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Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité.07.

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1 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet 2006 asthme persistant léger Niveau 2

2 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet 2006 MOntelukast Study of Asthma In Children Comparaison de lefficacité sur le contrôle de lasthme de Montelukast vs. Fluticasone inhalée chez des enfants de 6 à 14 ans ayant un asthme léger Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.

3 SGA 06 F 0622 SS MOntelukast Study of Asthma In Children Comparaison de lefficacité sur le contrôle de lasthme du Montelukast vs. Fluticasone chez des enfants de 6 à 14 ans ayant un asthme léger Etude MOSAIC Daprès Garcia Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116:360–369.

4 SGA 06 F 0622 SS SINGULAIR 5mg vs. fluticasone inhalée *VEMS 80 % de la valeur théorique et réversibilité dau moins 12 % après inhalation de β2-mimétiques. ** Montelukast non inferieur à fluticasone si limite inférieure de lIC 95% de la différence entre les 2 groupes au dessus de -7 % (environ 2 jours/mois). Objectif : Évaluer lefficacité sur le contrôle de lasthme de SINGULAIR 5 mg par rapport à la fluticasone inhalée 200 µg/j (2x100 µg/j) chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, ayant un asthme persistant léger*. Méthodologie : Étude randomisée (n = 994) de non infériorité**, multicentrique sur 12 mois en double aveugle

5 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet 2006 Etude MOSAIC Objectif: Evaluer lefficacité sur le contrôle de lasthme du montelukast 5mg comparé à la fluticasone inhalée chez 994 enfants, ayant un asthme persistant léger, pendant 12 mois Critère principal: Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours –Pas dutilisation de médicaments symptomatiques de secours incluant les ß2 mimétiques, les corticostéroïdes ou autre –Pas de recours à des soins non prévus : visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service durgence ou hospitalisation

6 Létude MOSAIC Etude sur 1 an chez des enfants âgés de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger Montelukast 5 mg versus 200 µg de fluticasone inhalée, critère principal: mesure du nombre de jours sans crise dasthme : Pas dutilisation de médicaments de secours (incluant les 2 CA, CSO, ou autres médicaments additionnels) Pas de recours à des soins non prévus (visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service durgences ou hospitalisation) Garcia Garcia ML, Wahn U et al ERS 2004 MOntelukast Study of Asthma In Children

7 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet 2006 Etude MOSAIC Objectif: Evaluer lefficacité sur le contrôle de lasthme du montelukast 5mg comparé à la fluticasone inhalée chez 994 enfants, ayant un asthme persistant léger, pendant 12 mois Critère principal: Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours –Pas dutilisation de médicaments symptomatiques de secours incluant les ß2 mimétiques, les corticostéroïdes ou autre –Pas de recours à des soins non prévus : visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service durgence ou hospitalisation

8 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet 2006 Critères dinclusion Patients de 6 à 14 ans Asthme léger persistant (stade II GINA) depuis plus de 12 mois VEMS état de base 80% valeur prédite, réversibilité 12% Sous ß 2 CDA seuls ou en association avec un traitement de fond Période run-in – symptômes nécessitant le recours aux ß 2 CDA 2 jours et 6 jours dans une semaine

9 SGA 06 F 0622 SS Critère principal dévaluation Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours défini par : Pas dutilisation de médicaments symptomatiques de secours : β2-mimétiques corticoïdes oraux ou autres médicaments de secours Ou pas de recours à des soins non prévus : visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service durgence ou hospitalisation

10 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet 2006 Schéma de létude Mois Placebo Montelukast 5 mg 1 fois/jour* + placebo fluticasone inhalée 2 fois/jour (n= 495) Fluticasone inhalée 100 g 2 fois/jour + placebo montelukast 1fois/jour (n= 499) Période I Période II run-in Un ß 2 CDA (salbutamol) pouvait être utilisé à la demande * Les patients qui ont eu 15 ans au cours de létude ont reçu 10mg de montelukast à partir de la 5ème semaine

