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Médicaments et allaitement Paris 7 octobre 2005 D r Raphaël SERREAU AHU Association « I.M.A.G.E.» Pr. Evelyne JACQZ-AIGRAIN Hôpital Robert DEBRE - PARIS.

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1 Médicaments et allaitement Paris 7 octobre 2005 D r Raphaël SERREAU AHU Association « I.M.A.G.E.» Pr. Evelyne JACQZ-AIGRAIN Hôpital Robert DEBRE - PARIS

2 Médicament et le lait maternel est-ce compatible ?

3 3 questions à se poser avant de prescrire un traitement 1Le symptôme ou la pathologie nécessitent- ils vraiment un traitement ? 2Ce traitement est-il à efficacité équivalente celui qui présente le moins de risques ? 3le risque potentiel pour le nourrisson est-il supérieur à lavantage que lui procure lallaitement maternel ?

4 Quel médicament de choix au cours de la lactation ? Minimiser les risques potentiels : –Médicaments utiles ? –Quelle sera la durée ? –Peut-on utiliser la voie topique ? –Peut-on utiliser les médicaments connus de longue date ? –Est-il prématuré ?

5 Quels outils pharmacologiques sont disponibles pour aider le praticien ?

6 Outils disponibles pour le praticien Bases de pharmacocinétiques –La concentration plasmatique maternelle –Le passage du médicament dans le lait –Les paramètres physico-chimiques –Estimer la dose / Index dexposition Données de pharmacovigilance Les différentes sources dinformations

7 Passage du médicament dans le lait Mécanisme Diffusion passive –Passage bi-directionnel Fixation protéique forte > (80%) Poids moléculaire > 800 – 1000 daltons Liposolubilité : +++ (ex nalbuphine) Degré dionisation : pKa

8 Immaturité du métabolisme Facteurs influençant la concentration plasmatique chez lenfant Résorption du médicament : (surface du tube digestif, glycuronidases, achlorydrie physiologique) Affinité de fixation aux protéines plasmatiques –Clairance médicamenteuse : métabolique (déficit en G6PD) et rénale

9 Formules utiles pour estimer la quantité de médicament dans le lait maternel reçu par le nouveau-né

10 Passage du médicament dans le lait Rapport lait/plasma –Ordre de grandeur –½ vie, biodisponibilité, fixation protéique –Variabilité : tx graisse dans le lait –Mastite, sevrage brutal Dose théorique reçue (Atkinson 1988) TID –TID = [med] lait X vol. lait(24h)

11 Estimer la dose active de médicament reçue par lenfant Volume de lait : 120 ml/kg/jour à 200 = 600 ml/jour (J15) Peser les tétées : non fait en pratique [med]lait (mg/l) = rapport L/P X [med]plasma (mg/l) [med]plasma (mg/l) = [Dose quotidienne ingérée X biodisponibilité orale (%) ] divisée par [clairance (ml/kg/minute) X 1.44]

12 Estimer la dose active de médicament reçue par lenfant Relative Infant Dose : (comparer à la dose thérapeutique pédiatrique, exprimer en % de la dose thérapeutique de ladulte ajustée au poids. Mesure la Relative Infant Dose en % de la dose infantile : –si <1%; – >1% et < 10 %; RID = dose enfant (mg/kg/j) divisé par la dose mère (mg/kg/j) –si > 10 % attention au type de molécule !!!! Dosage des médicaments –Difficile en pratique, coût

13 Quels sont les risques connus des médicaments dans le lait maternel ?

14 Pharmacovigilance et lactation Taux dallaitement France [50 %] < 3 mois (66 %) Médicaments et lait : –EI graves ? –EI fréquents ? –Sous notification ? Au contraire : –EI peu graves –EI peu fréquents

15 Pharmacovigilance et lactation The Motherisk Program (Toronto) 838 couples mère-enfant sur 30 mois : –Analgésiques (23 %) –Antibiotiques (20 %) –Antihistaminiques (10 %) –Sédatifs (5 %) EI mineurs : [10 – 15.7 %]

