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La maladie cœliaque DES de Biologie médicale 2012-2013 Cours dImmunologie Vincent Elsermans.

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1 La maladie cœliaque DES de Biologie médicale Cours dImmunologie Vincent Elsermans

2 La maladie cœliaque en quelques mots Intolérance au gluten (blé, son, seigle) Touche enfants et adultes génétiquement prédisposés prévalence : 1/100 – 1/200 (2,5 F/1 H) Cause la + fréquente de diarrhée par malabsorption Diagnostic : suspicion clinique biologie histologie +++ Complications : carences, cancers Traitement : régime sans gluten à vie (contraignant +++)

3 Structure de la muqueuse intestinale grêle

4 Biopsies duodénales : diagnostic de certitude Kagnoff, Gastroenterology, 2005 Atrophie villositaire Hyperplasie des cryptes Infiltrat inflammatoire A C : normal B D : maladie cœliaque

5 Clinique Symptomatologie classique : - diarrhée - douleurs abdominales - amaigrissement - signes de malabsorption Majeure partie des diagnostics : à lâge adulte Symptomatologie atypique : forme pauci-symptomatique : troubles digestifs banals (colopathie fonctionnelle) révélée par les carences formes latentes : histologiques pures Sous-estimation de la prévalence

6 Clinique : évolution Sans traitement : – carences : pouvant être à lorigine de la suspicion clinique Anémie ostéopénie (50 % des malades au diagnostic) œdèmes (hypoalbuminémie) aménorrhée, troubles de la fertilité neuropathie carentielle… – cancer : lymphome du grêle Avec traitement : – disparition des signes cliniques – restauration parfaite de la muqueuse en mois

7 Composante génétique Population : risque 1 %Fratrie : risque 10 % Jumeaux dizygotes : risque 10 %Jumeaux monozygotes : risque 90 %

8 Composante génétique Population : risque 1 %Fratrie : risque 10 % Jumeaux dizygotes : risque 10 %Jumeaux monozygotes : risque 90 % Au sein dune fratrie : - même HLA : 30 % - 1 haplotype commun : 7 % - aucun haplotype commun : 0,1 %

9 Association HLA/maladie cœliaque 90 % des patients MC sont HLA-DQ2 – Contre 20 % dans la population générale Le reste des patients : DQ8 Valable dans toutes les populations et tous les groupes ethniques Population Expression de DQ2 ou DQ8 40 % Maladie cœliaque 1 % Autres facteurs environnementaux ou génétiques

10 Rappel : HLA-DQ Fait partie du HLA de classe II Présent sur certaines cellules uniquement : CPA, LyB, LyT activés, monocytes, cellules endothéliales activées Dessin Lauren Sompayrac

11 Hétérodimère DQA1*05/ DQB1*02 codé en cis codé en trans Abadie, Annu. Rev. Immunol., 2011

12 Gluten Pro, Gln Résistance partielle à la protéolyse Gliadine Histologie : médiathèque Rouen Hypothèse

13 Ça ne colle pas Le DQ2 aime plus les résidus acides… Gliadine : riche en P et Q

14 Action de la transglutaminase tissulaire Gliadine déamidée bien présentée par DQ2 et DQ8 Abadie, Annu. Rev. Immunol., 2011

15 Gluten Pro, Gln Résistance partielle à la protéolyse Gliadine Histologie : médiathèque Rouen Transglutaminase Gliadine déamidée DQ2 CD4 IL-15 IFN TNF cytokines Atrophie villositaire B IgA (IgG) : Ac marqueurs de la maladie cœliaque LyT CD8 cytotoxiques intra épithéliaux… CPA

16 Sérologie cœliaque Démarche diagnostique classique Suspicion clinique Biopsies Certitude diagnostique Ac anti-réticuline Ac anti-gliadine Ac anti-endomysium Ac anti-transglutaminase

17 Intérêts de la sérologie cœliaque Poser lindication des biopsies si séro + Dépistage des cas « à risque » : – fratrie atteinte – pathologie associée : diabète de type 1 thyroïdopathies auto-immunes trisomie 21 Sd de Turner (45 X0) syndrome de Williams déficit sélectif en IgA hépatopathies auto-immunes Suivi thérapeutique : – Ac disparaissent avec le régime sans gluten Faire le diagnostic de maladie cœliaque