11 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet 2006 Schéma de létude Mois Placebo Montelukast 5 mg 1 fois/jour* + placebo fluticasone inhalée 2 fois/jour (n= 495) Fluticasone inhalée 100 g 2 fois/jour + placebo montelukast 1fois/jour (n= 499) Période I Période II run-in Un ß 2 CDA (salbutamol) pouvait être utilisé à la demande * Les patients qui ont eu 15 ans au cours de létude ont reçu 10mg de montelukast à partir de la 5ème semaine

12 Schéma de létude Visites Mois Placebo run-in Montelukast 5 mg 1 cp /jour* + placebo de fluticasone inhalée 2 fois/jour Fluticasone 100 µg 2 fois/jour + placebo de montelukast 1 cp /jour Période I Période II Bêta-agoniste seul OU Bêta-agoniste + 1 tt de fond *les patients qui ont eu 15 ans pendant létude sont passés au montelukast 10 mg à la visite 5 Garcia Garcia ML, Wahn U et al ERS 2004

13 SGA 06 F 0622 SS Schéma de létude Mois Placebo Montelukast 5 mg 1 fois/jour* + placebo fluticasone inhalée 2 fois/jour (n= 495) Fluticasone inhalée 100 g 2 fois/jour + placebo montelukast 1fois/jour (n= 499) Période I Période II run-in Un ß 2 CDA (type salbutamol) pouvait être utilisé à la demande * Les patients qui ont eu 15 ans au cours de létude ont reçu 10mg de montelukast à partir de la 5ème semaine

14 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours (critère principal) au cours de létude (%) 86.7 %* 84.0 % Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 g (n=484) Etat initial = 64% dans les 2 groupes – Analyse en iTTm *Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); différence dans la limite de non infériorité préspécifiée Jours sans soin de secours ( %)

15 SGA 06 F 0622 SS 86.7 %* 84.0 % Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 g (n=484) Jours sans recours à un soin de secours (%) (moyenne des moindres carrés) SINGULAIR 5mg vs. Fluticasone : Efficacité comparable sur le critère principal Résultats à 12 mois sur le pourcentage de jours sans recours à un soin de secours * Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); dans la limite de non infériorité préspécifiée. Les 2 traitements ont été généralement bien tolérés Daprès Garcia Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116:360–369. État de base 64 %

16 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet Amélioration du % de jours sans recours à un soin de secours (critère principal) au cours de létude* Différence <1jour/mois Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); différence dans la limite de non infériorité préspécifiée *Etat initial = 64% dans les 2 groupes – Analyse en iTTm Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 µg (n=484) Mois Jours sans soin de secours ( %)

17 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet

18 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet Pourcentage de patients ayant une crise dasthme* *Définie par: période daggravation de lasthme nécessitant une visite chez le médecin, une corticothérapie systémique, une visite aux urgences ou une hospitalisation nombre de crises dasthme Pourcentage de patients Montelukast Fluticasone 100 RR=1,26; IC95%(1,04-1,52), p=0,028

19 Jours sans crise dasthme Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 µg (n=484) Moy des jours sans crise dasthme (%) Montelukast est aussi efficace que la fluticasone sur le nombre de jours (%) sans crise dasthme pendant les 12 mois de traitement p=NS Analyse modifiée en intention de traiter Garcia Garcia ML, Wahn U et al ERS 2004

20 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet Pourcentage moyen de jours avec prise de ß2 mimétiques Bouffées/semaine Jours avec prise de ß2 (%) Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 g (n=484) Variation par rapport à létat initial (Moyenne des moindres carrés) Mois Δ=0,4 IC 95 % [-0,1; 1,0] p=0.003 Différence <1jour/mois Daprès dossier dAMM – Protocole 914

21 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet 2006 VEMS par rapport à létat de base Variation du VEMS par rapport à létat initial (moyenne des MC) (L) Montelukast 5 mg (n=439) Fluticasone 200 g (n=442) Mois p=NS Pourcentage du VEMS prédictif: groupe Montelukast =0,6% vs. groupe Fluticasone= 2,7%; différence:-2,2 [-3,6 à -0,7]; p=0,004

22 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet Qualité de vie* *Autoquestionnaire de qualité de vie: Echelle de 1 (réponse la moins bonne) à 7 (meilleure réponse) Montelukast 5 mg (n=263) Fluticasone 200 g (n=278) Score de qualité de vie Etat initialMois 12 p=0.036 entre les deux groupes 6.4 Etat initial Mois 12

