seuils en prévention primaire 50 ans ou plus chez lhomme 60 ans ou plus chez la femme ATCD familiaux de coronaropathie précoce Tabagisme actuel ou < 3 ans HTA permanente traitée ou non Diabète sucré traité ou non HDL-c inférieur à 0.40 g/l HDL-c supérieur à 0.60 g/l

14 Cholestérol total (mg/100 ml) Mortalité coronaire pour 1, Multiple Risk Factor Intervention Trial (n = ) Etude PROCAM (n= ) Taux dévénements coronaires majeurs dans les 8 ans LDL-c EUR Heart J 1998 JAMA % LDL cholestérol Le cholestérol : un facteur de risque majeur de maladie coronaire

15 *Men aged CHD rel. risk HDL-C (mg/dl (mg/dl) Cholestérol HDL versus LDL (Framingham)

16 Seuil/objectif pour le LDL-cholestérol Nombre de facteur de risque Seuils de LDL en mg/dl Seuils de LDL en mmol/l Zéro2,20 g/l5,7 mmol/l Un1,90 g/l4,9 mmol/l Deux1,60 g/l4,1 mmol/l Trois1,30 g/l3,4 mmol/l Haut risque1,00 g/l2,6 mmol/l Statines systématiques sauf CI Doses progressives

17 « Différences » avec les recommandations AHA/ACC Further reduction of LDL-c (<70 mg/dl) is reasonable (secondary prevention only) If Tg > 200 mg/dl, non HDL-c should be below 130 mg/dl. Further reduction of non HDL-c (<100 mg/dl) is reasonable If Tg > 500 mg/dl, fibrate or niacin and then treat LDL-c to goal

18 Meilleure évaluation du facteur de risque lipidique - Dépistage chez ladulte par une EAL - Evaluation systématique du LDLc Si bilan normal, pas de bilan plus dune fois tous les 5 ans Au moins une fois par an si VIH+ et avt tout changement ARV Meilleure appréciation du risque CV - Dénombrement des FdR - Si nécessaire, évaluation de Risque Absolu : Calculé à partir dune équation de risque (choix non imposé) Utile pour les patients avec au moins 2 FdR Les points forts de recommandations AFSSAPS Rapport Yeni

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20 En France AFSSAPS 2005, des objectifs de LDL-c revus à la baisse AFSSAPS. La prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Septembre AFSSAPS. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mars CATÉGORIE DE RISQUE OBJECTIF DE LDL-c À ATTEINDRE Patient à HAUT risque LDL-c < 1,00 g/l (2,6 mmol/l) -Antécédents de maladie cardio-vasculaire avérée - Diabète de type 2 à haut risque - Risque de survenue dun événement coronarien dans les 10 ans 20 % Patient à FAIBLE risque Patient à risque INTERMEDIAIRE LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) 0 FDR* LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) 1 FDR* LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) 2 FDR* LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) 3 FDR* CATÉGORIE DE RISQUE OBJECTIF DE LDL-c À ATTEINDRE LDL-c < 2,20 g/l (5,7 mmol/l) 0 FDR* LDL-c < 1,90 g/l (4,9 mmol/l) 1 FDR* LDL-c < 1,60 g/l (4,1 mmol/l) 2 FDR* LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) > 2 FDR* LDL-c < 1,30 g/l (3,4 mmol/l) Sujets ayant une maladie coronaire Mars 2005 Septembre 2000 * FDR : Facteur De Risque Facteurs de risque cardiovasculaire associés à une dyslipidémie, daprès lAFSSAPS Âge : - Homme 50 ans - Femme 60 ans - Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce - IDM ou mort subite avant 55 ans chez le père ou chez un parent du 1er degré de sexe masculin ; - IDM ou mort subite avant 65 ans chez la mère ou chez un parent du 1er degré de sexe féminin. - Tabagisme actuel ou arrêté depuis moins de 3 ans - HTA permanente traitée ou non traitée (se reporter aux recommandations spécifiques) - Diabète de type 2 traité ou non traité (se reporter aux recommandations spécifiques) - HDL-c < 0,40 g/l (1,0 mmol/l) quel que soit le sexe Facteur protecteur : HDL-c 0,60 g/l (1,5 mmol/l) Soustraire alors « un risque » au score de niveau de risque

