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La Médecine Nucléaire Thérapeutique Dr Claire Bournaud, Centre de Médecine Nucléaire, Lyon.

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1 La Médecine Nucléaire Thérapeutique Dr Claire Bournaud, Centre de Médecine Nucléaire, Lyon

2 Principe de la radiothérapie métabolique -1- La radiothérapie métabolique utilise le rayonnement émis par les radioéléments pour détruire des cellules cibles de tissus pathologiques. Synonymes : radiothérapie interne radiothérapie vectorisée Elle sapplique principalement au traitement des cancers. Lisotope le plus utilisé est l iode 131

3 Principe de la radiothérapie métabolique Provoquer une irradiation localisée des tissus à détruire - En amenant au plus près de ces tissus de la radioactivité molécule vectrice spécifique du site à irradier rayonnement à faible rayon daction contact tissu-radioactivité suffisamment long dépôt d énergie suffisant

4 Effets biologiques des radiations ionisantes -1- Ils résultent du transfert dénergie à la matière Actions sur les systèmes enzymatiques Actions sur l ADN : rupture d 1 ou des 2 brins d ADN altérations des bases altérations des sucres modifications de la structure de la molécule d ADN conséquences chromosomiques

5 Effets biologiques des radiations ionisantes -2- Mécanismes de réparation de l ADN irradiation lésion excision par une endonucléase excision par une exonucléase repolymérisation soudure

6 Effets biologiques des radiations ionisantes -3- Réparation de l ADN fidèle fautive élimination cellule mutante

7 Effets biologiques des radiations ionisantes -4- Effets cellulaires dune irradiation : Mort cellulaire immédiate différée Altération des fonctions cellulaires

8 Effets biologiques des radiations ionisantes -4-

9 Utilisation en Médecine Nucléaire Isotope le plus souvent utilisé : Iode 131 gamma 360 KeV scintigraphie bêta moins thérapeutique T = 8 jours peut être couplé à un vecteur (molécule spécifique de lorgane à cibler)

10 Pathologie thyroïdienne Liode est utilisé pour la synthèse des hormones thyroïdiennes iode I2I2 synthèse protéique Tg iodation de la Tg Tg T3 T4 T3 T4 captation organification Utilisation pour le traitement des cancers des hyperthyroïdies

11 Pathologie thyroïdienne bénigne Maladie de Basedow - 1 ère cause dhyperthyroïdie - prédominance féminine (prévalence 1,9% contre 0,4% chez lhomme) - prédisposition génétique - maladie auto-immune : anticorps stimulant le récepteur de la TSH - association possible à dautres maladies auto-immunes thyrotoxicose + goitre + exophtalmie

12 Pathologie thyroïdienne bénigne Les nodules hypersecrétants Adénome toxique et goitre nodulaire toxique Nodule thyroïdien toxique = hyperfonctionnel autonome = échappant au contrôle hypophysaire thyrotoxicose + nodule(s) Scintigraphie : nodule(s) hyperfixant(s), extinction du reste de la glande

13 Pathologie thyroïdienne bénigne But du TTT : destruction des cellules qui secrètent en excès les hormones thyroïdiennes Principes thérapeutiques : TTT médical (les antithyroïdiens) Basedow long (18 mois); rechute dans 50% des cas Chirurgie (thyroïdectomie totale ou lobectomie) risques de la chirurgie hypothyroïdie certaine Iode 131 administration facile, faible coût hypothyroïdie parfois tardive

14 Pathologie thyroïdienne bénigne Objectifs du TTT par iode 131: éradiquer lhyperthyroïdie éviter les récidives éviter lhypothyroïdie (??) Calcul de la dose à administrer : dépend de l intensité de fixation dépend de l homogénéité de fixation … Dose absorbée par le tissu thyroïdien nécessaire à l efficacité du traitement : 50 à 200 Gy pour le Basedow ( MBq) 300 à 400 Gy pour l adénome toxique ( MBq)

15 Pathologie thyroïdienne bénigne Risque théorique génétique, dégénératif Aggravation précoce et transitoire de lhyperthyroïdie par effet de destruction des cellules thyroïdiennes libération des stocks d hormones thyroïdiennes prévenu par préparation avec les ATS Majoration d une orbitopathie préexistante concerne la maladie de Basedow prévenue par une corticothérapie Hypothyroïdie précoce, par inertie thyréotrope, pouvant être réversible tardive, irréversible surveillance du bilan thyroïdien INDISPENSABLE Risques de l iode 131