23 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet Conclusion Etude MOSAIC: 1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR à un CI (fluticasone) dans lasthme persistant léger chez lenfant Montelukast 5mg a été comparable à la fluticasone 200µg sur le % de jours sans recours à un soin de secou –SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises dasthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale,et dont lincapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée

24 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet Pourcentage moyen de jours avec prise de ß2 mimétiques Bouffées/semaine Jours avec prise de ß2 (%) Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 g (n=484) Variation par rapport à létat initial (Moyenne des moindres carrés) Mois Δ=0,4 IC 95 % [-0,1; 1,0] p=0.003 Différence <1jour/mois Daprès dossier dAMM – Protocole 914

25 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet 2006 VEMS par rapport à létat de base Variation du VEMS par rapport à létat initial (moyenne des MC) (L) Montelukast 5 mg (n=439) Fluticasone 200 g (n=442) Mois p=NS Pourcentage du VEMS prédictif: groupe Montelukast =0,6% vs. groupe Fluticasone= 2,7%; différence:-2,2 [-3,6 à -0,7]; p=0,004

26 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet Préference* - mode dadministration et dosage Traitement préféréForte adhérence au traitement (Prise de médicaments > 95 % jours) Forme comprimée (Montelukast 5 mg 1 fois/jour) Forme inhalée (Cromone 2 bouffées x 4 fois/jour) Bukstein DA et al J Asthma 2003;40:475–485. Patients (%) Dans une étude en crossover avec 333 enfants asthmatiques âgés de 6-11 ans, les patients ont préféré la forme orale administrée 1 fois/jour 78% 82% 42% 17% p<0.001 * Critère principal - Préférence des parents : Forme cp 87% vs. forme inh. 12%, p<0,001

27 SGA 06 F 0622 SS Singulair 5 mg SINGULAIR est indiqué en traitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « à la demande » napportent pas un contrôle clinique suffisant de lasthme. Nouvelle indication: SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises dasthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont lincapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée. Indication non remboursable à la date du 05/09/06. Singulair est également indiqué en traitement préventif de lasthme induit par leffort

28 Document scientifique établi avec laide des Laboratoires Merck Sharp & Dohme –Chibret, réservé à lusage exclusif de lorateur et présenté sous sa responsabilité SGA 06 F 0603 SS – Juillet Conclusion Etude MOSAIC: 1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR à un CI (fluticasone) dans lasthme persistant léger chez lenfant Montelukast 5mg a été comparable à la fluticasone 200µg sur le % de jours sans recours à un soin de secou –SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises dasthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale,et dont lincapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée

29 SGA 06 F 0622 SS 1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR 5 mg à un corticoïde inhalé dans lasthme persistant léger chez lenfant SINGULAIR 5 mg a été comparable à la fluticasone 200µg (2x100µg/j) sur le pourcentage de jours sans recours à un soin de secours Conclusion

30 Niveau 3 bis Niveau 3

31 Objectif Evaluer lefficacité de montelukast 10mg/j associé à une dose constante de budésonide inhalée (de 400 à 1600 µg/j) par rapport au budésonide seul plus placebo chez des patients adultes présentant un asthme léger à modéré insuffisamment contrôlés par budésonide seul

32 DEP = Débit Expiratoire de Pointe Daprès Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: Critères dévaluation Critère principal: jours avec exacerbations dasthme (%) définies par: Réveil nocturne ou augmentation du score symptomatique >50% ou augmentation du recours aux ß 2 -mimétiques >70% ou diminution du DEP matinal >20% ou DEP matinal<180 l/min ou crise dasthme Critères secondaires : – Le nombre de jours sans asthme (%) définis par: aucun réveil nocturne, consommation de ß 2 -mimétiques < 2 bouffées/j, pas de recours à un corticoïde oral et pas de visite en rapport avec lasthme non prévue chez le médecin – Prise quotidienne de ß 2 -mimétiques – Qualité de vie spécifique à lasthme Autres critères: DEP matinal, score symptomatique diurne, sorties détude en raison de lasthme, VEMS et évaluation globale par le patient et par le médecin

