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Cancer de Prostate Bernard Malavaud 2 O1: Incidence, prévalence, risque au cours d une vie, espérance de vie et groupes à risque O2: Savoir ne pas faire.

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2 Cancer de Prostate Bernard Malavaud

3 2 O1: Incidence, prévalence, risque au cours d une vie, espérance de vie et groupes à risque O2: Savoir ne pas faire de dépistage systématique du cancer localisé mais une détection précoce sur facteurs de risque

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5 4 Cancer le plus fréquent après 60 ans –souvent infra-clinique: 50% à 80 ans (prévalence) –Expression clinique chez 8% des hommes –Rechercher et identifier les cancers « significatifs » cad dont lévolution viendrait limiter l espérance de vie à 10 ans

6 5 Facteurs favorisants Âge: après 50 ans Hérédité, formes familiales –Augmentation du risque si parents du premier degré Alimentation –Cas des cancers des japonais de la 2ème génération

7 6 La question du dépistage Justifié si et seulement si –Pb de santé publique cad fréquent ou rare et grave, –Moyen de dépistage efficace et peu agressif –Moyen de traitement efficace sur lévolution naturelle et peu morbide Controverse –ANAES 1997 « diagnostic individuel » –AFU 2003 PSA+TR >50 ans

8 7 O3: Les modalités de dépistage, les tests, les populations cibles, la fréquence, linformation préalable Les moyens du dépistage –TR: peu sensible, peu spécifique peu adapté au dépistage de masse –Le PSA plus sensible, et plus spécifique mais 5-10% des CaP ont un PSA « normal » PSA élevé dans Infection, gros volume, traumatisme (Biopsies) Donc au mieux TR+PSA

9 8 O4: les éléments du diagnostic positif (TR, PSA, Biopsies) Le diagnostic impose un geste agressif « Bx randomisées » (O7) –Voie trans-rectale: risque infectieux –Et biopsie « automatique » saignement dans les selles, lurine, le sperme –Le rendement est facteur du volume de la prostate et du cancer, du lieu du cancer et du nombre de biopsies ng/ml: CaP 1/5 ou 1/6 patients

10 9 Par ailleurs le diagnostic nest utile que si il entraîne un geste thérapeutique « utile » –Information sur les risques infectieux et hémorragiques –Information sur les limites dune série unique de biopsies –Information sur les conséquences du diagnostic de cancer

11 10 O5: les éléments du dépistage (PSA, ratio) PSA: kallikréine, enzyme « active » Complexée dans le sang: –A2 macroglobuline –A1 antitrypsine –Et une fraction libre minoritaire sont évocateurs de CaP –PSA total > « seuil » 4ng/ml –Et si PSAT 4-10, un ratio faible (<15%)

12 11 O6: Savoir interpréter les tests de dépistage, TR, PSA (diagnostic et pronostic) Quand la présence d un CaP a été prouvée, PSA # volume tumoral + extension –>10 ng/ml: risque de métastase ganglionnaire –> 30 ng/ml: probable extension extracapsulaire –>100 ng/ml: métastase osseuse

13 12 Le TR définit le stade T –T1c: TR normal, découverte sur PSA –T2a: limité à 1/2 lobe –T2b: limité à 1 lobe –T2c atteignant les deux lobes –T3a débord extra-capsulaire –T3b envahissement VS –T4 organes de voisinage

14 13 En intégrant la différenciation tumorale –Gleason 7 Combinatoire PSA, TR, Gleason –Prédiction extension extracapsulaire, métastases ganglionnaires, échec biologique,… –Nomogrammes de Katan, tables de Partin

15 14 Graefen, JCO

16 15 O8: savoir les éléments péjoratifs de la classification cellulaire, du PSA, des biopsies Classification cellulaire basée sur larchitecture glandulaire –5 grades –Prend en compte la somme des deux grades les plus représentés pour définir le Score –Score 7 = 3+4 # 4+3

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18 17 Facteurs péjoratifs sur les biopsies –Nombre de B+/ nbre de biopsies réalisées –Longueur envahie: somme en mm ou % –Franchissement capsulaire (graisse) –Envahissement vésicules (pT3b) Et bien sur le score de Gleason

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20 19 O9: Savoir les risques évolutifs Progression locale Franchissement capsulaire Extension métastatique ganglionnaire Extension osseuse décès