16 Pharmaco-épidémiologie et lait Étude multicentrique : 4 maternités du GHU Nord en 2003 Femmes en post-partum : 302 Descriptif des médicaments utilisés à J prescriptions –analgésiques (n=519, 41%); HBPM (n=193, 15%); AINS (n=187, 15%); anti-émétiques (n=55, 4%) et antibiotiques (n=50, 4%). –Accouchement par césarienne RR = 0.91 CI [ ] CI temporaire dallaiter à ROBERT DEBRE significatif RR = 6.03 CI[ ]. En particulier kétoprofène RR = CI[ ] Bordeaux IPSE août 2004

17 Passage des AINS dans le lait maternel Étude du kétoprofène (Profénid*) en post-partum immédiat R Serreau 1, C Boissinot 2, J Michel 3, M Popon 1, O Sibony 2, E Jacqz-Aigrain 1 1 Département de Pharmacologie Pédiatrique et Pharmacogénétique, 2 Département de Périnatologie, 3 Anesthésie-Réanimation; Hôpital Robert Debré – Paris.

18 INTRODUCTION Les femmes césarisées nécessitent un traitement antalgique puissant les 48 premières heures du post-partum. Le protocole antalgique utilisé à la maternité de lhôpital Robert Debré utilise le kétoprofène (Profénid ® ). Lallaitement est contre-indiqué en labsence de données disponibles sur le passage lacté du kétoprofène.

19 Le kétoprofène passe dans le lait chez lanimal (chienne), le taux de passage est de 4.5 % Les données humaines disponibles dans les ouvrages de référence donnent une catégorie L3, cest à dire que lallaitement est envisageable en fonction de lanalyse des bénéfices risques Le naproxène est autorisé au cours de lallaitement maternel mais le kétoprofène est plus efficace pour soulager les douleurs de la césarienne. Il a été décidé de doser le kétoprofène dans le laboratoire de Pharmacologie afin de maintenir ou de lever cette contre-indication temporaire dallaiter : ( Thomas Hale 2004; Briggs 2002; Schaefer 2003 )

20 MATERIELS ET METHODES 26 femmes ont été incluses dans un protocole après avoir données leur consentement écrit et signé. Les critères dinclusions : –Césarienne sur la Maternité Robert Debré –Non fumeuses –Pas de médicament de la classe des AINS –Enfant né après 37 SA avec un Apgar 10/10 Les critères dexclusions : –Absence de consentement –Refus du traitement –Hospitalisation du nouveau-né

21 kétoprofène 200 mg/ 24h à raison dune perfusion de 100 mg IV toutes les 12 heures. Steady-state: H24, lors de la 3ème injection À J1, les patientes ont tirées leur lait entre H24 et H36. Le lait a été congelé à – 20° Celsius Un prélèvement de sang a été réalisé

22 Le dosage du kétoprofène a été réalisé en HPLC-UV. La limite de quantification était de 20 ng/ml. 6 patientes sont sorties du protocole Les concentrations de kétoprofène ont été mesurées pour chaque temps prélevé entre H24 et H36. La quantité de kétoprofène a été estimée en multipliant la valeur du pic lacté maximale par le volume de lait moyen de150 ml/kg

23 RESULTATS Le kétoprofène était quantifiable dans tous les prélèvements plasmatiques maternels (n = 24 ) Le kétoprofène était quantifiable dans un nombre limité de prélèvements de lait maternel (n = 57/75 ). La concentration maximale était de ng/ml [42 – 3367] à 2 heures 30 dans le plasma maternel La concentration maximale était de ng/ml [20 – 177] à 4 heures dans le lait maternel.