33 Stratification des patients suivant la dose de budésonide Le recours aux ß 2 - mimétiques inhalés de courte durée daction était permis à la demande au cours des 2 périodes Daprès Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: Schéma de létude Etude multicentrique de 16 semaines, en double insu, randomisée contre placebo, en groupes parallèles chez 639 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide inhalé (400 à 1600 µg/j ) Analyse en ITT Période I Simple-insu Période II Double- insu budésonide Turbuhaler 400–1600 µg/j + montelukast 10 mg 1 fois/j budésonide Turbuhaler 400–1600 µg/j + placebo 1fois/j Semaines budésonide Turbuhaler 400–1600 µg/j – n =639 n=573 ont terminé létude (90%) +placebo n=326 n=313

34 VEMS = Volume Expiratoire Maximum en une Seconde Daprès Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: Patients asthmatiques non fumeurs 18-70ans Traitement par budésonide inhalé à doses stables > 8 semaines VEMS 55% de la valeur théorique Réversibilité sous ß 2 -mimétiques 12% Score symptomatique diurne au moins égal à 64 avec une consommation de ß 2 -mimétiques 1 bouffée/j Critères dinclusion

35 * Valeurs moyennes (Déviation Standard) (1) Le score symptomatique diurne de lasthme était la moyenne des scores à quatre questions, dont la réponse était cotée chacune sur une échelle allant de 0 (la meilleure) à 6 (la pire) (2) 44 (14%) et 35 (11%) des patients des groupes placebo et montelukast respectivement ont reçu 400µg/j Daprès Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: montelukast budésonide + budésonide (n=313) (n=326) Age (années) * 44 (16) 42 (15) Sexe, n (%) Féminin 121 (39%) 124 (38%) Masculin 192 (61%) 202 (62%) Durée de lasthme (années) * 13.8 (11.7) 13.8 (11.4) VEMS (% de valeur théorique) * 81 (21) 81 (19) DEP matinal (L/min) * 365 (108) 373 (105) DEP du soir (L/min) * 375 (108) 382 (107) Score symptomatique diurne de lasthme* (1) 2.3 (0.8) 2.2 (0.8) Utilisation de ß 2 - mimétiques (bouffées /j) 3.3 (2.3) 3.2 (2.5) Niveau posologique du budésonide (µg/j), n(%) (2) I. 400– (66%) 219 (69%) II. 801– (5%) 18 (6%) III. 1201– (30%) 80 (25%) Caractéristiques des patients à linclusion

36 Daprès Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: Efficacité sur les exacerbations budésonide (B) + placebo (P) (n=308) montelukast (M)+ budésonide (n=317) Pourcentage médian de jours avec exacerbations % p=0.03 Difference deffet: 1.7% [IC 95% : 1.2 – 6.3; p=0.03] Lefficacité sur les exacerbations a été indépendante de la dose de budésonide (p=0.67 ) 4.8% 3.1% [3.5 – 6.3] [2 – 4.2]

37 37 Avant de prescrire, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit, disponible sur ce site Daprès Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: Quelle que soit la dose de budésonide de départ 400 à 1600µg/j), lassociation de montelukast a permis: de diminuer de 35% le nombre de jours avec exacerbations dasthme versus placebo Pour les patients présentant une obstruction légère des voies aériennes et des symptômes dasthme persistant en dépit dun traitement par le budésonide aux doses de 400 à 1600 µg/j,un traitement associé de montelukast a procuré un avantage supplémentaire significatif sur le pourcentage de jours avec exacerbations dasthme Lassociation montelukast-corticoïde inhalé a été bien tolérée Conclusion

38 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Niveau 3

39 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Etude COMPACT Objectif Comparer lefficacité de montelukast 10 mg /j en addition à 800 g/jour de budésonide inhalé vs le doublement de la dose de budésonide soit 1600 g/jour chez des patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide inhalé seul Price et al., Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax 2003 ;58 :