18 Arsenal sérologique Ac anti-réticuline Ac anti-endomysium Ac anti-gliadine Ac anti-transglutaminase

19 Ac anti-réticuline Technique dimmunofluorescence indirecte Issu de Ac anti IgA ou IgG ou…

20 Ac anti-réticuline : IgA ou IgG (1970) Sur « triple substrat » (estomac, foie, rein de rat) : aspect de fibres musculaires lisses en « bas résille » sur foie et rein Se <50 % !!! à oublier pour le diagnostic de maladie cœliaque Justifient des examens complémentaires si découverte fortuite

21 Ac anti-endomysium : IgG ou IgA (EMA) (1983) Avantages : bonnes performances Inconvénients : sur œsophage de singe : Dilutions successives, dernière positive rendue lecture au microscope difficile (expérience +++) non automatisable Coût réactif : 4,96 NABM : B40 (10,80 )

22 Ac anti-gliadine native : IgA + IgG (1977) Avantages : ELISA automatisable, adapté aux grandes séries faible coût pas besoin dexpérience particulière Inconvénients : performances très en retrait Microplaque ELISA Automate Coût réactif : ~5 NABM : 37,80 !

23 Comment choisir ? Les courbes ROC Receiver Operating Characteristic Inventées pendant la Seconde Guerre mondiale pour montrer la séparation entre les signaux radar et le bruit de fond Utilisées pour juger les performances dun examen de biologie médicale quantitatif : – Montrent la sensibilité et la spécificité selon le seuil choisi

24 Sensibilité (Se), spécificité (Sp) Malades (M) Sujets sains (NM) Test positif (T+) Test négatif (T-) Se= p(T+/M) : proba test + si sujet malade = Sp= p(T-/NM) : proba test – si sujet sain = Vrais positifs Vrais positifs + faux négatifs Vrais négatifs Vrais négatifs + faux positifs Vrais positifs Vrais négatifs Faux positifs Faux négatifs

25 Se et Sp varient en fonction du seuil choisi Exemple : dosage du PSA pour le dépistage du cancer de la prostate Si PSA>seuil : biopsies prostatiques Si on met un seuil très haut : – Un sujet sain ne sortira jamais positif bonne Sp – Mais on va rater beaucoup de K à PSA moyen mauvaise Se Si on met un seuil très bas : – On va détecter la plupart des K bonne Se – Mais beaucoup de sujets sains vont avoir droit à des biopsies pour rien mauvaise Sp La courbe ROC permet de visualiser lensemble des Se et Sp en fonction des différents seuils

26 Exemple fictif Le même test, avec deux seuils différents

27 La qualité dun test peut sévaluer par lASC (aire sous la courbe) Spécificité Sensibilité Mauvais Assez bon Bon Excellent Spécificité Sensibilité Anti-endomysium Anti-gliadine

28 Concrètement… Soit un patient suspect de maladie cœliaque ; le médecin estime quil y a 1 chance sur 2 que ce soit ça (proba pré-test = 0,5) Il va saider de la biologie : idéalement : – Si résultat + : fibroscopie avec biopsies – Si résultat - : diagnostic éliminé Avec les Ac anti-endomysium : – Si résultat + : proba maladie coeliaque = 94,5 % – Si résultat - : proba maladie coeliaque = 5,7 % Avec les Ac anti-gliadine native : – Si résultat + : proba maladie coeliaque = 60 % seulement ! – Si résultat - : proba maladie coeliaque = 33 % encore !

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30 1997 : identification dune des cibles des Ac associés à la maladie cœliaque : la transglutaminase tissulaire de type 2 (tTg2) Enzyme intervenant dans la réparation tissulaire Gliadine gliadine déamidée Responsable de la fluorescence anti- endomysium 2000 : Tg de cobaye : médiocre 2003 : Tg humaine Lien avec dermatite herpétiforme : pathologie souvent associée à la maladie cœliaque : – tTg3 dans la peau – saméliore avec le régime sans gluten Ac anti- transglutaminase

31 IgA anti-tTg Spécificité Sensibilité Anti-tTg2 Anti-endomysium Les avantages des 2 techniques réunis ! performant simple (ELISA) automatisable Permet : le dépistage de masse : révision de la prévalence formes asymptomatiques formes pauci-symptomatiques formes atypiques de raccourcir le délai moyen de prise en charge : avant les anti-tTg2 : 11 ans ! Coût réactif : 3,26 NABM : B60 (16,20 ) Non remboursé par la Sécu !