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22 Bas Risque Belgique, France, Grèce, Italie, Luxembourg, Espagne, Suisse, Portugal Haut Risque ESC 2003 : SCORE

23 Prise en charge des dyslipidémies dans la population infectée par le VIH Etude rétrospective, appariée pour lâge de vétérans VIH(+) et VIH(-) présentant une dyslipidémie –CT ou TG > 200 mg/dL –Sous hypolipémiant > 2 mois –Sujets VIH (+) sous HAART Les sujets VIH(+) ont moins souvent atteint les objectifs NCEP après 6 mois de traitement pour dyslipidémie Les sujets VIH(+) pourraient ne pas recevoir le traitement optimal pour leur dyslipidémie –85 % des patients VIH(-) ont reçu la simvastatine vs 23 % des sujets VIH(+) –La différence dutilisation est probablement due aux interactions entre la simvastatine et les IP Hollowell S, et al. ICAAC Abstract H-338. Patients atteignant les objectifs du NCEP à 6 mois (%) TGLDLHDL CT VIH(+)VIH(-) P = 0,014 P = 0,033 28% 60% 25% 64% 43% 58% 11%

24 Lipid-lowering therapy overview Acide nicotinique LDL, TG, HDL Effets IIaires : flush, hyperglycemie, hyperuricemie, hepatotoxicité Statines LDL, TG, ApoB, HDL Effets IIaires : myopathie, hépatite Fibrates LDL, TG, HDL Effets IIaires: dyspepsie, myopathies Ezetimibe LDL, TG, HDL Effets IIaires : hépatite, diarrhée Acides Omega 3 LDL, TG, HDL Effets IIaires : Tbles GI, haleine Inhib. absorption Ac Biliaires LDL, TG, HDL Effets IIaires : Tble GI, constipation, diminution asborption medcts X

25 Fibrates Fluvastatine Pravastatine * Rosuvastatine Statine-Fibrates Atorvastatine Simvastatine Faible intéraction Use cautiously Contre-indiqué avec les IP Hypolipémiants et HAART *Interaction with TMC114 Rosuvastatin is not metabolised by the P450 pathway. A pilot study has shown that it is a safe and effective treatment for increased cholesterol and triglycerides in patients taking protease inhibitors

26 Initial Drug Therapy in IDSA/AACTG Guidelines Lipid abnormalityFirst choiceAlternative LDL-C or non-HDL-C (when triglycerides 2-5 g/L) Statin Pravastatine Atorvastatin Fluvastatin Fibrate or Niacin Triglycerides > 5 g/L Fibrate Gemfibrozil Fenofibrate Niacin or Fish oils Dube MP. Clin Infect Dis ; 37 : Initiate therapy

27 Le dosage du HDL-c apporte une information prédictive supplémentaire. Dans létude PROCAM menée chez 4559 hommes âgés de 40 à 64 ans suivis durant 6 ans, la valeur prédictive du HDL-c apparaît considérable: - une concentration de HDL-cholestérol inférieure à 0,35 g/l multiplie le risque vasculaire par 4 - à linverse, une concentration de HDL- cholestérol supérieure à 0,55 g/l divise le risque par 2. Que disent les recommandations Sur la place de lHDL