24 En utilisant la concentration maximale mesurée dans le lait, la quantité de kétoprofène que pourrait ingérer un nouveau-né allaité est de 26 µg/kg/jour. Cest la Theoric Infant Dose (TID) TID = 26 µg/kg/jour Soit la Relative Infant Dose RID = 0.7 % de la dose maternelle ajustée au poids.

25 Number of women studied NSAIDMaternal daily dose RIDTIDReferences N = 12Ibuprofen2400 mg< 1%75 µg/kg/dTownsend RJ Am J Obstet Gynecol N = 6Diclofenac150 mg1 %15 µg/kg/dSioufi A Hans Publishers, Bern N = 26Ketoprofen200 mg< 1%1 µg/kg/dSerreau R et al 2005 (submitted) N= 16 Indomethacin 50 mg1 %17 µg/kg/dLebedevs et al. Br j Cli Pharmacol N = 5Celecoxib200 mg< 1 % 10 µg/kg/dHale TW J Hum Lact. 2004

26 CONCLUSION Le kétoprofène passe dans le lait maternel en quantité faible, estimée inférieur à 1 % de la dose maternelle rapportée au poids Les femmes traitées par le kétoprofène IV peuvent allaiter leur enfant pendant un traitement de courte durée après la naissance. Ces informations ont permis à la Maternité de Robert Debré de modifier leurs pratiques en levant la contre-indication temporaire dallaitement.

27 Applications en pratique

28 Ce quil faut retenir de la PK

29 Médicaments et Allaitement chez le nouveau-né à terme Pédiatres de la Maternité I.M.A.G.E Service de Pharmacologie Hôpital Robert DEBRE - Paris

30 Recommandations validées AAP 2001 –1 compatible –2 EI théoriques –3 EI connus –4 Cytotoxiques T W HALE 2002 –L1 sur –L2 potentiellement sur –L3 EI bénéfices risques –L4 EI pouvant être important –L5 CI

31 LISTE DES MEDICAMENTS COMPATIBLES AVEC LALLAITEMENT DCINom de marqueAAPCatégorie de risqueRecommandations Tétracycline*Vibramycine*1L2 si < 3 semainesAllaitement oui Sulfafurazol*Pediazole*1L2Allaitement oui (non si déficit en G6PD) Quinine*Quinimax *1L2Allaitement oui Digoxine*Digoxine*1L2Allaitement oui Labetalol*Trandate*1L2Allaitement oui Warfarine*Coumadine*1L2Allaitement oui Carbimazole*Neo-Mercazole*1L3Allaitement oui Acide iopanoique*Omnipaque*1L2Allaitement oui Prednisone*Cortancyl*1L2Allaitement oui CarbamazepineTegretol*1L2Allaitement oui Acide ValproiqueDepakine*1L2Allaitement oui Ofloxacine*Oflocet*1L3Allaitement oui Alcool*Alcool*1L3Allaitement oui à distance de la prise dalcool

32 LISTE DES MEDICAMENTS AVEC LESQUELS LALLAITEMENT PEUT ETRE ENVISAGE DCINom de marqueAAPCatégorie de risqueRecommandations SulfamethoxazolebactrimNon revuL3Bénéfice/ risque LevofloxacineTavanicNon revuL3Bénéfice/ risque NorfloxacinenoroxineNon revuL3Bénéfice/ risque MefloquinelariamNon revuL2Bénéfice/ risque Flecainide acetateflecaine*1L4Bénéfice/ risque NicardipineLoxenNon revuL3Bénéfice/ risque Povidone iodide*BetadineNon revuL4Bénéfice/ risque LopamidolLopamironNon revuL3Bénéfice/ risque MetformineGlucophageNon revuL3Bénéfice/ risque GlimepirideAmarelNon revuL4Bénéfice/ risque GlipizideGlibeneseNon revuL3Bénéfice/ risque MeprobamateEquanilNon revuL3Bénéfice/ risque OxazepamSerestaNon revuL3Bénéfice/ risque AmitriptylineLaroxyl*2L2Bénéfice/ risque ClomipramineAnafranil*2L2Bénéfice/ risque PhenobarbitalGardenal*3L3Bénéfice/ risque LamotrigineLamictal*2L3Bénéfice/ risque MesalasinePentasa*3L3Bénéfice/ risque Indometacineindocid*1L3Bénéfice/ risque Aspirine *3L3Bénéfice/ risque Codeine *1L3Bénéfice/ risque

