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Facteurs de vulnérabilité génétique dans les schizophrénies Franck SCHURHOFF Pôle de Psychiatrie (Pr Leboyer) UF Chenevier CHU CRETEIL et Equipe Psychiatrie.

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1 Facteurs de vulnérabilité génétique dans les schizophrénies Franck SCHURHOFF Pôle de Psychiatrie (Pr Leboyer) UF Chenevier CHU CRETEIL et Equipe Psychiatrie Génétique (Equipe 15) Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB, INSERM U481) Université Paris XII

2 Arguments en faveur de lexistence dun terrain génétique dans la schizophrénie ? Des résultats ! Des problèmes méthodologiques !! Quelles stratégies de recherche des facteurs de vulnérabilité génétique ? Plan

3 Prévalence Risque chez en population générale Apparentés 1er degré Risque 1 / % x 10 1 / % x 10 Génétique de la schizophrénie

4 Risque familial et lien de parenté Gottesman II. Schizophrenia Genesis : The Origins of Madness. W H Freeman & Co; 1991 Source: Gottesman (1991)

5 Etudes de jumeaux Etudes de jumeaux Génétique de la schizophrénie Dizygote Monozygote Dizygote Monozygote Schizophrénie 12% 65 % Schizophrénie 12% 65 % Etudes dadoption Les enfants biologiques adoptés de parents schizophrènes ont un risque de schizophrénie plus élevé que les enfants biologiques adoptés de parents non schizophrènes (Kety et al, 1974)

6 Hérédité monogénique Existence dun seul gène Hérédité complexe Nombreux facteurs génétiques et environnementaux

7 Importance des facteurs génétiques dans la schizophrénie McGuffin et al, 1994 Effet de lenvironnement 33 % Effets génétiques additifs (héritabilité) 67 %

8 Quelles stratégies pour identifier les facteurs génétiques dans la schizophrénie ? Etudes de liaison génétique (linkage) Etudes dassociations (gènes candidats) Etudes de paires de germains atteints (sib-pairs) Recherche danomalies caryotypiques 1. Stratégies génétiques Recherche de symptômes candidats formes cliniques homogènes Recherche dendophénotypes chez les apparentés 2. Stratégies phénotypiques

9 Que nous disent les études de biologie moléculaire? Des résultats de liaison génétique positifs sur quasiment tous les chromosomes Les gènes les plus constamment répliqués: Neuregulin 1: NMDA, GABA, et récepteurs à lAch Dysbindin: plasticité synaptique Catechol-O-methyl transferase: métabolisme de la dopamine. G72: régulation de lactivité glutamatergique DISC1: interaction avec protéines du cytosquelette Autres: ………..

10 « The One-to-one relationship between gene and disease »: une utopie! Plusieurs gènes sont impliqués dans la schizophrénie Des mutations au sein du même gène peuvent générer différents phénotypes : Dysbindin, schizophrénie et syndrome dHermansky-Pudlak de type 7 Un gène code pour une protéine et une seule : Postulat faux dans les maladies psychiatriques ! Exemple: neuregulin code pour 15 protéines différentes Que nous disent les études de biologie moléculaire?

11 Que nous disent les études dépidémiologie génétique? Définition dun « cas maladie » - Définition dun « cas maladie » Quel système diagnostique choisir ? problème de la « validité génétique » ? Quelles sont les limites du « spectre de la schizophrénie » ? Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu !

12 Quelques exemples de troubles du spectre de la schizophrénie… Apparentés 1er degré Population générale -Schizotypie10%3% -Schizoidie1%0,2% -Paranoïa1,4%0,2% - trouble schizo-affectif - trouble schizophréniforme -Trouble psychotique bref mais aussi…. « symptômes » négatifs Dysfonctionnements cognitifs Anomalies de la poursuite oculaire Anomalies cérébrales morphologiques / fonctionnelles

13 Que nous disent les études dépidémiologie génétique? Définition dun « cas maladie » - Définition dun « cas maladie » Quel système diagnostique choisir ? (« validité génétique ») ? Quelles sont les limites du « spectre de la schizophrénie » ? - Pénétrance incomplète et phénocopies Sujets non-malades, mais porteurs de gènes maladie Sujets malades, mais non porteurs des gènes maladie Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu !

14 Risque chez les descendants de co-jumeaux discordants pour la maladie Risque de schizophrénie chez les enfants de jumeaux ( Gottesman & Bertelsen, 1989 )

15 Que nous disent les études dépidémiologie génétique? Définition d un « cas maladie » - Définition d un « cas maladie » Quel système diagnostique choisir ? (« validité génétique ») ? Quelles sont les limites du « spectre de la schizophrénie » ? - Pénétrance incomplète et phénocopies Sujets non-malades, mais porteurs de gènes maladie ? Sujets malades, mais non porteurs des gènes maladie ? Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu !

16 Que nous disent les études dépidémiologie génétique? Définition d un « cas maladie » - Définition d un « cas maladie » Quel système diagnostique choisir ? (« validité génétique ») ? Quelles sont les limites du « spectre de la schizophrénie » ? - Pénétrance incomplète et phénocopies Sujets non-malades, mais porteurs de gènes maladie ? Sujets malades, mais non porteurs des gènes maladie ? Hétérogénéité clinique, étiologique, génétique - Hétérogénéité clinique, étiologique, génétique Quelles sont les formes cliniques les plus familiales ? Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu!

17 Au final…..

18 Nouvelles approches phénotypiques Chez les patients Symptômes candidats: composants du phénotype ayant une bonne «validité génétique» Chez les apparentés non-atteints Endophénotypes Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998 Gottesman & Gould, Am J Psychiatry, 2003

19 A la recherche de symptômes cibles chez les patients ? Symptômes candidats Un marqueur clinique qui permet lidentification dune forme clinique homogène (génétiquement) comme le montre : un risque familial augmenté ressemblance intra-familiale mode de transmission génétique associé à des gènes candidats

20 Age de début (ADD) des troubles dans la schizophrénie Les formes à début précoce sont associées à : une moins bonne réponse au traitement antipsychotique un moins bon pronostic des complications obstétricales un moins bon fonctionnement prémorbide des troubles de la personnalité prémorbide ADD est un bon marqueur de vulnérabilité génétique pour la schizophrénie : risque familial élevé de schizophrénie corrélation intrafamiliale chez les sib-pairs (r = 0.4) et les jumeaux MZ (r = 0.5 à 0.8)

21 Nb. de patients ADD, ans Distribution observée de lâge de début (ADD) Analyse dadmixture de lâge de début dans la schizophrénie N = 141 Schürhoff et al, Schizophr Res, 2004

22 Distribution théorique de lâge de début 0 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,07 0,08 0,09 0, Age de début, ans Probability Density

23 Formes à début précoce et tardif de schizophrénie Profil clinique : Début précoce :plus dhommes (p = 0.001) plus de formes hébéphréniques risque familial plus élevé pour la schizophrénie, tr. du spectre de la schizophrénie, tr. affectifs Début tardif : plus de femmes (p = 0.001) plus de formes paranoïdes (p =.008) meilleur pronostic, plus mariés, plus denfants ClasseMoyenne (SD)Proportion de la population N= 141 Début précoce (3.56) ans78 % Début tardif (7.39) ans22 % Likelihood: 2 3, 19.58, p < 10 -9

24 Nouvelles approches phénotypiques Chez les patients Symptômes candidats: composants du phénotype ayant une bonne «validité génétique» Chez les apparentés non-atteints Endophénotypes Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998 Gottesman & Gould, Am J Psychiatry, 2003

