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TRAITEMENT DU LNH DU MANTEAU Dr JEDDI Ramzi Service dHématologie Hôpital Aziza Othmana 8-10-2004.

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1 TRAITEMENT DU LNH DU MANTEAU Dr JEDDI Ramzi Service dHématologie Hôpital Aziza Othmana

2 GENERALITES 6 % des LNH : 5 % aux USA vs 6-7 % en Europe Age Médian : 63 ans ; M>F Stade avancé : ADP généralisées, SMG HMG, BM+, Ly+ Atteinte extranodale : digestive ++ anneau de Waldeyer SNC Histologie : infiltration de la zone du Manteau nodulaire, diffuse leucémique

3 GENERALITES Cytogénétique : t(11,14) (q13;q32) : 65 % CG 100 % FISH bcl1(11q13) + IgH (14q32) Réarrangement de bcl-1 Hyperexpression Cyclin D1 Progression vers la phase S Immunophénotype : CD5+, CD23-,FMC7+, IgM, IgD LNH chimiosensible RC : 20 % 60 % mais : rechute ++ Survie médiane : 3 à 4 ans vs 8 ans LNH indolent MCL : LNH aggressif

4 CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE NRC % RP % DFS(m)Survie (m) Meusers m34 m Norton m36 m Argatoff m Teodorovic m42 m Zucca m42 m Samaha m40 m 18 études ont été publiées 6études rétrospectives representatives - Médiane de RC : 30 % - Délai médian de Progression : 18-24m - S. médiane de 3 ans

5 CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE NRG %RC % DFSSurvieP Meusers 1989 Hiddemann 1998(GLSG) Zinzani COP 26CHOP 45 19PnM 20 COP FMP 18 FMP+ Ida m 7m 32 m 37m NS Seulement 3 études randomisées ont été publiées Recul Insuffisant

6 ROLE DES ANTHRACYCLINES NRC %PFSSurviep Oinonen 1998 Zucca Anthr 19 no 33 anthr 28 no NP 48 m 24m 48m 24m 0,003 0,08 IPI faible Téodorovic 1995 ; Oinonen 1998 ; Zucca 1998 ; Samaha études ont démontré un avantage des anthracyclines

7 ROLE DES ANTHRACYCLINES NRC %DFSSurvieP Fisher 1995 Meusers 1989 Bosh CHOP 10 ans 37COP 26 CHOP 38anthr 10 no m 6% 10m 7m 36 m 8 % 32 m 37 m NS 0, 03 8 études : pas de bénéfices des anthracyclines (1 randomisée ) Anthracyclines le taux de RC dans la majorité des études mais rôle reste à définir

8 CHIMIOTHERAPIE AVEC RESULTATS PROMETTEURS 1/ Hyper CVAD : NRGRCDFS(3ans) survie (3ans) 25 HCVAD 93%38%72 % 92 % p = 0,05 Khouri 25CHOP28 % 56 % 1998 historique 2/ DHAP : Lefrere : - 28 patients 2002RC 2CHOP + Auto - 4 CHOP pas de RC DHAP RC auto - CHOP 2/28 vs 25/26 DHAP ( 1ère intention ? ) HCVAD et DHAP > CHOP en induction

9 ANALOGUES PURINIQUES 4 études sont publiées : 3 études MCL de novo ( MCL1) et une étude MCL réfractaire ou rechute ( MCL2) Études MCL de novo : NRG RC PFS SG Foran FMP41 %22 %13m22m< LNH indolents Zinzani FMP 65 % 31 % FMP+Ida Inwards CDA 81 % 31 % 23m Étude MCL2 Decaudin FMP 33 % 0 % 18m 60m ANALOGUES PURINIQUES NAUGMENTENT PAS LE TAUX DE RC + ACTIVITE MODEREE SI UTILISES SEULS

10 CHIMIOTHERAPIE CONVENTIONNELLE Mono/polychimio avec ou sans anthracyclines - RG :50 – 80 %, RC : % - La rechute est inévitable - DFS médiane : 12-24m - Survie médiane : 3 ans - DHAP, HCVAD en induction ?

11 TRAITEMENT INTENSIF AVEC AUTOGREFFE - Aucune étude randomisée ! ( maladie rare ) - 13 études ont été publiées avec résultats contradictoires 1/ Études avec résultats < au contrôle historique : NRCEFSSurvie Ketterer 1644 %24 %(3ans)24 % (3ans) 19976MCL1 10 MCL2 Stewart 9NF 34 % (2ans)34 % (2ans) 19950MCL1 9 MCL2 Plus de MCL2 inclus

12 NRCDFS/PFSSurvie Haas MCL1 4 MCL2 92 %76 % (2 ans)92 % (3 ans) Dreger MCL1 7MCL2 100 % Blay MCL1 13MCL2 89 %75 % (2 ans)91 % (4 ans) Milpied MCL1 8 MCL2 72 %41 % (4 ans)81 % (4 ans) Khouri (8 allo) 25MCL1 20MCL2 100 %42 % (3ans)56 % (3ans) 2/ Études avec résultats >contrôle historique

