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Présentations cliniques Classification des diabètes Le diabète MODY Ronan Roussel Paris 7 L2 UE8 5 novembre 2012.

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1 Présentations cliniques Classification des diabètes Le diabète MODY Ronan Roussel Paris 7 L2 UE8 5 novembre 2012

2 Objectifs du cours : - définition du diabète - diabète : taille du problème - différentes étiologies, connaitre la liste - savoir différencier type 1 et type 2 - diabète MODY : comprendre le MODY 2 - savoir identifier les présentations atypiques pour rechercher des formes rares

3 DEFINITION : hyperglycémie chronique Diabète: 'dia' = à travers - 'bète' = aller, passer - chez les Egyptiens, dans les textes hindous, il est fait mention de diabète, avec polyurie, polydipisie Si les urines étaient sucrées : diabète sucré SInon : pas de goût = insipide : diabète insipide (maladie liée à défaut de concentration des urines) 1889 Mehring et Minkowski induisent un diabète chez des chiens en réséquant le pancréas 1921 Banting et Best isolent l'insuline. Pour la culture

4 DEFINITION : hyperglycémie chronique Statut Normal Normal Diabète Diabète Anomalies de la glyco- régulation Anomalies de la glyco- régulation Glycémie à Jeûn < 110 mg/dl 126 mg/dl 126 mg/dl 110 et < et < 126 (hyperglycémie à jeûn) Glycémie 2h HGPO 75 g < 140 mg/dl 200 mg/dl 140 et < 200 (intolérance au glucose) Le diabète est affirmé si : - symptômes cliniques + Gp « au hasard » 200 mg/dl (11.1 mM) - ou si Gp à jeûn 126 mg/dl (7 mM) - ou si Gp 2h sous OGTT 200 mg/dl Les tests doivent être répétés lors de journées distinctes Le Gp à jeûn est préférable Niveau 1

5 TAILLE DU PROBLEME Une progression constante Evolution de plus de 38 % en 7 ans De fortes disparités géographiques Prévalence particulièrement marquée dans les régions du Nord et du Nord Est et en Outre-Mer Données ENTRED 2007 BEH 12 novembre 2008/n°43 : En France, le taux de prévalence du diabète de type 2 sélève à 3,95 %* Pour la culture

6 Une hausse importante prévue dans les prochaines décennies Shaw JE et al. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and Diabetes Research and Clinical Practice 2010;87:4-14. *Adultes âgés de 20 à 79 ans Connaître les évolutions Taux de prévalence estimé en 2030* Nombre de diabétiques estimé en 2030* France11% 5 millions Monde7,7 % 438 millions Pour la culture

7 Des patients plus âgés et lobésité en progression 1 patient diabétique sur 4 est âgé de 75 ans ou plus (pourcentage en hausse depuis 2001) 4 patients diabétiques de type 2 sur 10 sont obèses (IMC 30 kg/m2) BEH 10 novembre 2009/n°42-43 : Connaître les évolutions Evolution de lindice de masse corporelle chez les diabétiques de type 2 traités sans insuline entre 2001 et 2007 Pour la culture

8 Causes de mortalité aux USA : Diabetes Research Working Group Le problème du diabète : les complications Pour la culture

9 Signes de l'hyperglycémie chronique (communs à tout diabète DESEQUILIBRE) Polyurie (par diurèse osmotique, tout le glucose filtré par le glomérule ne pouvant être réabsorbé par le tubule) : ne se voit que si diabète déséquilibré, càd glycémie > seuil rénal env. 1,8 g/l Polydipsie (pour compenser la polyurie) Déshydratation (la polydipsie « court » après la polyurie) Asthénie Faim (polyphagie), et amaigrissement (muscle=substrat néoglucogénèse) Anomalies cutanées, sécheresse, plaies tardant à cicatriser, infections fongiques Vision floue... Niveau 1

10 Signes de l'hyperglycémie chronique Niveau 1 Mais le plus souvent, le diabète est peu déséquilibré (par exemple oscillant entre 1 et 2 g/l), et il est alors ASYMPTOMATIQUE

11 Présentation d'un cas Une patiente de 23 ans vous est adressée par la médecine du travail pour Découverte d'un diabète sur une glycémie à jeun à 1,39 g/L. Elle pèse 65 kg pour 1,72 m, elle a perdu 2 kg sur 6 mois sans faire spécialement de régime ne prend pas de traitement, sa pression artérielle est de 125/70 mm Hg. Elle n'a pas d'antécédent personnel.