21 20 En labsence de traitement –20-40% des stades T2 sont M+ en 5 ans –Lhormonodépendance est variable mais, –50% des M+(clinique) hormonorésistants décèdent dans les 24 mois, 90% dans les 5 ans

22 21 O10: Connaître les modalités de prise en charge des traitements dun stade localisé... Bilan dextension le Toucher Rectal est suffisant si PSA < 10 ng/ml et pas de grade 4 Sinon risque ganglionnaire: –TDM médiocre –Curage ilio-obturateur –Mais drainages aberrants

23 22 Traitements des formes localisées Surveillance si espérance de vie <10 ans –Surtout si forme bien différenciée GS<6 –stade T1 ou T2a –PSA <20 ng/ml –Mais alors pourquoi avoir fait les biopsies ?

24 23 Chirurgie d exérèse –Prostato-vésiculectomie –Anastomose uréthro vésicale Morbidité réelle –Sexuelle: lésion des BNV dans 50-90% des cas Possibilité de « préservation des BNV » Injections intracaverneuses dAlprostadil EDEX° –Incontinence urinaire 5-10%, par sphincter strié « fatigable »

25 24 Radical Prostatectomy

26 25 Radiothérapie externe –Dose 70,75,…Grays en 6-8 semaines –Au mieux « conformationnelle » –intérêt de lhormonothérapie « Bolla » 3ans-6 mois Morbidité –Cystites et rectites radiques –Peu deffet immédiat sur la sexualité et la continence

27 26 3D conformal radiotherapy Individually « shaped » Planned target Volume (PTV) Gross TV Margins Prostate motion Reducing « friendly fire » on adjacent organs

28 27 Andogen suppression + EBRT 400+ high grade T1-2, T3-4N0 3 years of LHRHa 70 gy Advantage in Overall + DF survival Bolla NEJM 1997

29 28 Curiethérapie –Formes de relatif bon pronostic –Hautes doses –Moindre morbidité immédiate –Contre-indiquée en cas de signes obstructifs

30 29 Courtesy of Prof Teillac, Paris

31 30 Pronostic favorable T1-2 « clinique » et PSA 10 ng/ml et score Gleason 6 Standards Prostatectomie RTE 70 Gy exclusive CRT exclusive Surveillance Options RTE 78 Gy exclusive Hormonothérapie Ablatherm Cryothérapie Options Prostatectomie RTE 78 Gy + HT courte (4-6 mois) CRT exclusive ( T1-2 « clinique » et PSA 10 ng/ml et score Gleason = 3+4) Essais en cours GETUG 14 (Ph. 3) : RTE 80 Gy HT 4 mois Phase 2 : RTE (45 Gy) + CRT BDD (110 Gy) Esp. de vie 5-10 ans (ph. 2) : RTE 54 Gy / 3 Gy Standards RTE > 74 Gy + HT 2-3 ans Hormonothérapie indéfinie Options Prostatectomie RT HT Pronostic intermédiaire T1-T2 « clinique » soit 10 ng/ml < PSA 20 ng/ml soit score Gleason = 7 T3a « clinique » et PSA 10 ng/ml et score Gleason 6 et Pronostic défavorable T3a « clinique » soit PSA > 10 ng/ml soit score Gleason = 7 T3b-4 « clinique » PSA > 20 ng/ml score Gleason 8 N1 et Standards Prostatectomie RTE 70 Gy + HT courte (4-6 mois) RTE 78 Gy exclusive Hormonothérapie Essais en cours GETUG 12 (Ph. 3) : HT CHM avant CHR ou PR

32 31 Comment surveiller après traitement à visée curatrice ? Le PSA ! Chirurgie: Indétectable –2 situations si redevient détectable Tardive, faible valeur, faible croissance: récidive locale Précoce, rapidement croissante: métastase, Radiothérapie: souvent Détectable, échec si trois ascensions successives

33 32 O10 bis: d un stade non localisé... Correspond au stade T3 –Risque ganglionnaire: évaluation nécessaire Si N0: Hormonothérapie de durée variable et Radiothérapie externe –Chirurgie discutée pour contrôler la maladie locale Si N1: Hormonothérapie classiquement en monothérapie, intérêt dun traitement local « agressif » encore discuté

34 33 O10 ter: ou métastatique. 3 étapes consécutives –Métastase biologique, indétectable par imagerie –Métastase détectable par scintigraphie, cliniquement asymptomatique –Métastase symptomatique