25 Mesure biologique, physiologique, anatomique ou cognitive permettant lidentification dune vulnérabilité génétique chez les apparentés non-atteints être associé à la maladie présent plus souvent chez les apparentés non atteints que dans la population générale être héritable associé à une région ou un gène candidats LA RECHERCHE DENDOPHENOTYPES CHEZ LES APPARENTÉS SAINS DE SUJETS MALADES Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998 Leboyer & Bellivier, in Meth in Mol Psychiatry, 2004 Egan, Leboyer, Weinberger, in Schizophrenia, 2003

26 Endophénotypes potentiels dans la schizophrénie -Les endophénotypes électrophysiologiques -Les endophénotypes cognitifs -Les dimensions symptomatiques et de personnalité Mais aussi -Les anomalies structurales ou fonctionnelles en imagerie -Les anomalies de la poursuite oculaire -Les anomalies morphométriques (dermatoglyphes, etc…)

27 Modélisation dun trouble génétique complexe Niveau clinique syndromique composé de plusieurs dimensions

28 Apport du modèle dimensionnel Schizophrénie: Dimension positive Dimension négative Dimension de désorganisation Autres…….. Schizotypie: Schizotypie positive Schizotypie négative Schizotypie de désorganisation Autres….. Le nombre de dimensions obtenues dépend du type de sujets, des outils utilisés

29 Approche dimensionnelle dans la génétique de la schizophrénie: De nombreux avantages! Pas de perte dinformation : description graduée de la psychopathologie Continuum du normal au pathologique Phénotypes intermédiaires (étude des apparentés sains) Dimensions élémentaires du phénotype Approches trans ou a-nosographiques (troubles bipolaires /schizophrénie)

30 Dimensions schizotypiques: phénotype dintérêt pour des études dassociation? Désorganisation Négatif Positif Dimensions de schizotypie Schizotypie positiveDésorganisationSchizotypie négative Pensée magique Perceptions inhabituelles Idées de référence Troubles du cours de la pensée Bizarreries comportementales Anxiété sociale Peu damis Pauvreté des affects Idéations méfiantes

31 Pourquoi étudier les traits de personnalité schizotypique chez les apparentés non malades? Traits stables chez des sujets sains Symptômes atténués qualitativement similaires à ceux retrouvés chez les sujets souffrant de schizophrénie Permet de sous-tendre le modèle de continuum Tester limplication de gènes dans la schizophrénie chez des sujets sains et facilement disponibles Les scores dimensionnels ne sont pas contaminés par les traitements, la maladie, les hospitalisations, etc… Peut permettre de mettre en évidence une association entre un gène candidat et une dimension de schizotypie Peut générer des prédictions pour une association avec une dimension symptomatique spécifique dans la schizophrénie

32 Symptômes positifs et négatifs : ENDOPHENOTYPE dans les études génétiques ? Use of a quantitative trait to map a locus associated with severity of positive symptoms in familial schizophrenia to chromosome 6p 10 familles multiplex Approche nosographique : pas de linkage Approche dimensionnelle : linkage entre symptômes positifs et 6p11-p21 Brzustowicz et al, 1997

33 Quels outils dimensionnels utiliser? OCCPI (Operational Criteria Checklist for Psychotic Illness) Mc Guffin et al., 1991 Anhédonie physique: Physical Anhedonia Scale Chapman et al., 1976 Propension à délirer: Peters Delusions Inventory Peters et al., 1999 SPQ (Schizotypal Personality Questionnaire) Dumas et al., 2000

34 Anhédonie:phénotype intermédiaire ? Distribution bimodale de l anhédonie dans la schizophrénie sous-groupe anhédonique (PAS > 23, N = 33) sous-groupe non anhédonique (PAS < 23, N= 47) Apparentés de schizophrènes anhédoniques : - plus anhédoniques que les apparentés de schizophrènes non anhédoniques (p = 0.03) - risque familial multiplié par 3 (36.4% vs. 12.7%; p = 0.01) Corrélation intrafamiliale pour lanhédonie ( = 0.45, F = 3.15, p = 0.02, ANOVA) Schürhoff et al, Schizophr Res, 2003, 61,

