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III- Les stratégies déchappement au système immunitaire 1- chez les pathogènes Les pathogènes ont développé des stratégies pour échapper à la réponse immune.

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1 III- Les stratégies déchappement au système immunitaire 1- chez les pathogènes Les pathogènes ont développé des stratégies pour échapper à la réponse immune. Selon les pathogènes, les étapes mises en échec sont très variables et peuvent être multiples pour un même pathogène.

2 Quelques exemples a- Bloquer la réponse innée: –Perturber la phagocytose: Production dune capsule protectrice rendant la phagocytose impossible (Streptococcus pneumoniae). Survivre dans le phagocyte en échappant au phagolysosome (Listeria). –Inhiber leffet des CK de la réponse innée: En temps normal: Les cellules infectées par un virus secrètent des IFN- et qui ont une forte activité anti-virale (via blocage de la réplication du virus). Evasion: Le virus de lhépatite C bloque laction des IFN en inhibant la transduction du signal IFN- IFN-R sur les cellules infectées.. –Inhiber leffet du complément: Le virus de lherpes (HSV) et certaines bactéries gram- produisent une protéine neutralisant C3b, fragment-clef dans lactivation du complément.

3 b- Bloquer la présentation de lantigène. Le pathogène devient immuno-invisible: -Présentation sur CMH I: Les adénovirus produisent une protéine inhibant TAP => Les peptides dérivés dantigènes viraux ne peuvent plus être chargés sur les molécules de classe I => pas de réponse CTL. -Présentation sur CMH II: Le HIV réduit le niveau dexpression membranaire des molécules de classe II => LTH non stimulés.

4 c- Induire une immunosuppression généralisée: -Infecter une cellule hôte qui est un acteur-clef du système immunitaire (lymphocyte ou macrophage): HIV, virus de la rougeole, CMV. -Modifier la balance de CK: EBV produit une protéine mime lIL-10 => Blocage de la voie TH2 => Inhibition de la réponse cellulaire cytotoxique anti-virale

5 d- La variation antigénique: Une course poursuite –Joue sur 2 faiblesses de la R.I. adaptative: Sa spécificité => Si lAg est modifié, même de manière très modeste, les BCR et TCR spécifiques ne peuvent plus reconnaître le néo- Ag Sa lenteur de mise en œuvre => course poursuite: Dans les 7 jours post-variation antigénique nécessaires à létablissement dune nouvelle R.I. spécifique, le pathogène prolifère à son aise. –Stratégie très répandue: Virus (HIV, Virus de la grippe), bactéries (Neisseria gonorrhoeae ), protozoaires (Trypanosome),… –Rend difficile la mise au point dun vaccin

6 d- La variation antigénique: Un premier exemple: Le virus de la grippe Ces deux protéines de lenveloppe sont les 2 cibles majeures de la réponse Ac anti-virale Dérive antigénique Dérive antigénique: Mutations ponctuelles spontanées dans les gènes HA et NA => Modifications discrètes de ces deux Ag Commutation antigénique: Co-infection dune même cellule cible par 2 souches virales puis réassortiment des 8 brins dARN entre les deux génomes viraux => Production dun virus hybride avec néo-NA ou néo-HA Commutation antigénique

7 d- La variation antigénique: Un second exemple: Le trypanosome Enveloppe du trypanosome contient des glycoprotéines de surface variables dites VSG. Réservoir de nombreux gènes VSG (1000) silencieux. Une cassette dexpression contenant 1 gène VSG => 1 individu nexprime quun seul type de VSG Commutation antigénique par conversion génique: Un gène VSG du réservoir est copié et vient remplacer lancien gène VSG dans la cassette dexpression. Vagues successives de commutations antigéniques et de réponses humorales spécifiques anti-VSG Réservoir de gènes VSG Cassette dexpression

8 III- 2- Cancer et immunosurveillance Mutations => Ag spécifiques de tumeur (TSTA) = jamais exprimés par cellules normales Ag associés aux tumeurs (TATA) Ré-expression de gènes embryonnaires ou fétaux Sur-expression de gènes normaux Les cellules tumorales portent des antigènes tumoraux qui leur sont plus ou moins propres

9 Quelques exemples dantigènes tumoraux Ag spécifiques de tumeur: Certains proto- oncogènes mutés en oncogènes (Abl). Ag associés aux tumeurs: –Surexpression de gènes normaux: Neu (récepteur de facteur de croissance) dans le cancer du sein –Réactivation de gènes féto-embryonnaires: AFP (alpha-fétoprotéine) dans le cancer du foie CEA (carcinoembryonic antigen) dans le cancer colorectal.

