La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Le lupus en 2007 … en 10 "petites nouvelles" thérapeutiques Jean SIBILIA - CHU de Strasbourg.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Le lupus en 2007 … en 10 "petites nouvelles" thérapeutiques Jean SIBILIA - CHU de Strasbourg."— Transcription de la présentation:

1 Le lupus en 2007 … en 10 "petites nouvelles" thérapeutiques Jean SIBILIA - CHU de Strasbourg

2 (1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !! Tabagisme actif OR : 1.5 (IC95 : ) … avec un risque plus important de lupus cutané chronique Costenbader et al. Arthritis Rheum 2004;50: Gallego et al. Cutis 1999; 63 : ! Le tabac réduit l'efficacité des anti-paludéens

3 (1) Lupus et tabac font … mauvais ménage !!

4 Le tabagisme … facteur exogène ou … génétique ! Haplotype C4Q0, C4B "court", TNF2 et tabagisme OR : 4.97 (IC95 : ) surtout chez les femmes (OR : 13.6) Hypothèse : proximité d'un cluster de gènes des récepteurs olfactifs et des gènes HLA classe I Fust et al. Int Immunol 2004;16:

5 (2) Le renouveau de l'hydroxychloroquine Son utilité … et son innocuité dans la grossesse est démontrée Costedoat-Chalumeau et al. Arthritis Rheum 2003;48:

6 (2) Le renouveau de l'hydroxychloroquine Son mécanisme d'action se précise … un inhibiteur de TLR 9 Coban C et al. J Exp Med 2005;201: Son utilisation pourrait être optimiser … par un ajustement du dosage Corrélation efficacité/taux sérique (HPLC) dans la PR Tett SE et al. J Rheumatol 2000;27: PHRC 2005 (JC Piette) dans le lupus !

7 (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées SELENA : Safety of oEstrogen in Lupus Erythematosus National Assessment

8 (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées SELENA : Safety of oEstrogen in Lupus Erythematosus National Assessment 351 patients lupiques ménopausés ( ) Risque global de poussée 0.64/an (THS) vs 0.51 (placebo); p = 0.01 mais pas de différence concernant les poussées "sévères" Les lupus avec SAPL ont été exclus Buyon JP et al. Ann Intern Med 2005;142: ! THS 0.625mg d'oestrogènes conjugués et 5mg de médroxyprogestérone Placebo 12 mois

9 Inocuité des mesures contraceptives ? Pas de différence entre les 3 méthodes contraceptives pour concernées å le risque de poussée lupique å le risque de thrombose Restons prudents Sanchez-Guerrero et al. N Engl J Med 2005;353: ! OP (30µg d'éthyl-oestradiol + 50µg de lévonorgestrel P (30µg de lévonorgestrel) DIU 162 patientes lupiques justifiant une contraception (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées

10 Faible affinité Anti-ADN natif LB autoréactif Anti-ADN natif Maturation (sélection +) Délétion (sélection -) Grimaldi et al. J Immunol 2006;176: Effets des oestrogènes maturation délétion Le tamoxifène bloque la maturation des LB auto-réactifs mais ne modifie par leur survie LB autoréactif ! Forte affinité (3) L'hormonothérapie … enfin des études randomisées

11 (4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !! MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses

12 (4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … un immunomodulateur qui s'affirme !! MMF en "attaque" dans les GN prolifératives diffuses une efficacité comparable à celle du cyclophosphamide … avec une meilleure tolérance Chan et al. N Engl J Med 2000;343: Ginzler et al. N Engl J Med 2005;353: Ong et al. Nephrology 2005;10: MMF en "entretien" dans les GN prolifératives diffuses une efficacité convaincante Contreras et al. N Engl J Med 2004;350: Restons prudents dans les formes sévères !

13 (4) Le mycophénolate mofetil (MMF) … une molécule qui en annonce d'autres !! Le tacrolimus per os efficacité dans des néphropathies prolifératives diffuses Mok et al. Kidney Int 2005;68: L'abatacept (CTLA-4 Ig) Davidson et al. Lupus 2005;14: L'évaluation est en cours TCR CPA HLA LT CD28 - CTLA-4 Ig B7.2 B7.1 LT CPA HLA B7.2 B7.1 CD28 + TCR

14 Débris d'apoptose Peau VirusUVTabac ? Auto-Ag Monocytes CD plasmacytoïde CD mature HLA LB NK BAFF IL-10 IL-12 IFN / LTreg - BAFFR PRRs Cellule en apoptose LT autoréactif TCR Auto-Ac Fc RIIA/I Immuns complexes Macrophage Défaut de phagocytose Cytotoxicité Apoptose (1) (2)(3) (4) (5)

15 (5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B !