16 Cancer Thyroïdien Classification Cancers développés à partir de cellules thyroïdiennes * Cancers différenciés - Cellules folliculaires : Kc papillaire Kc vésiculaire - Cellules C : Kc médullaire * Cancers indifférenciés cancer anaplasique Lymphomes Métastases Les Kc différenciés de souche folliculaire sont les seuls à exprimer le transporteur diode

17 Cancer Thyroïdien Principes de prise en charge Circonstances diagnostiques nodule thyroïdien (le plus souvent) ganglion cervical métastase à distance Démarche diagnostique TSH (pour éliminer un nodule toxique) Cytoponction à laiguille fine si cancer ou douteux ……… chirurgie Principes du traitement - Chirurgie : Thyroïdectomie totale parfois associée à un curage ganglionnaire - Traitement isotopique - Traitement freinateur par L-Thyroxine

18 Cancer Thyroïdien Traitement isotopique -1- Objectifs et intérêts théoriques faciliter le suivi (destruction des résidus de tissu thyroïdien) diminuer les risques de récidives et de mortalité par cancer dépister (et traiter) les métastases éventuelles Le bénéfice de la totalisation isotopique nest pas démontré pour les tumeurs à très faible risque de rechute Très faible risque <1 cm N0, M0 chirurgie complète Pas diode Haut risque T3, T4 N1, M1 chirurgie incomplète Indication formelle diode Faible risque T1 > 1 cm T2 Nx…… Indication probable

19 Cancer Thyroïdien Traitement isotopique -2- Stimulation préalable par la TSH arrêt du traitement freinateur (L-Thyroxine) depuis 4 semaines ou stimulation exogène par TSH recombinante (Thyrogen) car lexpression du transporteur diode est TSH-dépendante Choix de lactivité administrée forfaitaire calculée en fonction du volume tumoral de la captation thyroïdienne TTT des métastases : mCi Totalisation : 30 – 100 mCi

20 Cancer Thyroïdien Traitement isotopique -3- Taux dablation (%) Activité diode 131 administrée (mCi) Étude prospective randomisée, n = 509 Exclusion des métastases, des sous-types histologiques agressifs Contrôle à 6 mois : Tg, scintigraphie diagnostique p = 0,006 Bal et al., JCEM 2004

21 Cancer Thyroïdien Traitement isotopique Hospitalisation en milieu protégé - Chambre « plombée » - Visites non autorisées - Toilettes reliées à des cuves de décantation (décroissance radioactive des déchets) - Durée 3 à 5 jours - Vérification de lirradiation avant la sortie

22 Cancer Thyroïdien Traitement isotopique -5- Mesures permettant de limiter lirradiation extra-thyroïdienne - Protection des glandes salivaires boissons citronnées - Protection de la muqueuse digestive régime sans résidu laxatifs - Protection de la vessie boisson abondantes

23 Cancer Thyroïdien Traitement isotopique -6- Scintigraphie post-thérapeutique - 3 à 5 jours après la dose - Balayage lent : cm/min - Collimateur haute énergie (gamma = 360 KeV) - Sortie sur films simples en niveaux de gris - Clichés statiques complémentaires à la demande du médecin

24 Cancer Thyroïdien Résidu Cervical

25 Cancer Thyroïdien Résidu Cervical

26 Cancer Thyroïdien Métastase Osseuse

27 Cancer Thyroïdien Métastases Pulmonaires

28 Cancer Thyroïdien Surveillance Examen clinique Bilan Thyroïdien vérifier que la dose de L-Thyroxine est adaptée Dosage de THYROGLOBULINE synthétisée uniquement par les cellules thyroïdiennes doit être indétectable après chirurgie complète et dose diode son augmentation indique la présence de tissu thyroïdien et justifie des examens complémentaires (echo, TDM, …) Scintigraphie corporelle à liode 131 après stimulation de la TSH (Thyrogen ++) « blanche » en labsence de récidive

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30 MIBG-131I Méta-iodo-benzyl-guanidine - Dérivé de la guanétidine - Précurseur des catécholamines (noradrénaline) - Captée par les terminaisons adrénergiques et les dérivés de la crête neurale MIBG-131I ou 123I très bon traceur pour le bilan dextension des tumeurs dérivées de la crête neurale (paragangliome, neuroblastome, phéochromocytome)