10 Le paradoxe tumoral immunologique Les Ag tumoraux sont immunogéniques: Des peptides qui en dérivent sont présentés par les CMH de classe I des cellules cancéreuses et induisent une réponse CTL spécifique: –La plupart des tumeurs sont infiltrées par des TIL activés (récepteur de lIL2, prolifération) –A partir de TIL, il est possible de générer des clones CTL spécifiques des cellules tumorales et capables de les détruire in vitro ou d'induire, conjointement avec l'administration d'IL-2, des régressions tumorales in vivo. Pourtant, la réponse immune in vivo nest pas éradicatrice. Comment expliquer cette faillite de la surveillance du système immunitaire à légard des tumeurs?

11 Les stratégies dévasion immunitaire des cellules tumorales Certains Ac anti-tumoraux exacerbent la croissance tumorale en masquant les complexes (CMH I – peptide tumoral) à la reconnaissance par les CTL. Modulation antigénique: La fixation des Ac anti- tumoraux à leur Ag induit lendocytose du complexe immun => Le niveau dexpression de lAg tumoral est réduit. Faible expression du CMH I => Réponse CTL difficile. Le S.I. sélectionne lui-même les cellules cancéreuses à faible expression du CMH I en éliminant les autres ! Les cellules tumorales ne sont pas des APC => ne fournissent pas de second signal (B7 non exprimé) => CTL non stimulés

12 IV- Les dysfonctionnements du S.I. 1- Quand le système semballe a- Les maladies auto-immunes Tolérance versus auto-immunité Les MAI correspondent à une faillite dans létablissement de la tolérance au soi. Quels sont les mécanismes détablissement de la tolérance au soi? 2 grands cas: –Les auto-antigènes ubiquitaires -> Tolérance centrale –Les auto-antigènes spécifiques dorganes -> tolérance périphérique

13 Etablissement de la tolérance centrale Ag ubiquitaires => exprimés dans les OL primaires (thymus et MO) Sélection négative par délétion des clones autoréactifs. Cette délétion sexerce sur les L immatures.

14 Etablissement de la tolérance périphérique Ag spécifiques dorganes (ex: MBP sur les neurones, récepteur à la TSH sur les cellules thyroïdiennes) => non exprimés dans les OL primaires => Le répertoire des L matures sortant des OL primaires nest pas expurgé des clones autoréactifs spécifiques dAg périphériques !

15 Lignée transgénique pour un TCR anti-MBP Comment assurer la tolérance aux molécules du soi périphérique? PHÉNOTYPE Normal !! (Pas dattaque auto-immune du cerveau) THYMUS - Précurseurs DP: Normaux - L SP: Normaux AUTRES ORGANES LYMPHOÏDES Lymphocytes T anti-MBP présents MBP: molécule exprimée uniquement dans le cerveau ??? Test in vitro LT de la souris transgénique anti-MBP cellules stimulatrices MBP + irradiées Aucune prolifération des LT Aucune production dinterleukines 3 jours Tolérance au soi périphérique assurée par une anérgie des lymphocytes T autoréactifs

16 Mécanismes cellulaires de lanergie Rappel: Pour activer un LTH, nécessité de deux signaux. Pour un Ag spécifique dorgane, le complexe (CMH – peptide du soi) est présenté par une cellule non CPA (B7 absent) => Le LTH reçoit S1 mais pas S2. Une stimulation incomplète (S1 seul) induit un état danergie du LTH Même principe pour les LB

17 A chaque tolérance son auto-immunité Tolérance centrale défaillante => les L autoréactifs non éliminés sont capables dattaquer tous les organes puisquils sont spécifiques dun auto-antigène ubiquitaire => MAI systémique Tolérance périphérique défaillante => les L autoréactifs non anergisés sont capables dattaquer uniquement lorgane exprimant lauto- antigène spécifique de cet organe => MAI spécifique dorgane

18 Le lupus, un exemple de MAI systémique Auto-anticorps contre nombreux composants nucléaires (Ac anti ADN, histones, ARN nucléolaires) et contre globules rouges et plaquettes. Manifestations cutanées, articulaires, neurologiques, digestives, rénales, vasculaires, respiratoires et hématologiques. Origine fréquente des troubles: activation du complément par complexes auto-immuns.