16

17 Actuellement, une centaine de lupus sévères (souvent réfractaires) ont été traités par rituximab … et publiés Une efficacité dans 80% des cas … mais 35% sont traités conjointement par cyclophosphamide … Aucune étude randomisée Sfikakis et al. Curr Opin Rheumatol 2005;17: Gottenberg et al. Ann Rheum Dis 2005;64: Une bonne tolérance mais quelques maladies sériques !

18 (5) Une nouvelle stratégie prometteuse … les biomédicaments anti-lymphocyte B ! Un mécanisme d'action passionnant ! L'efficacité est corrélée globalement à la déplétion B qui est liée à l'affinité de Fc RIIIA du patient Anolik et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : Il peut avoir une réduction du taux d'auto-Ac mais pas forcément corrélée à la réponse clinique Le répertoire est modifié avec une réduction des LB autoréactifs (VH4-34) circulants Anolik et al. Arthritis Rheum 2004;50: L'inhibition des LB "désamorce" les LT Sfikakis et al. Arthritis Rheum 2005;52: LB CD40 LT CD40L

19 Le lymphostat° B : un Ac monoclonal inhibiteur de BAFF/BLyS Monocytes Macrophages Cellules dendritiques Lymphocytes T Macrophages Tissus épithéliaux (prostate, côlon, rate, pancréas …) Lymphocytes B Lymphocytes T NK-KB TACIBCMA BAFF R BR3 APRIL R (?) APRIL (TRDL-1 ) BAFF Survie et prolifération Trimères de APRIL soluble Trimères de BAFF soluble Furin protéase Cellules épithéliales Baker et al. Arthritis Rheum 2003; 48 :

20 Kératinocytes humains mRNA Ro 52 KD TNF R1 Kératinocytes Mastocytes TNF UVB Peau Expression de Ro 52 KD indépendante de l'apoptose Gerl et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : ! Ro 52 KD (6) Un traitement … un peu provocateur : les anti-TNF

21 (7) Les immunomanipulations du futur : une immunothérapie ciblée … la "vaccination peptidique"

22 Induction d'une tolérance non spécifique CDR1 (anti-ADN natif) U1 RNP Histone TGF T reg (CD4+ CD25+) Eilat et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98: Monneaux et al. J Immunol 2005;175: Hahn et a. J Immunol 2005;175:

23 La signature IFN / dans le lupus Hyperexpression de plus de 200 gènes dépendant de lIFN / Baechler et al. PNAS 2003 ; 100 : Bennet et al. J Exp Med 2003 ; 197 : Crow et al. Curr Opinion Rheumatol 2004 ; 16 : (7) Les immunomanipulations du futur IFN / / 13 IFN de type 1

24 Débris d'apoptose Peau VirusUVTabac ? Auto-Ag Monocytes CD plasmacytoïde CD mature HLA LB NK BAFF IL-10 IL-12 IFN / LTreg - BAFFR PRRs Cellule en apoptose LT autoréactif TCR Auto-Ac Fc RIIA/I Immuns complexes Macrophage Défaut de phagocytose Cytotoxicité Apoptose (1) (2)(3) (4) (5)

25 (7) Les immunomanipulations du futur Des Ac anti-IFN dans le lupus ? Ac anti-IFN / aggrave le lupus murin Effet bénéfique de l'IFN chez la souris MRL/Lpr Ac anti-IFN effet bénéfique ? Autres stratégies anti-IFN : Ac anti-récepteur de l'IFN (IFN – AR1) IRF-7 (IFN regulating-factor 7) Schwarting et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16 : Aron et al. J Immunol 2004; 173 : Santiago-Rabeb et al. J Exp Med 2003; 197 :

26 (7) Les immunomanipulations du futur Comment restaurer la tolérance dans le lupus ? Fukuyama et al. NatureImmunol 2005; 6 : 99.Mc Gaha et al. Science 2005; 307 : Argument en faveur du rôle inhibiteur du Fc RII B Les souris lupiques C57BL/6 sont déficientes en Fc RII B Les souris NZB, NOD, BXSB, MRL/Lpr ont une expression réduite de Fc RII B sur les LB des centres germinatifs L'expression de Fc RII B à la surface des LB régule l'accumulation des plasmocytes autoréactifs ITAM Fc RIII A IgG (Fc) ITIM Fc RII B Activation Inhibition