13 AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL - Difficulté de comparer ces études :. Effectif faible,. Inclusion des patients(MCL1/MCL2). Induction et conditionnement variables. Source du greffon, technique de purge variables. Recul insuffisant

14 AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL - du taux de RC : % - PFS (2ans) = % mais pas de plateau évident > 2 ans - SG (2ans) = % Les conclusions sont confortées par létude du registre de lEBMT :. 150 patients. PFS à 5 ans = 30 %, survie à 5 ans = 48 %. Survie médiane = 66 mois Auto + 2 ans vs chimio

15 AUTOGREFFE DANS LE TRAITEMENT DU MCL DE NOVO (MCL1) NDFS/EFS/PFSSurvie Khouri 1998 (MDACI) 25MCL1 20MCL2 72 % (3ans) p =0,07 17 % 92 % 52 % Dreger 1999 (3 E.Allemandes) 39MCL1 12MCL2 73 % (2ans) p =0, % 100 % ( 2ans )p =0, % Vanbenberghe 03 (EBMT) PFS (2ans) = 55 % PFS (5 ans) = 33 % 2 ans = 76 % 5 ans = 50 % Lefrere % (3 ans)90 % peu de malade DHAP > CHOP Molina MCL1 42 MCL2 74 % (3ans) 51 % 93 % ( 3 ans) p =: 0, % ) 6 études : avantage de lauto en RC1 Ketterer 1997, Milpied 1998, Khouri 1998, Dreger 1999, Vandenberghe 2003, Molina 2002

16 RESULTATS DE LAUTO EN RC1 Prometteurs mais avec réserve : - Peu de malades inclus - Analyse rétrospective - Meilleur si traitement dinduction intensif ++

17 Rôle du traitement dinduction dans lamélioration des résultats de lautogreffe NInductionRCRP Andersen CHOP intensif11/4120/41 80 % des patients en RC avant auto RC à 4 ans NInductionDFSSG (10 ans) Conde 2002 Données 119CHOP ou50 %32 % Internationales HCVAD 2 études : Andersen ( Nordic MCL protocol ) 2003 et Conde 2002

18 Comparaison CHOP vs HCVAD (Conde 2002) CHOPHCVAD DFS ( 4 ans)33 %68 %p = 0,02 Rechute (4 ans)67 %25 %p = 0,02 ! Attention : - Sujet plus jeune ( HCVAD) - Analyse rétrospective

19 Autogreffe avec purge ex-vivo et in-vivo Purge ex- vivoPurge in vivo 1- Sélection CD34+1- CT haute dose 2- Anticorps monoclonaux anti-LB2- Rituximab 3- CT+ Rituximab Purge ex-vivo Anticorps monoclonaux anti-L B Freedman (1998) 28 M 12 % greffon PCR (-) avant auto Purge in-vivo CT à haute dose Corradini (1997) 30 M 12 % greffon PCR (-) avant auto

20 Immunothérapie dans le MCL Rituximab a été utilisé de différentes façons dans le MCL 1- Seul 2- Avec la chimiothérapie 3- Purge in vivo 4- En entretien

21 Rituximab seul NTTRGRCPFS (m) Ngyen R x 420 %0 % Clairance Ly ++ Glielmini 1999 (SAKK) 42R x 422 %0 % Coiffier vs 500 mg/m² 33 %8 % pas deffet dose Foran R x 437 %15 % 1,2 ans MCL1 =MCL2 - 4 études ont été publiées

22 Rituximab seul - Réponse globale %, - Réponse complète 0 à 15 % - Clairance des cellules lymphomateuses greffon ++ - Réponse identique MCL1/MCL2 de durée médiane : 1 an

23 Rituximab et chimiothérapie NRGRCDFS Howord 1999 R CHOP 4097%48 %16,2 Romaguera 2000 R HCVAD 4396 %90 % Herold 2003 R MCP vs MCP 80 %40 %(FL + MCL ) Hiddemann 2003 RFCM vs FCM 65 % 33 % 35 % 0 % Étude randomisée En cours RCHOP vs CHOP - 2 études randomisées et 2 non randomisées : Avantage R+ CT taux de RG ( RC) vs CT seule HCVADCHOPFCMMCP

24 Facteurs associés à la réponse au traitement R+ CT - Foran 2000 : 87 patients ( 37 MCL1 et 50 MCL2) Analyse univariéepAnalyse multivariée p LDH 0,004LDH 0,007 Anthracycline0,01Anthracyclines 0,03 PS : 20,02 M.refractaire0,04 Fludarabine0,04 Splénomégalie 0,05

25 Purge in vivo par Rituximab avant autogreffe Magni 2000, Gianni 2003, Geisler 2002 (the second Nordic MCL protocol) NRC PCR (-) Magni /7 6/7 PFS Survie Gianni /27 RC79 % 89 % vs 20 R m p < 0,001 historique 18 % 42 % Geisler /25 (69%) = RC 10/12 PCR(-) vs p = 0,0007 p = 0,04 Historique ! Possibilité dobtention dun greffon PCR (-) dans le MCL ( cellule Ly circulants) ? Rôle respectif de la chimio et du Rituximab dans la DFS et survie à définir