35 La propension à délirer : BP et/ou schizophrénie - Risque familial pour la schizophrénie et le trouble bipolaire est identique dans les familles de bipolaires délirants (Kendler et al, 1986) - Les scores obtenus à la SAPS sont similaires chez les apparentés de schizophrènes et les apparentés de bipolaires (Tsuang et al, 1991) - Prévalence élevée de schizophrénie chez les apparentés de bipolaires délirants (Kendler et al, 1993) - Les descendants de sujets présentant un trouble affectif présentent le même risque familial pour le trouble bipolaire délirant et le trouble schizo-affectif (Erlenmeyer-Kimling et al, 1997) - Agrégation familiale des symptômes psychotiques dans des familles de bipolaires de type 1 (Potash et al, 2001) Phénotype commun entre trouble bipolaire de lhumeur et la schizophrénie ?

36 Agrégation familiale de la propension à délirer Peters et al. Delusions Inventory (PDI-21) Traduction et validation Française H. Verdoux ITEMS PDI-21 1) Insinuations / double sens 2) Messages spéciaux provenant de TV / magazine 3) Personnes qui ne sont pas ce quelles semblent être 4) Impression que lon cherche à vous nuire 5) Complot contre vous 6) Impression dêtre quelquun de très important 7) Impression dêtre quelquun hors du commun, spécial 8) Etre tout particulièrement proche de Dieu 9) Communication par télépathie 10) Impression que vos pensées sont influencées 11) Davoir été élu par Dieu 12) Croire en la sorcellerie, vaudou et sciences occultes 13) Préoccupé par lidée que votre conjoint soit infidèle 14) Impression davoir commis plus de péchés que la moyenne 15) Impression que les gens vous regardent bizarrement 16) Impression de navoir aucune pensée dans la tête 17) Impression que la fin du monde est proche 18) Impression davoir des pensées qui ne sont pas les vôtres 19) Pensées diffusées 20) Echo de la pensée 21) Impression dêtre comme un robot, un zombie

37 Résultats Corrélation intrafamiliale pour la propension à délirer: -mesure effectuée sur les apparentés non malades dune même famille - = 0.46; F = 5.27; p = 0.02, ANOVA Corrélation entre le score du proposant et celui de son apparenté: -mesure du coefficient de corrélation de Pearson: Z = 2.26; p = 0.02 Schürhoff et al, Am J Psychiatry, 2003, 160,

38 Conclusions Létude de la propension à délirer a permis: - didentifier une dimension familiale et peut-être transnosographique (ou a-nosographique ?) - tester lassociation de cette dimension avec des gènes candidats spécifiques dans la cadre détudes dassociation et de liaison génétique

39 Mêmes gènes - mêmes maladies ? Mêmes gènes - maladies différentes ? « review of these data indicates that there are five genomic regions that may represent shared genetic susceptibility of BPD (bipolar disorder) and SZ (schizophrenia). As the genes underlying these confirmed linkages are identified, the current nosology must be changed to reflect the new knowledge concerning the shared etiologies of BPD and SZ » Berrettini, Neuromolecular Med, 2004 Mais: Il existe des gènes spécifiques à chacune des deux pathologies En moyenne, on estime à 20 le nombre de gènes impliqués dans les deux pathologies Ces résultats peuvent avoir été obtenus par simple chance Exemples des facteurs environnementaux

40 DISC1: un gène de vulnérabilité commun à la schizophrénie et aux troubles bipolaires?

41 Etude de la ressemblance familiale et du risque familial associé aux dimensions de schizotypie Outil Schizotypal Personality Questionnaire (SPQ) Raine 1991 Traduction et validation française Dumas et al Populations Apparentés de 1 er degré (parents, enfants ou collatéraux) non atteints de sujets répondant aux critères DSM IV de schizophrénie ou bipolarité (DIGS / FIGS) Auto questionnaire 74 items qualitatifs dichotomiques Approche catégorielle et dimensionnelle 3 dimensions (positive, négative, désorganisation) Méthode