28 Une activité physique régulière réduit le risque CV par le biais de trois mécanismes : 1) une modification du profil lipidique avec baisse des Tg et augmentation du HDL-c, 2) une diminution du risque de thrombose 3) une modification de la taille des artères et de leur capacité de VD. Une perte de poids modérée (10%) permet la correction de plusieurs paramètres: réduction de 10 mm Hg de la PAD et de 20 mm Hg de la PAS, réduction de 50% de lhyperglycémie à jeun, réduction du CT (- 10%), du LDL-c (-15%), des Tg (-30%) et augmentation de 8% du HDL-c. Le régime diététique na pas deffet direct notable sur lhypoHDLémie, mais il peut avoir un impact significatif indirect par le biais de la perte de poids et de la baisse des Tg. Facteurs à corriger pour augmenter le HDL-c

29 HHS, sujets jeunes en prév. primaire. Critère de jugement principal positif (-34%) VA-HIT, sujets hypoHDLémiques en prév. secondaire. Critère de jugement principal positif (-23%) BIP, sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif FIELD, sujets en prév. secondaire. Critère de jugement principal négatif + LOCAT, DAIS, BECAIT…. Quatre essais dintervention avec les fibrates

30 FIELDVA-HITBIPHHS LDL-c***- 12%- 3.6%- 6%-10% HDL-c 1 year + 4.5%+ 6%+ 18%+ 10% HDL-c study close + 1.2%+ 4.5%+ 9%*+ 9% Tg***-28.6%-31% **-27% *- 43% Lipid changes in Fibrate Trials Extrapolated from fig ** mean during study ***one year when not specified otherwise Essais dintervention avec les fibrates: lipides

31 FIELDVA-HITBIPHHS n Objectif principal -11%-22%- 9.4%-34% Non fatal MI -24%- 23%- 12.8%-36.6% CHD death + 11%- 22%0%Small nb Stroke- 10%- 25%- 6.5%Small nb Mortality+ 11%- 11%+ 3%+6.6% Event reduction in Fibrate Trials Essais dintervention avec les fibrates: accidents CV

32 Lacide nicotinique, est actuellement le médicament le plus hyperHDLémiant. Toutefois, comme pour les fibrates, laction de lacide nicotinique est plus marquée en présence dune hypertriglycéridémie. Elle est modeste si lhypoHDLémie est isolée. Les doses nécessaires se situent entre 1,5 et 3 g/jour. Les fibrates exercent un effet hyperHDLémiant plus ou moins marqué, compris entre 5 et 15%. Cet effet dépend de la concentration initiale du HDL-c et de la présence ou non dune hypertriglycéridémie. Que disent les recommandations Sur la place de lHDL

33 HDL-c bas vérifié après recommandations HD Et Bonne compliance et suivi régulier Bonne tolérance Haut risque vasculaire Avec augmentation du HDL-c vérifiée sous traitement (plus fréquente si hyperTg associée) Bon « candidat » à la bithérapie statine + ac nicotinique ou fibrates Le « prudent » peut choisir de limiter cette stratégie au HDL-c très bas associé à une hyperTg et au très haut risque: artérite, Db en prev sec, SCA

34 Meta-analyse prospective bénéfice statine [CTT] Effet sur la moralité liée à la réduction d1 mmol/L de LDLc Lancet 2005;366: sjts sous statine, 54% en prévention IIaire, entre

35 CTT Relation linéaire entre baisse LDLc et rédcution évts CV Lancet 2005;366:

36 CTT Réduction évts en fonction des FDR CV de base Lancet 2005;366:

37 Pravastatine et IP Diminution des concentrations pravastatine : RTV/SQV (50%) NFV (35%) Fichtenbaum, 2002, AIDS. Diminution LDLc : - 20% (- 32 % chez sujet non VIH) Moyle, 2001,AIDS. Aberg, 2004,CROI. Diminution triglycérides : < 5% Aberg, 2004,CROI.