31 MIBG-123I Métastases multiples dun phéochromocytome malin

32 MIBG-131I Traitement palliatif le plus souvent efficacité anti-tumorale ? efficacité sur les symptômes anti-secrétoire (baisse TA) antalgique Dose thérapeutique de 100 à 150 mCi de MIBG-131I forfaitaire renouvelable En milieu hospitalier Après blocage de la thyroïde par Lugol fort Surveillance NFP (surtout si métastases osseuses)

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34 Les tumeurs endocrines Localisation principalement gastro-entéro-pancréatique ORL peau … Particularité expression des récepteurs de la somatostatine Scintigraphie diagnostique à loctréotide analogue des récepteur de la somatostatine marqué à lindium 111

35 Les tumeurs endocrines exemples de scintigraphies à lOctreoscan

36 Les tumeurs endocrines TTT par Octreoscan radiomarqué In 111 émetteur gamma et électron Auger période physique 2.8 jours marquage facile mais faible rayon daction (10 microns) Seul disponible à ce jour Bonne tolérance Efficacité limitée réponse clinique 2/3 cas réponse biologique 2/3 à 3/4 cas réponse tumorale faible

37 Les tumeurs endocrines TTT par Octreoscan radiomarqué M. L…, 60 ans - Tumeur endocrine du pancréas découverte au stade métastatique - TTT par 6 cures dOctreoscan thérapeutique en Stabilisation tumorale Octreoscan post-thérapeutique sept 2003 Octreoscan diagnostique janv 2005

38 Les tumeurs endocrines Perspectives thérapeutiques Nouveaux analogues de la somatostatine Octréotate meilleure affinité pour les récepteurs liaison plus prolongée au récepteur Utilisation dautres radio-isotopes émetteurs bêta plus large rayon daction Ytrium 90 Emetteur beta pur Pas de problème de radioprotection … mais pas dimage Toxicité rénale et hémato Lutetium 177 Emetteur beta/gamma 38% de réponses objectives

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40 Le cancer médullaire de la thyroïde Développé aux dépens des cellules C Ne capte pas liodure Exprime la calcitonine et lACE Approche de radioimmunothérapie en deux temps Injection dun anticorps bispécifique un bras anti ACE (de fixe aux cellules tumorales) un bras anti haptène (libre) 4 à 5 jours plus tard, injection de lhaptène radiomarqué lhaptène se fixe au bras libre de lanticorps Utilisé pour le diagnostic de rechute Étude multicentrique (Nantes) en cours

41 Le cancer médullaire de la thyroïde Scintigraphie aux antiACE TEP 18FDG

42 Autre exemple de radio-immunothérapie Le TTT des lymphomes Antigène CD20

43 Radio-immunothérapie des lymphomes * Destruction des cellules tumorales ayant fixé lAC, mais aussi des cellules de voisinage immédiat - effet cytotoxique direct de lAc - induction de mécanismes dapoptose - cytotoxicité dépendante du complément… * Problème des tumeurs mal vascularisées * Exposition continue à de petites doses de radioactivité dintensité décroissante

44 Radio-immunothérapie des lymphomes Exemple du Zevalin Indication : Lymphome non Hodgkinien à cellules B, CD+, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après TTT par le Rituximab (immunothérapie). Principe : Ibritumomab Ytrium 90 Yttrium 90 : émetteur bêta pur période 64 heures Modalités : TTT en hôpital de jour sans hospitalisation

45 Radio-immunothérapie des lymphomes Exemple du Zevalin J1 : pré-TTT par le Rituximab Ac monoclonal chimérique anti CD20 non marqué permettant de supprimer les cellules CD20 périphériques (optimise le ciblage ultérieur de lAc marqué) J8 : perfusion IV de Rituximab puis perfusion lente de Zevalin-Y90 (dose adaptée au poids et au taux de plq) (maxi 1200 MBq) Surveillance : NFP pendant 12 semaines

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47 Traitement des métastases osseuses Traitement palliatif à visée antalgique Métastases osseuses des cancers de prostate Métastases osseuses algiques Effet antalgique durable (jusquà 6-8 mois) Nécessité dune surveillance NFS irradiation médullaire directe Effet rebond transitoire possible Effet anti-tumoral non prouvé Coût +++

48 Traitement des métastases osseuses Dose : fonction du poids (environ 10 MBq/kg) Traceurs utilisés : Strontium 89 (Métastron) émetteur beta moins Samarium 153-EDTMP émetteur gamma et beta- couplé à un dérivé phospaté imagerie scintigraphique possible Rhénium 186-HEDP émetteur gamma et beta- imagerie scintigraphique possible


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