26 Supériorité de lauto+ R vs CT Flange 2004 :. étude prospective phase II. 20 patients de novo vs 40 contrôle historique Auto + RituximabCT ( Anthracyline/FAMP) SG 88 % p = 0,05265 % PFS 81 % p < 0,000129% (3ans) Avantage de PFS, limite SG Comparaison en excluant 7 malades avec TPI 4-5 groupe CT PFS (3ans) 89 % p < 0, %

27 Autogreffe après radio-immunothérapie NTttStatutRSuivi Behr I 131 anti CD20 + 2ème auto Rechute Après 1ere auto 6RC+1RP25 mois : 6/7 vivants en RC >2ans !! Gopal Tositumomab + auto (3) 9/16 progression 8RC +1RP 11 évaluables RC : 91 % PFS (3ans) :61 % Survie (3ans) :93% 6/10 Rm!! 2 études publiées avec résultats + Résultats prometteurs chez des malades lourdement traités

28 Traitement dentretien après auto Interféron 2b, Rituximab 1/ Interféron 2b en entrétien ( 3 études ) A/ German Low-Grade Lymphoma study Group Unterhalt 1995, Hiddemann patients ( MCL et FL ) : avantage significatif INFvsRien DFS médiane 31 mois 12 mois p < 0,005 DFS (3ans)46 %22 % Lanalyse des patients MCL : même résultat NS ( effectif faible )

29 B/ EORTC lymphoma cooperative Group - Teodorovic 1995 : IFN 2b 35 patients : CVP avantage NS no IFN Médiane de la durée de réponse NR vs 15 m Médiane PFS 27m vs 15 m Médiane de survie NR vs 36 m

30 C/ Hiddemann patients de différentes institutions européennes - analyse rétrospective - avantage en entretien pour les patients répondeurs Pas assez de données claires pour recommander lINF 2b dans le traitement dentretien du MCL

31 2/ Rituximab en entretien NTttMRDSuivi court Mangel Auto+ 2R 2 m et 6m PR RC 2/4CRu RC Tous vivants sans rechute R ++ / MRD Brugger R après auto ( m :63j) 9/10/RG PCR (-) 22 % avant auto - réponse complète + moléculaire - Avantage de réponse, avantage de survie ? => 57% à 6m 88 %12 m 72 % +R 100% 6 m

32 Evaluation de la MRD dans le MCL Corradini MCL 7/8 évaluables PCR (+), Sg et MO avant auto - 1 PCR (-) greffon pas de rechute après 36 mois de suivi Andersen 1997, Corradini PCR (+) : 7 rechute MRD (+)/persistante après auto - 4PCR (-) : 1 rechute = risque de rechute

33 Allogreffe de MO Cdt myéloablatif Cdt non myéloablatif Sujet âgé ! Effet GVL

34 1/Conditionnement myéloablatif Vandenberghe 2000, Adkins 1998, Milpied 1998, Khouri 1998 Patients lourdement traités avant allo - EFS à 2 ans : 50 % - Survie ( 2ans) : 62 % - TRM ++ > 30 % + sujet âgé = F.limitants 2/ Conditionnement non myéloablatif Khouri Étude pilote - 2 patients 1 DCD 1 progression après allo RC après GVH Effet GVL !

35 Corradini Étude prospective italienne - 4 patients réponse moléculaire : 2 avec GVHa/c Effet GVL Khouri 2002 : - Large étude prospective - 15 lourdement traités ( médiane : 3 ) : 14/15 : RC - Suivi médian de 14 mois : 93 % vivants + 87 % RC - Réponse moléculaire :. 5/7 (+) t(11;14) == PCR (-). 3/3 (+) FISH == PCR (-) - Résultats ++ mais âge médian : 58 ans

36 Robinson Étude rétrospective du EBMTR - 22 patients ; âge médian = 52 ans - Résultats décourageants : PFS (2ans) : 0 % SG (2ans ) : 12,5 % TRM : 13,5 % ( avec le T) T. dépletion rechute ++

37 CONCLUSION MCL : difficulté thérapeutique majeure Clé possible du progrés : Définition claire du traitement de 1ère ligne le plus efficace Résultats encourageants avec : Hyper CVAD, DHAP, RCHOP ? Une validation est obligatoire par des études larges randomisées Autogreffe bénéfice en RC1 Rituximab purge in vivo et entretien résultats ++ ( RC et mol ) / avantage de survie ? Allogreffe conventionnelle : pas davantage attendu : âge avancé ++ Mini allogreffe TRM acceptable, mais résultats contradictoires Effet GVL à préciser

38 40 ans DHAP R RCHOP (ACVBP) RC RC D (+) D (-) D (+) Allo /mini allo auto+ R Mini allo + R/entretien PROPOSITION DUN SCHEMA DU TRAITEMENT

39 40 ans Pas de RC R.FCM ? Pas de RC (Stop) RC RC D(+) D(-) D(+) allo I auto mini allo


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