33 Cas clinique n°1 Une femme en post-partum allaite, elle est traitée pour une dépression par 1cp/jour de Prozac : –Est-il compatible avec lallaitement ? –Quelle surveillance instituer chez le nouveau-né ?

34 1) la fluoxétine dose théorique reçue par le nouveau-né : µg/kg/jour la biodisponibilité = 100 % la liaison aux protéines plasmatiques est de 94.5 % le poids moléculaire est de 309 daltons le volume de distribution est de 2.6 le rapport lait / plasma est de Il existe un métabolite actif : la norfluoxétine la demi-vie d'élimination est de 2 à 3 jours.

35 analyse PK de la molécule l'allaitement sera contre-indiqué car 1/2 vie longue; métabolite actif de demi-vie très longue +++; symptômes pédiatriques

36 Pour la sertraline (Zoloft®), les 39 nouveau-nés exposés nont pas souffert deffets indésirables cliniquement repérables. Les taux sériques de lenfant pour la sertraline et la desméthylsertraline sont difficilement détectables ou faibles. IRSS et allaitement : autres antidépresseurs

37 Aucun effet indésirable na été décrit chez les nouveaux-nés allaités de 27 patientes exposées aux autres antidépresseurs citalopram (Seropram®): n=11, paroxétine (Deroxat®): n=11, fluvoxamine (Floxyfral®): n=2, venlafaxine (Effexor®): n=3. Pour ces médicaments, à lexception de la venlafaxine pour laquelle on peut mesurer chez lenfant des taux plasmatiques voisins de 100µg/l, la dose reçue par le nourrisson sest avérée très faible

38 Cas clinique n°2 Une femme de 36 ans G4P2 toxicomane a accouché la veille Elle vous demande si elle peut allaiter son nouveau-né? Elle prend du subutex à raison de 4 mg/jour Quelle est votre attitude ? Quels questions allez vous lui poser ? Lallaitement est-il envisageable ? Quelle est la surveillance ?

39 Analyse PK de la buprénorphine L3 AAP : non revu T1/2 = heures TID = 3.28 µg/j Tmax : min Vd = 97 pKa = Liaisons PP = 96% Biodisponibilité = 36 %

40 Cas clinique n°3 Une jeune femme fume du cannabis à raison dun joint par semaine ? Elle va accoucher dans 4 semaines. Peut-elle allaiter ? Expliquer ce quest le cannabis ? Quels peuvent être les symptômes chez un nouveau-né allaité ? Adopte t-on la même attitude que pour la grossesse ?

41 Analyse PK L5 contre-indiqué CI par lAAP T1/2 = h Vd élevé Biodisponibilité complète Liaisons aux PP = 99.9% RID ? TID ?

42 Cas clinique n°4 Une femme épileptique est traitée par du lamictal : (lamotrigine) et du profenid (kétoprofène) Pourra-t-elle allaiter avec ce traitement ? Si oui quelle sera la surveillance ? Si elle avait reçu du gardénal (phénobarbital) ou du rivotril (clonazépam) en association ?

43 Le lamictal : la lamotrigine dose théorique reçue par le nouveau-né : 0.5 mg/kg/jour la biodisponibilité = 98 % la liaison aux protéines plasmatiques est de 55 % le poids moléculaire est de 256 daltons le volume de distribution est de le rapport lait / plasma est de Il n'existe pas de métabolite actif la demi-vie d'élimination est de 29 heures. le pKa = 5.7

44 Analyse PK de la molécule l'allaitement sera possible en fonction de la posologie administrée sous surveillance car il n'existe pas de métabolite actif, pas de symptômes observés chez l'enfant allaité, c'est un acide faible, la demi-vie d'élimination est intermédiaire.