12 diabète sain 1,53 g/l Dec. 17 ans 1,61 g/l Dec. 15 ans

13 : Diabète de type 1 : destruction des cellules ß - type 1a : origine autoimmune (rapide / enfant - lent / adulte / LADA) - type 1b : idiopathique Diabète de type 2 : association variable - dun défaut de linsulinosécrétion - et dune insulinorésistance Autres types spécifiques Diabète gestationnel Classification : types de diabète Niveau 1

14 : Diabète de type 1 : destruction des cellules ß Diabète de type 2 : jadis diabète de la maturité » Maladies génétiques Maladies pancréatiques Diabète secondaire à une endocrinopathie Iatrogènes, médicaments Infections virales Diabète gestationnel Classification : types de diabète Niveau 1

15 Défauts génétiques de linsulinosécrétion : - diabètes MODY - diabète mitochondrial savoir y penser Défauts génétiques de l insulinosensibilité : - Sd d insulinorésistance de type A (mutation Récepteur de l'insuline, obésité, acanthosis) - Lepréchaunisme, Sd Rabson Mendenhall - diabète lipoatrophique congénital, sporadique exceptionnel Autres types spécifiques de diabète

16 Diabète secondaire à pancréatopathie : - pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non - pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition - cancer du pancréas exocrine - mucoviscidose Diabète secondaire à endocrinopathie : - hypercorticisme (Cushing) - acromégalie - hémochromatose - autres (rares): phéo, glucagonome,.. (se rappeler chaque les hormones de contre-régulation quand il y a une hypoglycémie) Autres types spécifiques de diabète

17 Diabète induit par toxique ou médicament : - glucocorticoides - asparaginase, interféron alpha, pentamidine - analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases (HIV) - hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide - thiazidiques, beta et alpha-bloquants (favorise a minima, pas tous le même effet), l'hypokaliémie favorise diabète - traitements immunosuppresseurs Diabète secondaire à infection : - rubéole congénitale - coxsackie B, CMV - adénovirus, oreillons Autres types spécifiques de diabète

18 Syndromes génétiques : - Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner - Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington - Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi - Porphyrie - Mucoviscidose - Hémochromatose Autres types spécifiques de diabète En rouge : à retenir en niveau 2 En noir : pour la culture

19 Augmentation dincidence > 7 nouveaux cas / an / hb > 4000 nouveaux cas / an en France en fait : seulement 25 à 50 % après 20 ans la majorité survient avant 12 ans âge moyen de survenue : ans patients vs 2 millions DT2 Diabète de type 1 : chiffres Niveau 1

20 Évènement(s) déclenchant(s) (virus ? Alimentation ? Stress ?) Masse cellules ß (%) Pré-diabète Autoimmunité Signes cliniques Susceptibilité génétique Diabète Diabète de type 1 histoire naturelle d'une maladie auto-immune lente Insulite Ilot sain Photos Pr PY Benhamou, Grenoble Niveau 1

21 Type 1 Peu ou pas d'insuline endogène Destruction auto-immune des cellules beta Traitement par insuline exogène, mimant la sécrétion physiologique Niveau 1

22 MHC Region – Chromosome 6p21 Niveau 2 Risque génétique ? PAS MONOGENIQUE mais des polymorphismes du système majeur d'histocompatibilité Qui augmentent le risque

23 RISQUE ELEVE DR3: DRB1*0301 DQA1*0501 DQB1*0201 DR4: DRB1*0401 DQA1*0301 DQB1*0302 DR4: DRB1*0402 DQA1*0301 DQB1*0302 RISQUE MODERE DR8: DRB1*0801 DQA1*0401 DQB1*0402 DR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0502 RISQUE FAIBLE ou PROTECTION DR2: DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0602 Diabète de type 1 Antécédents familiaux de maladie auto-immune, Une base immunologique Niveau 2