38 Ezetimibe plus pravastatine chez des patients infectés par le VIH Ezetimibe, inhibiteur sélectif de labsorption du cholestérol Etude prospective, ouverte dassociation de lezetimibe (10 mg/jour) chez des patients infectés par le VIH recevant déjà 20 mg/j de pravastatine –N = 22 sous HAART –LDL 130 mg/dL –TG < 350 mg/dL Amélioration modeste mais significative du cholestérol total et LDL lors de lassociation dezetimibe Negredo E, et al. ICAAC Abstract H-336. Taux lipidiques médians (mg/dL) CTLDLHDL Semaines P < 0,05 vs valeurs initiales à tous les points de mesure

39 Benefits of fish oil in treatment of hypertriglyceridemia Fish oil (3 g BID) + fibrate: 48% decline in TG with both agents 1 Salmon oil (3 g/d) lowered TG mean 96 mg/dL at Week Gerber J, et al. 13 th CROI, Denver 2006, #146; 2. Baril J-G, et al. ibid, #756 Group A: Salmon oil for 24 weeksGroup B: Salmon oil for Weeks 12– BaselineWeek 12Week 24 Mean TG (mg/dL) Group A No LLMs LLMs After adjusting for LLM use, salmon oil treatment produced a significant additional decrease in TG (p=0.022) BaselineWeek 12Week 24 Group B No LLMs LLMs

40 A5148: Impact sur les lipides de la supplémentation en niacine N = 37 Hommes infectés par le VIH –4 semaines régime assidu –44 semaine niacine ( dose) Amélioration significative des lipides à 48 semaines Aucune modification significative observée des transaminases Insuline & HOMA-IR à jeun constamment élevés –Mais altération seulement transitoire de lASC de linsuline pendant lHGPO -13 Sem. 12Sem. 24Sem. 48 Dubé MP, et al. Lipodystrophy Workshop Abstract Variation moyenne des lipides (IQR) (mg/dL) CTHDLNon-HDLTG , P 0,01 pour toutes les valeurs

41 SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE 1ère étude interventionnelle non pharmacologique chez le VIH+SM+ 12 sjts avec modif du style de vie [6 mois de régime, consultation et entretiens de soutien, 3H dactivité physique par semaine] Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1850

42 SYNDROME METABOLIQUE VIH+ et MODIFICATION DU STYLE DE VIE Grinspoon SK et al. AIDS 2006:1843–1850

43 Conclusions Lathérosclérose constitue désormais la principale cause de maladie CV chez les sujets VIH+ sous HAART (4 ème cause de décès) La prévention primaire doit se focaliser sur les patients VIH+ > 40 ans, fumeurs avec lipodystrophies et troubles lipidiques La stratification du risque cardiovasculaire simpose désormais chez les patients VIH+ avant et sous HAART Sujets à haut risque CV : Prévention IIaire, diabétique + 2FDR, score de risque > 20% Statines en 1ère intention Si HDLc bas et TG > 5g/L Fibrates en 1ère intention

44 Prise en charge des facteurs de risque CV Prise en charge des dyslipidémies diététique : apports de graisses totales, graisses saturées et cholestérol ( alcool si triglycérides ), surpoids, exercice hypolipémiants : statines, + fibrates si triglycérides dosage des antirétroviraux modification de la trithérapie ?… Interactions statines - HAART pravastatine (ELISOR ou VASTEN et fluvastatine LESCOL: seules statines sans interaction avec le cytochrome P 450 3A4) Rosuvastatine (CRESTOR) Essai comparatif en cours vs prava

45 Bezafibrate in Metabolic syndrome OutcomesBeza retard n=740 PCB n=730 HR (95% CI)P value MI ( )0.009 Primary endpoint ( )0.03 Cardiac death ( )0.056 All deaths ( )0.30 Tenenbaum A et al, Arch Intern Med 2005 BIP trial, post hoc subgroup analysis of patients with MS, BMI > 28.0 as a surrogate for increase WC. Overall 3122 patients years with history of MI

46 RIO~Eu: Effect on Insulin Resistance (HOMA) L.Van Gaal, Lancet 2005; 365: ITT, LOCF: R5 mg v. placebo: ns R20 mg v. placebo: p= yearBaseline p=0.005 HOMA (%) PlaceboRimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg

47 % units Placebo Rimonabant 5 mg Rimonabant 20 mg (Mean SD) n=317n=330n=315 Baseline Year Change Difference rimonabant v. placebo (SEM) -0.2 (0.1)*-0.7 (0.1)** RIO~Diabetes: Change in HbA 1c *p=0.034 **p<0.001 COMPLETERS: R5mg v. Placebo : -0.1% v. +0.1%, p=0.035 R20mg v. Placebo: -0.7% v. +0.1%, p<0.001 ITT, LOCF

48 18-year follow-up in the HHS Patients with BMI < 27.5 kg/m2Patients with BMI > 27.5 kg/m2 Similar results were observed in patients with low versus high HDL-c Arch Intern Med, April 2006

49 Syndrome métabolique et coeur Blocage des récepteurs CB1 Site dactionMecanisme(s)Conséquences Hypothalamus / Nucleus accumbens Faim Perte de poids Adiposité intra abdominale Tissu adipeux Adiponectine Lipogenese Dyslipidemie Insulinoresistance Muscle Stockage GlucoseInsulinoresistance Foie LipogeneseDyslipidemie Insulinoresistance Tractus digestif Signaux satieté Perte de poids Adiposité intra abdominale DiMarzo 2001; Ravinet Trillou et al 2003; Cota et al 2003; Pagotto et al 2005; Van Gaal et al 2005; Liu et al 2005; Osei-Hyiaman et al 2005

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51 RIO~program: Reduction in Metabolic Syndrome OR=0.541 (p<0.001)OR=0.440 (p<0.001)OR=0.429 (p<0.001)OR=0.597 (p=0.007) -39.1% -53.6% -18.9% -51.2% -7.9% -21.3% -21% -7.6% ITT, LOCF Placebo Rimonabant 20 mg

52 Syndrome métabolique et coeur Efficacité du traitement, CB1 bloqueur Résultats de létude RIO-LIPIDS à un an Depres et al. N Engl J Med 2005 ADIPONECTINE

53 TNT et Syndrome métabolique sjts angor stable 50% avec SM Randomisée, double aveugle, 5 ans Atorvastatine10 vs 80mg/j Deedwania et al. Lancet 2006; 368: 919–28 SYNDROME METABOLIQUE et STATINE

54 Etude DAD : multithérapies et risque dinfarctus du myocarde (IDM) l 11 études de cohorte prospectives (Europe, Australie et USA) l patients, patients-années n âge médian 39 ans, 76 % dhommes n 75 % exposés aux traitements (médiane 1,9 an) n 67 % exposés à un IP (médiane 1,6 an) n 56 % tabagisme actuel ou ancien n 26 % stade SIDA n Médiane des CD4 : 418 cellules/mm 3 (IQR : ) 126 infarctus du myocarde, 29 % dissue fatale Incidence de 3,5/1000 pts –années (1,8 dans Monica) Incidence de 3,5/1000 pts –années (1,8 dans Monica) DAD Study Group. N Engl J Med. 2003;349: ,

55 Incidence des IDM en fonction de lexposition au traitement dans DAD Incidence / 1000 PA (95% IC) N IDM Patient années Exposition TrT (ans) 0 6 El-Sadr et al, CROI 2005, oral session #10 *Ajusté sur les facteurs de risque conventionnels non influencés par le traitement Risque relatif par année additionnelle dexposition au traitement*: 1.17 (95% CI: 1.08–1.26), p<0.0001

56 Lipoproteins particles parametres as predictor of CHD in VA-HIT On-trial NMR lipo.OR (95% CI)P value Nb LDL particles1.28 ( ) IDL particles1.17 ( )0.02 Large LDL1.06 ( )NS Small LDL1.17 ( )0.03 HDL particles0.71 ( )NS Large HDL0.94 ( )NS Medium HDL1.04 ( )NS Small HDL0.74 ( ) Circulation 2006