35 34 La cancer de la prostate est hormono-dépendant…

36 35 Première ligne thérapeutique Castration (90% des androgènes sont testiculaires) Chirurgie Analogue de la LH-RH Anti-androgènes –Non stéroidiens: Anandron° –Stéroidiens: Casodex°, androcur°, eulexine° Efficacité variable dans son intensité et sa durée BAC

37 36 Efficacité transitoire Par effet agoniste partiel –Effet agoniste « flutamide withdrawal Sd » Et parcequil existe d autres sources d androgènes –Surrénales

38 37

39 38 Deuxième ligne thérapeutique Agents modifiant lenvironnement tumoral –Vaisseaux –Stroma péri-tumoral (biphosphonates) Irradiation métabolique Chimiothérapie –« antalgique »: MTX+Corticoides –Prospective: Taxanes

40 39 B: Docetaxel 30 mg/m 2 /week for 5 of 6 weeks x 5 cycles + Prednisone 5mg BID DFS +3 Months

41 40 Troisième - et dernière ligne- thérapeutique Préserver la qualité de vie –Traitement antalgique selon les 3 paliers de l OMS –Recherche et prévention des complications morbides Compression médullaire Fracture pathologique Obstruction urétérale

42 41 O11: Savoir expliquer les modalités thérapeutiques au patient Savoir présenter la notion de co- morbidité Mettre en valeur la finesse du suivi par PSA Ne jamais minimiser les effets secondaires des traitements à visée curatrice

43 42 O12: Savoir les éléments évolutifs nécessitant une prise en charge spécialisée Echec biologique qui précède toujours (4-6M) les signes cliniques Complications –Squelette –Appareil urinaire –Compression médullaire En fin de vie ne jamais négliger la douleur ++

44 43 Q13: Fréquence et modalité du suivi recommandations AFU 2002 Clinique: TR annuel Biologique: PSA –Chirurgie 3M pdt 1an, 6M pdt 4 ans puis annuel –Radiothérapie: 6 mois –Hormonothérapie: 3M pdt 1an puis semestriel Scintigraphie si PSA > 1ng/ml (?) Echo Rénale si T3-T4: semestriel

45 Cancer de la prostate métastatique Bernard Malavaud

46 45 Rappel sur lhistoire naturelle Maladie micro-métastatique ou «infra-clinique» Métastase avérée mais asymptomatique «maladie biologique» Métastases symptomatiques et fin de vie

47 46 Concept de «lignes de traitement» Première ligne –Hormonothérapie Deuxième ligne –Environnement os et vaisseaux –Irradiation métabolique –Chimiothérapie Troisième - et dernière - ligne

48 47 Cas clinique 67 ans, P. Radicale 2000 –T2b ( clinique), G6 (3/6) PSA 13,5 ng/ml –pT3a, G7 (4+3), pN0, R+ Irradiation complémentaire 70 Gy

49 PSA indétectable 2002 –Progression constante du PSA: 1,4 6/2002 –Absence de signes cliniques Quel stade de la maladie métastatique? Quel traitement ?

50 49 Et dabord pourquoi traiter ? Sans influence sur la survie spécifique Mais altération immédiate de la qualité de vie « mâle » –Os, squelette, cerveau et…le reste –Possibilité de surveillance étroite grâce au PSA (concept de marqueur tumoral) Proposition de Tt intermittent

51 50 Quel stade ? Maladie micro-métastatique infra- clinique « maladie biologique » Plus délicat: augmentation du PSA après P.Radicale en monothérapie: –Maladie locale ou métastatique ?

52 51 Quel traitement ? Traitement hormonal –Tous les moyens sont -à ce jour-comparables –Cas particulier: formes agressives demblée –De manière continue ou intermittente Evolution vers autres Tts systémiques: taxanes, biphosphonates

53 52 On choisit de prendre le BAC Trois questions: Que faut-il dire au patient ? Comment en surveiller lefficacité ? Quels sont les effets secondaires ?

54 53 Décroissance rapide mais transitoire du PSA 11/2002 PSA 23 ng/ml Patient asymptomatique, bon état général

55 54 Prise en charge de lémergence dune forme hormonorésistante Bilan dextension Le temps des «manipulations hormonales» –Dautant plus pertinent que lon peut utiliser le PSA comme indicateur defficacité –Mais bâtit «langoisse du PSA»

56 55 Arrêt de lanti-androgène «flutamide withdrawal syndrome» –Efficacité 30% –Durée 4-6 mois Prépare la mise en œuvre des autres traitements de deuxième ligne

57 56 Biphosphonates Traitement anti-angiogénes Irradiation métabolique Nutrition ? Thé vert, génistéine, lycopene, isoflavones...