24 Diabète de type 1 Ac anti-cellules dîlots (ICA) Présents chez + 70 % D1 VPP = 60-80% chez apparentés 1 er degré dun D1 Difficultés de dosage, dépendant de l'opérateur Ac anti-protéine tyrosine phosphatase IA-2 Présents chez 55-75% D1 ( < 2,5% témoins) + fréquents chez patients jeunes et DR4 Persistent quelques années après Dg et diminuent

25 Diabète de type 1 Ac anti-glutamate décarboxylase ( GAD) Présents chez 50 – 80% D1 ( <2% témoins) Expression augmente avec lâge, + fréquente chez DR3 Persistent plusieurs années après le diagnostic Peuvent être associés à Stiff-Man Syndrome Intérêt de la combinaison dAc +++ ( anti GAD et IA-2) Niveau 2

26 Révélation typique du diabète de type 1 Symptômes dhyperglycémie ou dinsulinopénie - Sd polyuro-polydipsique (énurésie enfant++) - amaigrissement sans altération de l appétit Complications métaboliques aigues - cétose, cétonurie (= carence en insuline, physiologique à faible niveau à jeun) - acido cétose (peut se présenter comme un syndrome douloureux abdominal) (sera vu dans le cours complications aiguës) Niveau 1

27 Conseil génétique Dépistage Type 1 Population générale Population générale porteur de DQB1 201/302 Apparenté du 1er degré d un diabétique de type 1 Apparenté du 1er degré HLA Ident Apparenté du 1er degré HLA Ident porteur de DR3/DR4 Apparenté du 1er degré HLA Haplo-id Apparenté du 1er degré HLA Différent Jumeau monozygote père, 2 mère 5 frère sœur % risque Niveau 2 (avoir une idée du risque croissant avec la proximité génétique)

28 Les Diabètes MODY Maturity Onset Diabetes of the Young S. Fajans, NEJM 2001 ; 345: 971 A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2

29 Mécanismes cellulaires de linsulinosécrétion Canal à Ca 2+ Canal à K + dépolarisation + Ca 2+ insuline granule de sécrétion + DAG, PKC acides gras acides grasAcyl-CoA glut2 glucokinase glucose 6 phosphate pyruvate Cycle de Krebs mitochondrie malonyl-CoA X Adapté de Jean Girard, par Marina Roques ATP / ADP - Niveau 1

30 Les Diabètes monogéniques (MODY) début précoce par définition, pas tjrs d'insulinodépendance Maladie autosomique dominante : - 3 générations atteintes au moins - 50 % des membres de la famille atteints 2 à 5 % des diabètes de type 2 Éléments d orientation - âge < 25 ans, sujets minces (pas obligatoire) - adénome hépatique (mody 3) - associations syndromiques : kystes rénaux, malformations tractus uro G (reins en fer à cheval, rein unique,... ou insuff rénale évolutive (mody 5) - sensibilité aux sulfamides ++ (mody 3) - pas dinsulinorésistance 15 à 30 % restent des MODY x Niveau 1

31 MODY et Age Pour la culture

32 Diagnostic du MODY2 circonstances: aucun symptôme hyperglycémie modérée, sans tendance à la cétose dosage systématique, enquête familiale, DG diagnostic différentiel DT1:histoire familiale pas d'autoimmunité (anti-GAD, anti-IA-2) DT2: obésité, histoire familiale Niveau 2

33 GLUCOKINASE glucose G-6-P Insulin release glycolysis ATP K Km glucose enzymatic activity metabolic flux ATP production insulin release [ glucose ] Glucokinase activity and regulation of insulin secretion

34 Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase Mody2 : mutations hétérozygotes Diabéte néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents) Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes Km glucose activité enzymatique flux métabolique production d'ATP sécrétion d'insuline [ glucose: 7 mM ] Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase Mody2 : mutations hétérozygotes Diabéte néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents) Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes Km glucose activité enzymatique flux métabolique production d'ATP sécrétion d'insuline [ glucose: 7 mM ] Pour comprendre