32 Alternative aux IgA anti-tTg2 IgG anti gliadine (laboratoire) IgA anti-Ttg (laboratoire) IgG anti-Ttg Biorad IgG anti-gliadine INOVA IgA anti-gliadine INOVA Spécificité Sensibilité Les Ac anti-gliadine ? oui mais déamidée ! (BHN 70)

33 Quand même, quelques petits problèmes… IgA anti-tTg2 : examen le plus adapté Mais… le déficit complet en IgA est fois plus fréquent chez les cœliaques que dans la population générale ! – et les enfants natteignent le taux adulte en IgA que vers 4-6 ans Recommandations ESPGHAN 2012 : – doser les IgA sériques totales – si résultat < 0,2 g/L (déficit complet) ou enfant < 2 ans : Ajouter un examen recherchant les IgG : anti-tTg2 de type IgG ou anti- gliadine déamidée de type IgG – En pratique : déficit complet en IgA très probable si IgA anti-tTg = 0 U/mL Quelques faux positifs : – MAI, infections, tumeurs, dommages myocardiques, troubles hépatiques, psoriasis, hyperIgA – tout taux < 3*seuil : doit être confirmé par autre technique : idéalement IgA anti-endomysium en IFI (moins de FP)

34 UK NEQAS : mai 2011 Bonne technique… Mais variations de titre ++

35 Récap : indications des Ac anti-tTg2 de type IgA (1) En 1 ère intention dans le diagnostic de maladie cœliaque, pour décider de faire des biopsies : – chez le patient à symptomatologie digestive : diarrhée chronique ou intermittente nausées, vomissements, douleurs abdominales chroniques, météorisme, constipation – chez le patient montrant des signes de carence : retard de croissance, perte de poids retard pubertaire, aménorrhée anémie ferriprive fractures/ostéopénie – Y penser chez le patient avec une symptomatologie atypique : fatigue chronique aphtose récurrente rash de dermatite herpétiforme anomalie de la biochimie hépatique Si taux > 10*seuil : biopsies facultatives si DQ2 ou DQ8 et IgA anti-endomysium (EMA) +

36 Récap : indications des Ac anti-tTg2 de type IgA (2) Dépistage de maladie cœliaque : – Quand fratrie atteinte – Quand le patient appartient à un groupe à risque : diabète de type 1 thyroïdopathies auto-immunes trisomie 21 Sd de Turner (45 X0) syndrome de Williams déficit sélectif en IgA hépatopathies auto-immunes Suivi du régime sans gluten : – disparition des anti-tTg2 en mois – réascension si mauvaise observance ou « écarts »

37 IgA anti-tTg2 IgA totales Démarche diagnostique élargie (ESPGHAN 2012) Suspicion clinique Biopsies Certitude diagnostique Fratrie Pathologie associée Typage HLA-DQ Ni DQ2, ni DQ8 Maladie cœliaque EXCLUE DQ2 et/ou DQ8 régulièrement Adulte Enfant < 2 ans > 10*seuil, EMA+ et DQ2/DQ *seuil < 3*seuil EMA Tout résultat + doit être contrôlé sur un nouveau plvt (idéalement EMA) IgA anti-tTg2 IgA totales IgG anti-tTg2 ou gliadine déamidée

38 Démarche diagnostique élargie (ESPGHAN 2012) : évaluation (Klapp, J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012) « Triple test » : – Ac anti-Tg > 10*seuil – ET EMA+ – ET DQ2 ou DQ8 116 enfants triple test : lésions histologiques Marsh 2/3 3 : Marsh 0/1 – Mais lésions +++ après charge en gluten Triple test + : VPP=100 % ! (chez les enfants)

39 Ce quil faut retenir Anti-gliadine native : à bannir En 1 ère intention : anti-transglutaminase de type IgA (ou IgA anti-endomysium) – titre : attention à la méthode (et quand même…) – attention aux « FN » liés à un régime déjà commencé ! – contrôler le 1 er résultat positif (par anti-endomysium ++) Attention au déficit en IgA (< 0,2 g/L) : devra faire pratiquer un test IgG (anti-Tg ou gliadine déamidée ou endomysium) Enfant < 2 ans : en plus des IgA anti-Tg, idéalement associer un dosage dIgA et un test IgG (anti-Tg ou gliadine déamidée)

40 Principales sources Présentation du Pr Sophie Caillat-Zucman, XVI èmes Journées Éducationnelles EFI, Lille, sept Présentation du Dr Sylvain Dubucquoi, Journée Régionale de Médecine, Lille, oct Husby S et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2012;54(1):136–60. Polycopié national du Collège des Enseignants de Gastro-entérologie (http://www.fascicules.fr/polycopies- gastroenterologie-25.html)


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