58 57 Les biphosphonates: deux objectifs Éviter la perte osseuse Limiter la croissance métastatique osseuse: « le sol et la graine »

59 58 Avec une réduction de risque de % Ross, BMJ 2003

60 59 Bisphosphonates F Saad, Canada: HRPC –Prévention des « évènements osseux » par perfusions de Zometa (ac zolédronique) 4mg/4S –Pas deffet démontré sur la progression Étude européenne avant hormonorésistance: ZEUS

61 60 Zometa° Perfusion 4mg q 3-4 semaines Pour un total de 5 ou plus perfusions (forte rémanence) Fièvre, sd grippal, myalgies,douleurs osseuses Ostéonécrose de la machoire

62 61 Précautions Dosage préalable de la créatininémie Perfusion de 4 mg dans 100ml de glucosé ou chloruré isotonique en 15 min au moins Calcidose Vit D: 1 sachet 15j avt, 15j après

63 62 Se sent mieux au début… –Amélioration subjective, même en labsence de plaintes Mais PSA augmente à 84 ng/ml (4/2003) –Etat général conservé –Quelques douleurs osseuses, bien contrôlées par Doliprane°

64 63 Cest le moment des chimiothérapies de 2ème ligne Mitoxantrone+ Corticoïdes –Effet seulement sur la douleur Taxanes –Amélioration de la survie ASCO 2003 ? –Amélioration de la survie ASCO 2005 ! Théoriquement il est possible dassocier des Tts systémiques de modes daction distincts.

65 64 Petrylak SWOG99-16 R D/E * Docetaxel 60 mg/m 2 IV D2 every 21 days Estramustine 280 mg po TID, D1-5 Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1 M/P Mitoxantrone 12 mg/m 2 IV every 21 days Prednisone 5 mg po BID continuously *Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m 2 and 14 mg/m 2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1

66 65

67 66 Docetaxel + Prednisone vs. Mitoxantrone + Prednisone 1006 patients with metastatic hormone refractory prostate cancer Treatment: A: Docetaxel 75mg/m 2 q 3weeks x 10 cycles + Prednisone 5mg BID B: Docetaxel 30 mg/m 2 /week for 5 of 6 weeks x 5 cycles + Prednisone 5mg BID C: Mitoxantrone 12 mg/m 2 q 3weeks x 10 cycles + Prednisone 5mg BID Primary end-point: survival Eisenberger, M.A., et al, ASCO abst. 4, 2004

68 67 Results: ABC Median Survival 18.9 months (P=0.009) 17.4 months (P= 0.36) 16.5 months Pain Response 35% (P=0.01) 31% (P=0.08) 22% PSA Response 45% (P=0.0005) 48% (P<0.0001) 32%

69 68 Toxicity: Neutropenia (grade 3/4) –A: 32% –B: 1.5% –C: 21.7% B: Docetaxel 30 mg/m 2 /week for 5 of 6 weeks x 5 cycles + Prednisone 5mg BID DFS +3 Months

70 69 Mais 6 mois plus tard (10/2003) –Douleurs diffuses «ostécopes» –impression de marcher sur du coton Quels examens doit on rapidement réaliser ?

71 70 En fin de vie lessentiel est de préserver la dignité Risque de complications neurologiques –Épidurite métastatique Bilan orienté –PSA >100, 1000… –Scintigraphie osseuse «osteoscan» –Examen neurologique (RPT vif, Sd,…)

72 71 Irradiation locale «box» Traitement de la douleur –Antalgiques selon les 3 paliers OMS –Traitements adjuvants: tégretol, NL Et de manière générale tout Tt de soutien… –Antidépresseurs, corticoïdes, « amphétamine- like »...

73 72 Les paliers de lOMS 1.Niveau I: paracetamol, AINS, 2.Niveau II: Codéine, dextroprpoxyphène, tramadol Niveau II bis: agoniste antagoniste: Temgesic°,Nalbuphine° 3.Niveau III: morphine orale, SC,IV,intrathécale

74 73 Évolution vers le décès… Cinq points essentiels Trois stades évolutifs Efficacité transitoire de lhormonothérapie Diversité des moyens thérapeutiques Logique des associations En fin de vie, préserver la dignité


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