27 Comment restaurer la tolérance dans le lupus ? Souris lupique BX SB B6. Fcgr 2b- NZM 2410 Gène Fc RII B (rétrovirus) (autogreffe de moelle après transfection) Expression assez spécifique de Fc RII B par les LB Inhibition des manifestations auto- immunes biologiques et cliniques Mc Gaha et al. Science 2005; 307 : (7) Les immunomanipulations du futur

28 Lipides C5a Cytokine Autres RPG PI3K (,, ) Phosphoinositide Transport du glucose Survie cellulaire Réarrangement du cytosquelette Radicaux libres Efficacité d'un inhibiteur de la PI3K (exprimé surtout par les cellules hématopoïétique) dans un modèle d'arthrite (collagène 2) dans un modèle lupique (MRL/Lpr) Barber et al. Nat Med 2005;11: Barber et al. J Immunol 2006;176:

29 (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

30 Prévention et amélioration du lupus murin survie adénopathie protéinurie Pas de modification des anti-ADN natifs Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54: NZB/NZW CRP humain IV (200µ)

31 (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !! L'effet de la CRP dans un modèle murin de lupus (NZB/NZW) Rodriguez et al. Arthritis Rheum 2006;54: CRP IL-10 lymphocytaire (immunosuppresseur) CCL3 macrophagique Phagocytose macrophagique Activation du complément ??

32 (3) HLA Fc RIIA/I LT anti-SnRNP Cellule en apoptose LB anti-SnRNP TLR CD plasmacytoïdes CRP SnRNP Auto-Ac anti-SnRNP Immuns complexes Corps apoptotiques ADN et ARN microbiens SnRNP IFN (1) (4) (2) Virus ++ Les effets immunomodulateurs de la C-reactive proteine (CRP) (1) La CD plasmacytoïde capte les débris cellulaires issus de l'apoptose et les présente aux LT. (2) Les LT activés stimulent les LB autoréactifs qui vont produire des anticorps anti-SnRNP. (3) Les DC plasmacytoïdes sont activés par des immuns complexes qui se fixent sur Fc RIIA et I. (4) Ces DC plasmacytoïdes vont alors produire de l'IFN sous l'effet de différents co-signaux ( TLR, CD40…).

33 (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !! par activation de la voie Fas par de C Flip (molécule anti-apoptose) Cette action est indépendante de l'effet anti-Cox Xu et al. Nat Med 2004;10: LT autoréactif Célécoxib Apoptose !

34 (8) Pourquoi faire compliquer … quand l'on peut faire simple !!

35 Eviter les morphiniques dans le lupus ? Active LTh2 Elimine LTh1 Morphine Evaluer l'hypothèse dans les maladies auto-immunes Greeneltch et al. J Immunol 2005;175: ! Effet Th2

36 (9) Dans les formes les plus sévères … pourquoi pas une autogreffe ?

37 50 lupus réfractaires autogreffe (cyclophosphamide 200 mg/kg) 50% RC à 5 ans 4% de décès L'autogreffe permet de restaurer les fonctions LT régulatrices (CD4+ CD25+) !! de Kleer et al. Blood 2006;107: !

38 (10) N'oubliez pas les statines L'athéromatose est une des principales complications du lupus Une lupique de 35 à 44 ans a un risque d'infarctus 50 fois supérieure à la population générale !

39 (10) N'oubliez pas les statines Les effets immunomodulateurs des statines (1) Modulation de la réponse cytokinique (2) Modification de la composition des "radeaux lipidiques" = synapse immunologique (3) Modification de l'activation des cellules endothéliales Haque et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005;2: Jury et al. Lupus 2005;14:192-6.

40 NF-KB Fluvastatine Cellules endothéliales PL Anti- 2GP1 E-sélectine IL-6 risque de thrombose ? athéromatose ? - (10) N'oubliez pas les statines

41 Une révolution dans la prise en charge du lupus (1) Attention au tabac et aux facteurs de risque d'athéromatose (2) Bien manier les immunomodulateurs le renouveau de l'hydroxychloroquine l'avènement du mycophénolate mofetil utiliser le cyclophosphamide à bonne dose et … bon escient (3) Evaluer rapidement l'intérêt des inhibiteurs des lymphocytes B (rituximab) (4) … confirmer et chercher de nouvelles pistes !!


Télécharger ppt "Le lupus en 2007 … en 10 "petites nouvelles" thérapeutiques Jean SIBILIA - CHU de Strasbourg."

Présentations similaires


Annonces Google