57 Factors to consider before switching therapy due to dyslipidemia Gulick RM, et al. HIV7, Glasgow 2004; Bernstein B, et al. 8th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV- Infection, Athens 2001; DeJesus E, et al. 11th CROI, San Francisco 2004; Youle M, et al. 9th EACS, Warsaw 2003, #F11/3. LPV/r BID (n=123) ATV + RTV (n=120) LPV/r BID (n=167) SQV + RTV (n=172) LPV/r BID (n=326) NFV TID (n=327) BMS weeks, multiple- regimen, experienced MaxCmin2 Study 48 weeks, ARV- naïve/experienced Abbott Study 863: 60 weeks, ARV-naïve Discontinuation rates should be considered before switching regimens due to dyslipidemia Management of lipids using LLAs should be considered in otherwise succesfull regimens versus switching therapy

58 P = 0,04 Variation de la graisse des membres* (kg) Impact de la pravastatine sur les lipides et la graisse des membres 33 hommes infectés par le VIH randomisés pour recevoir la pravastatine 40 mg ( ) ou le placebo ( ) après 4 semaines de régime assidu 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop Abstract ,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 CTHDLNon-HDLTG Variation des lipides* (mmol/L) ,82 - 0,03 0,06 - 0,4 -1,02 - 0,03 - 0,42 0,19 0,72 P = 0,01 P = 0,09 P = NS P = 0,04 Graisse des membres *Variation entre la semaine 4 de régime assidu et la semaine 12 de traitement.

59 Patients justifiant dune stratégie intensive Les patients avec antécédents de maladie coronaire ou vasculaire avérée Les patients ayant un diabète de type 2 avec un haut risque cardiovasculaire Les patients ayant un risque calculé >20% de faire un événement coronarien dans les 10 ans

60 Deux catégories de diabétiques à haut risque 50 ans ou plus chez lhomme 60 ans ou plus chez la femme ATCD familiaux de coronaropathie précoce Tabagisme actuel ou < 3 ans HTA permanente traitée ou non HDL-c inférieur à 0.40 g/l Microalbuminurie > 30 mg/24h HDL-c supérieur à 0.60 g/l 1) Une atteinte rénale définie par une protéinurie > 300 mg/24 h ou une clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft-Gault < 60 ml/min* 2) Deux facteurs de risque parmi: *Formule de Cockroft-Gault : Clairance de la créatinine = (140 - âge ans) x poids (kg) x K en ml/min/1,73 m 2 créatininémie en µmol/l avec K = 1,23 chez lhomme et 1,04 chez la femme

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62 Major CHD in clinical trials of statin therapy in patients with diabetes mellitus Secondary prevention Events rates (%) Treatment Placebo RRR, % p value NNT 4S N = 4, % (0.002) 4 4S reanalysis N =4, ,5 42% (0.001) 7 CARE N = 4, % NS 25% (0.05) LIPID N = 9, DM: 19% (0.11) IFG : 36% (0.009) HPS N = 20, % (< ) 22% (< ) 20 From Ginsberg HN JCEM 2006 Essais dintervention avec les statines (diabétiques en Prév Sec.)

63 Primary prevention Events rates (%) Treatment Placebo RR % (P value) NNT ALLHAT-LLT N = 10,355 Not reported11% (NS) ASCOT-LLA N = 10, % (NS) CARDS** % (0.001)31 4D**38378% (NS) Major CHD in clinical trials of statin therapy in patients with diabetes mellitus From Ginsberg HN JCEM 2006 Essais dintervention avec les statines (diabétiques en Prév Prim.)