35 TypeGeneLocusProtein # Mutation s % MODY spécificités MODY1HNF4A 20q12- q13.1 Hepatocyte nuclear factor 4-alpha 12~5% MODY2GCK7p15-p13Glucokinase~200~15% Pas de trt (sauf grossesse) Stable dans le temps Diag fortuit, dès la naissance MODY3HNF1A12q24.2 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha >100~65% ADO, puis insuline. Parfois sensibilité durable aux sulfamides. Se marque avec l'âge Révélation sur sd pupd, examen systématique, etc..;(comme type 2) MODY4IPF113q12.1 Insulin promotor factor-1 Few MODY5HNF1B 17cen- q21.3 Hepatocyte nuclear factor 1-beta Few<3% Associations à des malformations uro génitales MODY6NEURO D1 2q32Neurogenic differentiation factor 1 Few Les Diabètes MODY A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2

36 Recommandations pour le dépistage Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont une valeur dorientation : Labsence dobésité (IMC 30 kg/m 2 ) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% ) La surdité ou la diminution de lacuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité non calculée) La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%) Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité 71.4%) PJ.GUILLAUSSEAU et al Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A multicenter Study. Ann Intern Med 2001;134: Les Diabètes Mitochondriaux MIDD Mutation habituelle : ARNt Leu3243 Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episods) Niveau 1

37 Les Diabètes Mitochondriaux MIDD Dystrophie débutante Lésions débutantes avec dépôts périmaculaires isolés Source: PJ.GUILLAUSSEAU et al Pour la culture

38 diabète de type 2 Cadre nosologique peu précis « diagnostic d'élimination » Comme tout diabète, inadéquation de la production d'insuline et de la sensibilité des tissus insulino-sensibles (foie, muscle, tissu adipeux) Niveau 1

39 diabète de type 2 Niveau 1 Carence absolue en insuline Résistance absolue À l'insuline Type 1 constitué MODY3 ancienneté Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline

40 diabète de type 2 Niveau 1 Carence absolue en insuline Résistance absolue À l'insuline Type 1 constitué MODY3 ancienneté Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Diabète de type 2

41 diabète de type 2 Niveau 1 Carence absolue en insuline Résistance absolue À l'insuline Type 1 constitué MODY3 ancienneté Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Diabète de type 2

42 diabète de type 2 Niveau 1 Carence absolue en insuline Résistance absolue À l'insuline Type 1 constitué MODY3 ancienneté Lepréchaunisme Mutation récepteur insuline Diabète de type 2

43 Facteurs génétiques : Forte influence génétique : atcd de D2 dans la famille chez > 50 % des patients Jumeaux homozygotes = concordance à 90 % Facteurs environnementaux : Déséquilibre nutritionnel Activité physique insuffisante Obésité surtout androïde

44 Diabète de type 2 Facteurs métaboliques : Insulinodéficience : Réduction de la masse des cellules β Disparition du pic précoce dinsulinosécrétion Diminution de linsulinémie à jeûn lorsquelle est rapportée à la glycémie va se dégrader… Insulinorésistance : Baisse defficacité de linsuline comme facteur dutilisation du glucose avec hyperinsulinisme compensatoire Reste stable…

45 Diabète de type 2 Malgré une sécrétion résiduelle, linsuline ne peut agir donc : Dans le foie : baisse de la captation du glucose et augmentation de la néoglucogénèse Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du glucose et augmentation de la lipolyse Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose et de la glycogénèse

46 Diabète de type 2 les études génétiques ont identifié une multitude (>40) de gènes impliqués, avec pour chaque variant un petit effet La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation du pancréas ou les voies de régulation de la synthèse de l'insuline, très peu dans les voies de l'action de l'insuline (sensibilité) Le diabète de type 2, c'est essentiellement une prédisposition génétique à une insulinosécrétion limitée ou peu adaptable, et une révélation de cette prédisposition génétique du fait de facteurs environnementaux (obésité, alimentation, activité physique) : ce sont des facteurs révélateurs, ou accélérateurs, de la maladie latente Niveau 2