42 RÉSULTATS RESSEMBLANCE FAMILIALE Caractère familial des dimensions négative et désorganisée RISQUE FAMILIAL Association entre désorganisation et risque familial de psychose (per se: schizophrénie et trouble bipolaire avec caractéristiques psychotiques) Schürhoff et al. Schizophr Res 2005, 80, Etude de la ressemblance familiale et du risque familial associé aux dimensions de schizotypie

43 Impact du score de désorganisation dans les familles sur lâge de début des troubles Spearmans correlation coefficient p SPQ score total Dimension positive Dimension négative Désorganisation *0.022 * Laguerre et al., (en préparation)

44 Impact du score de désorganisation dans les familles sur lâge de début des troubles Corrélation spécifique à la dimension de désorganisation Plus le score de désorganisation est important, plus lâge de début est précoce Effet dose de la désorganisation sur lâge de début de la maladie Intérêt de la dimension de désorganisation pour les études de linkage et dassociation. Laguerre et al., (en préparation)

45 Synthèse DésorganisationDimension négativeDimension positive Risque familial (MMD) BP délirants 00 Risque familial (SZ) 0 Ressemblance familiale+++++Délire: ++ Hallucinations: ?

46 Comment poursuivre létude de ces dimensions? Validation par les études de biologie moléculaire Etudier les interactions gène-environnement Etudier les corrélations endophénotypiques

47 Polymorphisme Val/Met de la Catéchol-O-Methyltransferase et schizotypie COMT Val est 4 fois plus active que COMT MetLotta et al., 1996 COMT Val est 4 fois plus active que COMT MetLotta et al., 1996 Gène localisé dans la région 22q11 Gène localisé dans la région 22q11 Gène associé à la Schizophrénie Glatt et al., 2003 Gène associé à la Schizophrénie Glatt et al., 2003 Génotype Val/Val ont de moins bonnes performances cognitives Génotype Val/Val ont de moins bonnes performances cognitives Egan et al., 2001 Val Met Association entre gène candidat et dimensions de schizotypie

48 Polymorphisme Val/Met de la Catéchol-O-Methyltransferase et schizotypie Schürhoff et al. Am J Med Genet (sous presse)

49 Les interactions gène-environnement La présence dune influence génétique sur la sensibilité à lenvironnement Une façon de tenir compte de la présence de facteurs de risque environnementaux, quand on évalue le rôle dun gène candidat Une façon de contrôler la situation pour laquelle le gène augmente vraiment le risque de développer le trouble

50 51–98% des sujets souffrant de troubles mentaux sévères incluant la schizophrénie et les troubles bipolaires, ont été exposés à des traumatismes infantiles. La plupart ont eu des traumatismes infantiles répétés. Goodman et al, 1999, Mueser et al, 1998; Cusack et al, 2003 Un exemple dinteraction gène-environnement Les traumatismes infantiles

51 Traits de schizotypie et traumatismes infantiles Evaluer limpact de la présence de traumatismes infantiles sur lexpression phénotypique des dimensions de schizotypie dans deux populations à risque (i.e. apparentés de sujets schizophrènes et apparentés de sujets bipolaires) Les outils: Le SPQ: traduction et validation française Dumas et al Le CTQ: traduction et validation Française Paquette et al. 2004

52 Résultats Score total SPQDimension positiveDimension négativeDimension désorganisée Score CTQ moyen Echantillon total (N = 138) 0,27***0,30***0,130,20 Apparentés SZ (N = 67)0,43***0,41**0,36*0,16 Apparentés BP (N = 71) 0,130,210,030,21 Matrice de corrélation entre traumatismes infantiles et traits de schizotypie Schürhoff et al. (soumis pour publication)

53 Conclusions Possible interaction entre gènes de vulnérabilité à la schizophrénie et traumatismes infantiles dans lémergence des dimensions schizotypiques, en particulier pour la dimension positive et négative.