64 HHS, seul les sujets avec HL mixte ont un bénéfice (Tg élevés et HDL-c bas) VA-HIT, Cest la modification du HDL qui explique les bénéfices BIP, le sous groupe Tg élevés et HDL-c bas tire bénéfice du traitement FIELD, les sujets avec HDL-c bas (<1.03 mmol/l pour les hommes et 1.29 mmol/l pour les femmes) ont une diminution significative des événements (p=0.03) Essais dintervention avec les fibrates: sous groupes

65 Relation entre laugmentation du HDL-c et la baisse du risque vasculaire dans 3 grands essais HHS, gemfibrozil, résultats positifs Une augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 12.5% BIP, bezafibrate, résultats négatifs Une augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 27%* VA-HIT, gemfibrozil, résultats positifs Une augmentation du HDL de 5 mg/dl est associée à une diminution du risque de 11% Leffet est le même quelque soit le sous groupe étudié Leffet est atténué mais persiste après ajustement (y compris Tg) Am J Med 2006

66 Hypolipémiant > au switch IP 12-month, open-label study of 130 patients; 60% male; mean age = 39 years Stable on first HAART regimen but with mixed hyperlipidemia; randomized to: –A – PI NVP (n=29) –B – PI EFV (n=34) –C – Add pravastatin (n=36) –D – Add bezafibrate (n=31) At baseline: –Mean CD4+ = 512 cells/mm 3 –Mean duration of HIV infection = 6.2 years –Mean duration of PI-based HAART = 29 m –Mean plasma TG = 293 mg/dL; mean plasma TC = 267 mg/dL Conclusion Pravastatin or bezafibrate significantly more effective in management of hyperlipidemia than switching ART to an NNRTI Calza L, et al. AIDS 2005;19:1051– Months A BCD Months Mean plasma TGs mg/dL mmol/L Mean cholesterol mg/dL mmol/L

67 Prévalence du syndrome métabolique** [SM] chez les sujets infectés par le VIH ** défini selon le Groupe Européen de lEtude de lInsulino Résistance (EGIR) : présence dune hyperinsulinémie à jeûn associée à au moins 2 parmi : glycémie à jeûn 6.1 mmol/L et 94 cm si homme, >80 cm femme) Prévalence du syndrome métabolique ( %) *p<0,0001 * Bruno R et al. JAIDS 2002; 31: 363–365; Gazzaruso C et al. J Hypertens 2003; 21: 1377–1382 Groupes appariés sur lâge et le sexe N=574, âge moyen = 41,1 ans, homme/femme 203/84 N=402, âge moyen = 39,5 ans, homme/femme 138/63 *

68 Le syndrome métabolique de linfection à VIH est associé indépendamment à lâge, au BMI et à lexposition aux IP ParamètresOR ajusté (IC à 95 %)p Age (par paliers de dix ans)1,14 (1,12–1,77)0,003 IMC1,27 (1,19–1,36)0,0001 Transmission sexuelle1,29 (0,80–2,08)0,3 Nadir des lymphocytes CD40,99 (0,99–1,00)0,07 Naïfs1,00- ART – Pas dexposition aux IP2,10 (0,69–6,29)0,19 Exposition antérieure aux IP2,96 (1,03–3,55)0,04 Exposition actuelle aux IP4,18 (1,4–12,5)0,011 Etude observationnelle, analyse transversale chez 710 patients infectés par le VIH. 17% des patients avec SM (définition NECP ATP III ). Age moyen de 45,6 ans (patients SM+ ) et 41,2 ans patients (SM-). Jerico C et al. Diabetes Care 2005; 28: 132–137

69 Syndrome métabolique et coeur Approche non pharmacologique Diabetes Prevention Program (DPP) Diabetes Prevention Program (DPP) Standard lifestyleIntensive lifestyle intervention R é duction de 58% de survenu de diab è te de type II Perte de poids de 5,2 kg à 1 an (versus 0,1 kg, p<0,0001) Baisse significative de la PA, R é duction de la pr é valence de l HTA, de dyslipid é mie. Plus de 500 patients intol é rants au glucose Objectifs : survenu d un diab è te II et perte de poids Suivi sur 3 ans. DPP Research Group. N Engl J Med 2002;346:


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