45 Profénid : le kétoprofène dose théorique reçue par le nouveau-né :1µg/kg/jour la biodisponibilité = 90 % la liaison aux protéines plasmatiques est de 99 % le poids moléculaire est de 254 daltons le volume de distribution est de le rapport lait / plasma est de ? Il n'existe pas de métabolite actif la demi-vie d'élimination est de 2-4 heures. le pKa = 4

46 Analyse PK de la molécule l'allaitement sera possible quelque soit la posologie administrée. car il n'existe pas de métabolite actif, pas de symptômes observés chez l'enfant allaité, c'est un acide faible, la demi-vie d'élimination est courte. la quantité reçu via le lait maternel est infime.

47 Cas clinique n°5 Une jeune femme travaille dans un pressing. Elle est enceinte de 5 SA. Pensez-vous quelle puisse continuer à travailler à son poste ? Pendant lallaitement ? Elle vous apprend quelle manipule du trichloréthylène comme détachant. As-t-elle un risque de contracter des symptômes? Est-elle protégée sur le plan législatif ?

48 Documents disponibles pour le praticien – centres experts

49 Documentation disponible LAcadémie Américaine de Pédiatrie : publié dans Pediatrics (1983 – 2001) –Tableaux : hiérarchie –Actualisation +/- –Peu de détails –Absence de nombreux médicaments Livres ressources : –VIDAL : Insuffisant, CI allaitement Données de PK –Livres spécialisés (anglais) Réactualisés Nécessitent den consulter plusieurs

50

51 Principaux ouvrages de référence à recommander ! Medications and mothersmilk (TW Hale) –Accessible –Actualisé –Anglais –Alphabet –AAP, ESI –Données PK complètes Drugs during Pregnancy and Lactation (Schaefer) –Cat évaluées, référencées Breastfeeding (R. Lawrence) –Recommandations : OMS et AAP Drugs and Human Lactation (Bennett) Briggs 2002 (cher)

52 Les centres de PV, les revues CRPV ; données sur lallaitement –St Vincent de Paul (Paris) Service de Pharmacologie Clinique –Centre « IMAGE » de lHôpital Robert Debré (Paris) Spécifiques de la lactation : –Les dossiers de lallaitement –Journal of Human Lactation (ILCA) –Pediatric Drugs –CPT –Breast Journal of Clinical Pharmacology

53 Les sites Internet De langue française : –Centre Belge dinformation Pharmacothérapeutique –BIAM : De langue anglaise : –Breastfeeding Basics : (Cleveland) gbasics.org gbasics.org The Motherisk Program : –http://www.motherisk.orghttp://www.motherisk.org National Library of Medicine : PubMed –http://www.ncbi.nlm.nih.gov /entrez/query.fcgihttp://www.ncbi.nlm.nih.gov /entrez/query.fcgi CRPV –http://www.infopedi.com/ph arma1.htmhttp://www.infopedi.com/ph arma1.htm Perinatology.com

54 Stratégie de prescription Si le passage dans le lait a été étudié : déterminer la quantité maximale de médicament que lenfant peut recevoir Si le passage na pas été étudié : choisir le médicament fortement lié aux protéines plasmatiques, biodisponibilité orale la plus basse, la demi-vie délimination la plus courte, le rapport lait/plasma le plus faible, sans métabolites actifs et le moins dEIS Savoir contre-indiquer lallaitement dans les rares cas où le traitement nest pas compatible. (tirer le lait et le jeter, 5 ½ vies délimination à respecter.

55 Pour nous joindre Centre IMAGE : Information sur les Médicaments Administrés au cours de la Grossesse et chez lEnfant allaité – Hôpital Robert Debré - Téléphone : fax :


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