54 ambiguïté manuelle et désorganisation Défaut de latéralisation cérébrale et schizophrénie Latéralisation manuelle comme reflet de la latéralisation cérébrale Etude du lien entre ambiguïté manuelle et dimensions de schizotypie chez des sujets sains Il existe une corrélation négative entre le score de latéralité manuelle et le score de désorganisation (r = -0,26; p = 0,04), plus les sujets sont désorganisés, plus ils sont mal latéralisés Schürhoff et al. World J Biol Psychiat (sous presse)

55 Identification dendophénotypes neuropsychologiques dintérêt pour les études de génétique Etudes des fonctions exécutives comme endophénotype chez les apparentés de sujets schizophrènes Szöke et al Psychological Medicine, 2005, 35, Zalla et al. Psychiatry Research, 2004, 121, Méta-analyse des tests de mémoire chez les apparentés de premier degré de sujets schizophrènes: Trandafir et al. Schizophrenia Research, 2006, 81,

56 Endophénotypes cognitifs: les fonctions exécutives Les fonctions exécutives représentent un ensemble de processus (planification, initiation de laction, etc…) dont le but est de favoriser ladaptation de lindividu aux situations nouvelles Les déficits des fonctions exécutives : Sont rencontrés avec une fréquence plus grande chez les patients schizophrènes par rapport à la population générale; Sont stables (indépendants de létat clinique); Ont un caractère familial (rencontré plus souvent chez les apparentés de premier degré de sujets schizophrènes).

57 Endophénotypes et gènes candidats Fonctions Exécutives (test Wisconsin) et gène COMT (allèles Met/Val) Egan et al, PNAS, 2001 WCST ( ) Mémoire de travail( ) Activité DA ( ) COMT (Val)

58 Egan et al., PNAS, 2001 Effet du polymorphisme Val/Met de la COMT sur les fonctions exécutives

59 Ressemblance familiale des fonctions exécutives

60 Ressemblance familiale pour les fonctions exécutives Existence dune ressemblance familiale dans les familles de sujets bipolaires (p < 0,0001) Absence de ressemblance familiale dans les familles des patients schizophrènes (p = 0,47) - Identification des facteurs de confusion - Préalable à la réalisation détudes de biologie moléculaire Szöke et al, Psychiatry Research, 2006, 144,

61 Endophénotypes cognitifs – Problème de la stabilité des mesures Meta analyse des études longitudinales 53 études > 2400 sujets, 11 tests, 31 variables

62 Endophénotypes cognitifs – problème de la stabilité des mesures Meta analyse des études longitudinales 53 études > 2400 sujets, 11 tests, 31 variables Szöke et al. Br J Psychiatry (sous presse)

63 Endophénotypes électrophysiologiques P50 et théorie du filtre Première stimulation SZ Contrôles Répétition

64 Endophénotypes électrophysiologiques P50 : P 50 reflète le filtrage inhibiteur de l information auditive - Une diminution du filtrage inhibiteur est :. Retrouvée chez les patients schizophrènes. Corrigée par la nicotine et la clozapine. Pourrait sous-tendre les hallucinations. retrouvée chez 50% des apparentés de premier degré. ce qui est compatible avec une transmission autosomique - Expliquée par un déficit de la neurotransmission cholinergique Etudes de linkage utilisant P 50 comme phénotype dans des familles multiplex lod score positif (5.4) avec le gène de la sous-unité 7 du récepteur nicotinique (15q14) Freedman et al., 1997, Chini et al., 1994

65 Perspectives Du phénotype vers le génotype….. Identification de dimensions familiales Co-aggrégation dimensions cliniques et marqueurs endophénotypiques Biologie moléculaire Interactions gene - environnement

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