19 Les maladies de Graves-Basedow et dHashimoto, deux exemples de MAI spécifiques du même organe Organe touché: La thyroïde Basedow: –Production dauto-Ac stimulants (!) anti-TSH-R Surproduction dhormones thyroïdiennes Hyperthyroïdie Hashimoto (analogie avec DID): –Infiltration thyroïdienne par LT et LB. –Destruction auto-immune progressive des follicules. –Auto-antigènes: Thyroglobuline et Thyroid Peroxydase (enzyme clef de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes) –=> Hypothyroïdie Hypophyse

20 Hypersensibilité : Réaction indésirable du S.I. (réaction inflammatoire exagérée, lésions tissulaires) au cours dun second contact avec lAg. Allergie = Hypersensibilité de type I Ag en cause = allergène: –origine très diverse (pollens, spores, produits dinsectes, certains médicaments, aliments) –aucune parenté structurale 2 phases correspondant aux 2 contacts successifs avec lallergène: Sensibilisation puis réaction allergique. IV- Les dysfonctionnements du S.I. 1- Quand le système semballe b- Les allergies

21 Les mécanismes de lallergie Le premier contact avec lAg induit une réponse humorale classique spécifique contre lallergène. Seule particularité: Les plasmocytes produisent des IgE Histamine + PG + LT => choc anaphylactique: Action sur les muscles lisses: Vasodilatation (chute de P), bronchoconstriction (difficulté respiratoire) Augmentation de perméabilité vasculaire (œdème) Sensibilisation Réaction allergique Les IgE se fixent à la membrane des mastocytes via le récepteur FC Amines vasoactives Prostaglandines leucotriènes - Le deuxième contact avec lAg provoque un cross linking des IgE à la surface des mastocytes. - La transduction du signal aboutit à –La dégranulation des mastocytes => libération damines vasoactives (histamine). –La production de prostaglandines et leucotriènes (dérivés lipidiques)

22 IV- Les dysfonctionnements du S.I. 2- Quand le système manque à lappel: Les immunodéficiences a- Les immunodéficiences congénitales = primaires Mutations affectant –la différenciation des cellules immunitaires (immunopoïèse) –Le fonctionnement des cellules immunitaires (réponses immunes) –Le développement des organes lymphoïdes Plus le gène défectueux intervient en amont, plus le déficit est généralisé.

23 Les immunodéficiences congénitales: Aperçu densemble Déficits dans la lignée myéloïde phagocytes déficients Déficits dans la lignée B Réponses spécifiques humorales déficientes Déficits dans les lignées B et/ou T Réponses spécifiques déficientes

24 Voie oxydative de la phagocytose défectueuse => Impossibilité de tuer les bactéries phagocytées Séquestration des leucocytes dans le sang Production insuffisante de GM-CSF => Pas de neutrophiles Déficits dans la lignée myéloïde => phagocytes déficients

25 Gènes RAG-1 ou 2 défectueux => ?? Gène du récepteur de lIL2 défectueux => ?? Déficiences SCID-like: Pas dexpression du CMH II => ?? Mutation du gène TAP => ?? (Cytosquelette défectueux) Pas de développement du thymus => ?? Déficits dans les lignées B et/ou T: => Réponses spécifiques déficientes Déficience immunitaire combinée sévère (SCID) Autres

26 Déficits dans la lignée B Réponses spécifiques humorales déficientes Protéine Btk (transduction) défectueuse => Pas de LB mature Protéine CD40-L défectueuse sur LTH (Signal 2 pour LB) => Pas de réponse B Pas de différenciation plasmocytaire Origine inconnue

27 Origine chimique: Exposition à des médicaments: –corticostéroïdes (lutte contre MAI) – cyclosporine A (lutte contre rejet de greffe) Origine biologique: Exemple du HIV IV-2- b- Les immunodéficiences acquises (= secondaires)

28 Conclusion: Approche évolutive des systèmes de défense dans le monde vivant Tous les êtres vivants connus possèdent des mécanismes de défense contre les agents infectieux: Universalité Les grandes innovations: –Organismes pluricellulaires: Immunité innée –Les animaux: Phagocytose –Les Vertébrés: Immunité acquise (LT, LB, BCR, TCR et CMH) Mécanismes de diversification des répertoires lymphocytaires: Réarrangements ou conversion génique.

29 PROTOZOAIRES PLANTES SPONGIAIRES CNIDAIRES PLATHELMINTHES NEMERTES VERTEBRES ARTHROPODES Molécules de défense Phagocytose Rejet d'allogreffes Molécules du CMH Anticorps Lymphocytes T ? ANNELIDES MOLLUSQUES Métazoaires Deutero stomiens ECHINODERMES TUNICIERS Proto stomiens ? ? ? ? ? ? ? ? Phylogenèse et immunologie

30 Parenté structurale: Glycoprotéines membranaires ou solubles Possession dun ou plusieurs domaines de type Ig: Environ 110 aas Structure tridimensionelle: 2 feuillets (un à 3 brins et lautre à 4 brins) reliés par un pont S-S Parenté fonctionnelle: Protéines de reconnaissance ou dadhésion intercellulaire Histoire: Duplication dun gène ancestral et divergence La superfamille des immunoglobulines: Une famille multigénique spécifique des Vertébrés


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