47 Révélation typique du diabète de type 2 Complications dégénératives mono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie, artériopathie, pied Infections à répétition Coma hypoerosmolaire (cf cours complic aiguës) Éléments d'orientation - antécédents familiaux du même type, - survenue après 50 ans, - début lent et insidieux, - facteur déclenchant souvent présent, - surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal, - hypertension artérielle - dyslipidémie, - absence de cétonurie Niveau 1

48 Les éléments clés du diagnostic 1. Chez l enfant Niveau 1

49 Diabetes in Young Adults (15-30 years) Age of diagnosis Type 2 Type 1 MODY MIDD

50 Les éléments clés du diagnostic 2. Chez l adulte Âge au diagnostic Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement) Antécédents obstétricaux (macrosomie) Complications vasculaires/neuropathiques demblée Délai entre diagnostic et mise définitive à linsuline Antécédents familiaux Terrain personnel ou familial autoimmun Immunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAc Modalités de découverte : forme aigue / dépistage Type 1 Type 2 < 30 < 25 Non < 2 Non Oui aigu > 30 > 25 Oui > 2 Oui Non dépis Niveau 1

51 Pourquoi typer le diabète ? On traite mieux si on connaît le mécanisme On traite mieux si on connaît le mécanisme Traitement spécifique possible devant certains diabètes secondaires Traitement spécifique possible devant certains diabètes secondaires Prédire lévolution vers linsulinodépendance Prédire lévolution vers linsulinodépendance Conseil génétique Conseil génétique

52 Ne pas se tromper de diabète quelques pièges selon la présentation clinique Diabète mitochondrial Diabète mitochondrial Diabète de type 1 lent, ou LADA Diabète de type 1 lent, ou LADA Kc pancréatique ? : TDM ++ au moindre doute Kc pancréatique ? : TDM ++ au moindre doute Diabète iatrogène, diabète post- transplantation Diabète iatrogène, diabète post- transplantation Hémochromatose Hémochromatose

53 Diabète gestationnel Cest un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois pendant la grossesse. Il expose à un risque accru chez lenfant : mort néonatale,macrosomie, trauma obstétrical, détresse respiratoire, hypoglycémie… Il expose à un risque accru chez la mère : diabète permanent, obésité Il doit être dépisté : - dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes atteintes n ont pas de facteurs de risque Niveau 1

54 Diabète gestationnel Si pas de facteurs de risque: visite prénatale du 6e mois (24-28 SA) Si facteurs de risque: dès la 1ère visite et si négatif, à puis SA Facteurs de risque: obésité (IMC > 27) - glycosurie - atcds de DG - atcds obstétricaux - atcds familiaux Quand dépister : Niveau 2

55 Diabète gestationnel Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeûn ou au hasard n est pas sensible. les tests sont inutiles si glycémie à jeûn 1.40 g (7.8 mM) Test de charge orale en glucose (HGPO) Soit HGPO 75 g sur 2 heures Soit HGPO 50 g sur une heure, puis si + HGPO 100 g sur 3 heures (O' Sullivan) Comment dépister : Niveau 2

56 Cas clinique Patiente de 42 adressée à son médecin traitant parce qu'une glycosurie A été mise en évidence à la médecine du travail. Elle pèse 78 kg pour 1m66, a perdu 3 kg ces derniers mois qu'elle attribue à des efforts de régime ; elle souvent soif et se lève 3 fois la nuit pour uriner. Elle est inhabituellement fatiguée depuis 6 mois. Pression artérielle : 146/94 mm Hg, pouls 92. Elle ne prend pas de traitement. Elle a fait il y a 12 une pancréatite aiguë sur calcul biliaire. Elle a 2 frères diabétiques depuis l'âge de 35 ans env. (fratrie de 7). Sa mère était aussi diabétique, et sourde. Ils sont traités par médicaments oraux. Quels sont les éléments de la description qui sont évocateurs d'un diabète ? Quels sont les éléments d'orientation vers l'une ou l'autre des étiologies ?


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