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Physiopathologie des infections à P. aeruginosa DU Antibiothérapie St Louis-Mars 2008 B. Guery EA 2689.

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1 Physiopathologie des infections à P. aeruginosa DU Antibiothérapie St Louis-Mars 2008 B. Guery EA 2689

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3 La virulence de P.aeruginosa Biofilm Alginate Lectines SSTT Pili Flagelle Mécanismes intriqués QUORUMSENSINGQUORUMSENSING

4 Infection aiguëInfection chronique Infection invasive caractérisée par la sécrétion de nombreuses toxines (injectisome) Infection inflammatoire associée à la capacité de P. aeruginosa à former une communauté appelée biofilm Les deux modes de virulences de P. aeruginosa

5 Colonisation initiale Étape infectieuse Infection aiguë Infection chronique Le choix Les deux modes de virulences de P. aeruginosa

6 Lung infection model in Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa TTSS switched off Active TTSS Toxic effectors Lung epithelium TTSS switched on Polack et al

7 Adhésion Reconnaissance de structures glycaniques épithéliales et muciniques via des lectines Colonisation pulmonaire Formation du biofilm Étape dadhésion initiale

8 - Lexpression de LecA et LecB est régulée par le système du quorum sensing et par le facteur RpoS (Cioci et al., 2003) (Cioci et al., 2003) LecA (PA-IL) (Loris et al., 2003) (Loris et al., 2003) LecB (PA-IIL) Les lectines de P. aeruginosa D-galactoseL-fucose

9 Implication des lectines LecA et LecB dans la pathogénie de P. aeruginosa Etudes in vitro LecA: activité cytotoxique (Bajolet-Laudinat et al., 1994; Wu et al., 2003) LecA et LecB: formation du biofilm (Tielker, al., 2005 ; Diggle et al., 2006) LecA et LecB: inhibition des battements ciliaires (Mewe et al., 2005) Etudes in vivo

10 Chemani et al, Soumis

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16 Sonawane et al, Inf Imm 2006 Capacité à former un biofilm

17 Facteurs extracellulaires de virulence Lazdunski Ann Fr Anesth Réanim 2003, 22,523

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19 Elastase et fonction pulmonaire Alcorn et al, J Biol Chem 2004 The SP-D fragment fails to bind or aggregate bacteria that are aggregated by intact SP-D Dose Time T°

20 TTSS: a needle Kubori et al. Science 1998, 280,602

21 E. Kipnis et al., Med Mal Infect

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23 Exo T ExoT inhibe linternalisation de PA103 par les cellules épithéliales polarisées et les macrophages Action liée à une structure en doigt darginine, mutation: Diminue lactivité anti-internalisation Altération de la capacité à altérer le squelette actino-myosique Garrity-Ryan et al, Inf Imm 2000

24 Exo S et lésion alvéolaire Percentage of alveolar tracer Lung (% inst)Blood (% inst) Ctr93+/-23+/-2 PAK (A+,S+)80+/-416+/-4 PAKexsA (A+,S-)91+/-26+/-1 PA103 (A+,S+)56+/-221+/-7 PA103exsA (A-,S-)89+/-35+/-3 (A+,S+)54+/-1227+/-12 (Kudoh et al, Am J Physiol 1994)

25 Shaver & Hauser, Inf Imm 2004 Mutation sur lactivité ADRBT

26 Phillips et al, JBC 2003 CHO cell

27 Phillips et al, JBC 2003

28 (Sawa et al, Nature Med 1999) Lung epithelial injury (% 131 I-Alb) Cytotoxicity (%)

29 MAP(mmHg) Cardiac Output (% baseline) Time (hours) (Kurahashi et al, J Clin Invest 1999)

30 MAP(mmHg) Cardiac Output (% baseline) Time (hours) (Kurahashi et al, J Clin Invest 1999)

31 Time (hours) 125 I-alb in blood (%) (Kurahashi et al, J Clin Invest 1999)

32 Surmortalité et SST III SSTT [+]SSTT [-] Mortalité21%3% RR décès PcrV seule7,4 PcrV + toxine(s)8,7 (Roy Burman et al, J Infect Dis ) Infection aiguëInfection chronique SSTT [+]89%41%

33 35 patients ventilés Pneumonie à P.aeruginosa Production de Protéines Issues du système de sécrétion de type III +27/35 -8/35 22 Sévère5 Modérées3 Sévères5 Modérées (81%)(19%)(38%)(62%) ExoU : 10/35 (29%) associée à 90% de formes sévères (Hauser et al, Crit Care Med 2002)

34 Flagelle et SSTT Macnab Annu Rev Microbiol 2003, 57 :77

35 La flagelline (FliC)

36 Arora et al, Inf Imm 2005

37 PILI

38 Retraction des pilis

39 Tang H et al, Infect Immun 1995 infant BALB/cByJ

40 alginate

41 Alginate mAb humanisé StrainMAbSurvie CtrSurvie mAb N13 F /66/6 N13 F /108/10 PAO1 F /64/6 PA14 F /65/5 PAO1 ExoU + F /56/6 B312 F /66/6 Non mucoide Pier et al, J Immunol 2004

42 Quorum Sensing

43 luxR luxI LuxILuxR AHL Faible Concentration en AHL AHL Operon lux RNA polymérase luxR luxI LuxILuxR AHL Forte Concentration en AHL AHL Operon lux RNA polymérase AHL LuxR AHL Transcription & translation Luminescence

44 RhlR RhlI lasRlasI RsaL LasILasRRhlIRhlR C4C12C4C12 RsaL PQS Vfr QscR pqsApqsBpqsCpqsDpqsE pqsR PqsR pqsH VqsR Activation Inhibition

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46 Mort Pneumonie Bactériémie H18 * * * Pearson et al, Inf Imm CFU/souris

47 Modèle de souris brûlée s/c : Injection 10 2 CFU Rumbaugh et al, Inf Imm 1999

48 Souris BALBc Instillation intratrachéale de bactérie I-Alb 125 I- Alb Trouble de perméabilité = 125 I-Alb plasmatique Œdème pulmonaire = mouillé/sec H4 + Hémocultures Etude Pyopneumagen 5 souris/souche (280 souris) + cytotoxicité sur A549 LeBerre et al

49 Le Berre et al, CMI 2008

50 * * * 58 isolats non clonaux LeBerre et al

51 RESULTATS % I 125 W/D hémoc+ 50% Ni UST4,34,27 ExoST6,6 *4,44OR= 2,19 ExoU12,6 *5,22 *OR= 9 * * p< 0,05 versus ni UST LeBerre et al

52 Communication inter espèce % consolidation Duan et al, Molec Microb % des gènes de Pseudomonas répondent à OF Rôle de AI2 CFU

53 Super nertwork

54 Adenylate cyclase CyaB CyaA AMPc Régulateur transcriptionnel Vfr Expression de plus de 100 gènes SSTT Pili type IV Exotoxin A via LasR/LasI ….. Cofacteur Super régulateur Smith et al, Inf Imm 2004

55 EA 2689 Karine Faure Rozen Le Berre Maud Pierre Chanez Chemani IFR 14 Xavier Leroy GREPI Grenoble Bertrand Toussaint Olivier Epaulard Benoit Polack Genève Christian Vandelden

56 Lau et al, Inf Imm h pi


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