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Physiologie du transport tubulaire rénal de calcium et régulation de la calcémie.

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2 Physiologie du transport tubulaire rénal de calcium et régulation de la calcémie

3 Déterminants immédiats de la calcémie

4 Serum calcium concentration (mM) Calcium flux ECF urine Bone ECF Serum PTH concentration (pg/ml) Déterminants immédiats de la calcémie

5 Serum calcium concentration (mM) Calcium flux ECF urine Bone ECF Serum PTH concentration (pg/ml)

6 Serum calcium concentration (mM) Calcium flux ECF urine Bone ECF Serum PTH concentration (pg/ml) Bone ECF

7 Relation entre les entrées nettes de Ca et la calcémie (sujets normaux) UCaV/DFG, µmol/ml FG y = 0.903x r 2 = 0.121

8 Rôle du rein dans le déterminisme des hypercalcémies

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11 Récepteur sensible au calcium CaSR

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20 H2NH2N P P P COOH Int P Ext 1078 Inactivating mutations in FHH and NSHPT Activating mutations in ADH The calcium-sensing receptor belongs to family 3 GPCRs

21 S147 D190 S170 Q193 E297 S296 F270 Y218 LB LB1 LB2 LB1 LB2 LB1 LB2 LB1 Ca 2+ Mg 2+ ? L-amino acids? Allosteric modulators Kunishima N. et al., Nature, 2000 LB2 LB1 CRD Family 3 GPCRs

22 Ca 2+ Gq PLC PIP2 DG IP3 PKC PLA2 Ca 2+ Gi AC cAMP ATP Ext Int LB2 LB1 Ca 2+ Mg 2+ ? L-Amino acids? Allosteric modulators CRD Endoplasmic réticulum

23 Profils biologiques des souris Casr+/+, Casr+/-, Casr-/-

24 Sites d'expression de CaSR Parathyroïde Cellules C de la thyroïde Rein (médullaire > corticale) Cerveau Cellules G antrales, epithélium de l'intestin grêle et du colon, plexus myentériques Cellules épithéliales du cristallin

25 Mutations du Gène CaSR et hypercalciurie ?

26 Hypercalcémie familiale bénigne Maladie autosomique dominante à pénétrance totale Hypercalcémie "asymptomatique" apparaissant dès la naissance Concentration de PTH sérique normale, inappropriée Calciurie normale ou basse Magnésémie normale

27 Adapted from Pearce, 1996

28 Hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère Habituellement autosomique récessive Hypercalcémie néonatale sévère –retard de croissance –déshydratation extracellulaire Concentration sérique de PTH élevée Déminéralisation osseuse sévère –déformations de la cage thoracique –fractures multiples –détresse respiratoire

29 Hypocalcémie autosomique dominante Hypocalcémie précoce, symptomatique ou asymptomatique Concentration sérique de PTH normale, inappropriée Calciurie normale ou élevée Magnésémie basse

30 Adapted from Pearce, 1996

31 Mutations du Gène CaSR et hypercalciurie ?

32 Yamamoto et al, JCEM, 2000

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34 Expression hétérologue du CaSR Vargas-Poussou, JASN, 2002

35 Hormone parathyroïdienne

36 Structure de l hormone parathyroïdienne

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38 Synthèse et sécrétion

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43 Localisation des récepteurs de l hormone parathyroïdienne Rein Os (ostéoblastes) Cœur Foie Testicule Peau Poumon Cervelet

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45 Transport tubulaire rénal de calcium

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47 H + Na + NHE3 H + Na + NHE3 Anion Cl - CFX Lumen Ca ++, Mg ++ Proximal convoluted and straight tubule Claudin-2

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49 Relation entre le voltage transépithélial et le flux net de transport de calcium dans la BAL

50 Modéle de transport de NaCl dans la branche large ascendante de l'anse de Henle +-

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58 Chang, Q. et al. J. Biol. Chem. 2004;279: Mapping of assembly domains in TRPV5

59 Chang, Q. et al. J. Biol. Chem. 2004;279: Functional analysis of TRPV5 channel assembly

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65 Regulation hormonale du transport tubulaire de calcium

66 Paracellular pathway permeability is regulated by parathyroid hormone PTH Ca Mg Adapted from Wittner et al, 1993

67 Copyright ©2000 American Physiological Society Hoenderop, J. G. J. et al. Am J Physiol Renal Physiol 278: F352-F La PTH stimule le transport de calcium dans le tubule distal

68 Vitamine D et métabolites

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70 Biosynthèse et actions de la vitamine D

71 Effets cellulaires de la vitamine D

72 Facteurs non hormonaux contrôlant le transport tubulaire rénal de calcium

73 Klotho colocalise avec TRPV5

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77 Âge

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80 High Na intake increases urinary Ca excretion High Na intake Increased ECF volume Decreased proximal Na and Ca absorptions J Lemann, Jr, 1992

81 Thiazides reduce urinary calcium excretion through a decrease in ECF volume T Nijenhuis et al, JCI, 2005

82 Effets des diurétiques thiazidiques sur les transporteurs du néphron distal

83 7 male patients with Dent syndrome (CLNC5 defect) A. Blanchard, unpublished results.

84 Ncc inactivation is associated with an increased bone mineral density HumansMice L. Nicolet-Barousse et al, JBMR, 2005

85 High dietary protein intake increases urinary Ca excretion ECF Ca Hypercalciuria Increased bone resorption Decreased tubular Ca reabsorption Increased animal protein intake : Increased acid load J Lemann, Jr, 1992

86 Metabolic acidosis induces an increase in urinary calcium excretion Acute Chronic P. Houillier et al, Kidney Int, 1996 J. Lemann Jr et al, N Engl J Med, 1979 UCaV, µmol/min Filtered load of Ca, µmol/min Acid load

87 Metabolic acidosis induces a negative calcium balance Sebastian et al, N Eng J Med, 1994 J Lemann et al, J Clin Invest, 1966

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89 From: Houillier et al,Kidney Int., 1996

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