40 Price DB. Thorax 2003 ; 58 : Price DB. Allergy 2006 ; 61 : Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy Etudes COMPACT Schéma de létude Etude de non-infériorité, multicentrique, sur 16 semaines, en double aveugle, randomisée contre placebo en groupes parallèles chez 889 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide inhalé seul Objectif Comparer lefficacité du montelukast 10 mg /j + budésonide 800 µg/j vs doublement de la dose de budésonide soit 1600 µg/jour

41 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Patients non fumeurs âgés de 15 à 75 ans présentant un asthme persistant depuis plus dun an Traités par corticoïdes inhalés avant lentrée dans létude Ayant un asthme insuffisamment contrôlé (jugé comme tel par linvestigateur) VEMS 50% de la valeur théorique Réversibilité du VEMS 12% après ß 2 -mimétiques Symptômes nécessitant au moins 1 bouffée/j de ß agonistes durant les 2 dernières semaines de la période 1 Critères dinclusion

42 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Caractéristiques des patients à linclusion Sexe (% femme) Age (années) * DEP matinal (L/min) * VEMS (% de la valeur théorique) * Score symptomatique diurne (de 0 à 6) * Réveils nocturnes (% médian de jours) Consommation de -agonistes (bouffées/j) * Dose de corticoïdes inhalés ( g/j) * montelukast + budésonide 800 µg (n=448) (14) 385 (130) 69.0 (13,3) 2.2 (0,9) (2,4) 730 (238) budésonide 1600 µg (n=441) (14) 383 (133) 68.3 (13,4) 2.2 (0,9) (2,2) 746 (237) * Valeurs moyennes (Déviation Standard)

43 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Critères dévaluation Critère principal: –Débit expiratoire de pointe du matin (DEP matinal: moyenne sur les 10 dernières semaines de létude par rapport à létat de base) Critères secondaires: –Effet initial du traitement (DEP matinal des jours 1à 3) –Evolution du DEP matinal pendant les 14 premiers jours sous traitement en double aveugle –Consommation quotidienne de ß 2 -mimétiques –Réveils nocturnes –Symptômes diurnes –Qualité de vie en rapport avec lasthme –Exacerbations dasthme –Jours sans asthme –Eosinophiles dans le sang

44 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Schéma de létude Etude de non infériorité multicentrique, sur 12 semaines, en double insu, randomisée contre placebo en groupes parallèles chez 889 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par 800 µg/j de budésonide inhalé Analyse en ITT Période II traitement actif (12 semaines) Double-insu budésonide 400 g 2 fois/jour semaines montelukast 10 mg 1 fois/jour + budésonide 400 g 2 fois/jour budésonide 800 g 2 fois/jour + placebo montelukast 1 fois/jour Période I run-in simple-insu placebo montelukast 1 fois/jour (n=448) (n=441) (n=889)

45 Price DB. Thorax 2003 ; 58 : Schéma de létude COMPACT Période I Run-in Simple-insu Période II Traitement actif (12 semaines) Double-insu budésonide 400 mg 2 fois/jour + montelukast 10 mg 1 fois/jour budésonide 800 mg 2 fois/jour + placebo montelukast 1 fois/jour budésonide 400 mg 2 fois/jour placebo montelukast 1 fois/jour (n=448) (n=441) (n=889) 0416 semaines 1

46 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Amélioration du DEP matinal aussi importante dans les 2 groupes montelukast (M)10 mg + budésonide (B) 800 g (n=433) DEP matinal (l/min) Critère principal * : M+B : 33,5l/min B 1600 g : 30,1l/min IC 95% de la différence : -12,9 à 4,8 Jours (période en double-insu) budésonide 1600 g (n=425) Pré-inclusion * Amélioration du DEP matinal sur les 10 dernières semaines de traitement par rapport à létat de base Borne de non infériorité: 10L/min

47 47 Variation du DEP matinal Tous les patients Variation par rapport à létat de base (L/Min, moyenne des moindres carrés ± SEM) p= montelukast + budésonide 800 µg (N=433) budésonide 1600 µg (N=425) Semaines Price DB. Thorax 2003 ; 58 :

48 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Montelukast + budésonide:un délai daction plus rapide Jours DEP matinal (l/min) Pré-inclusion montelukast 10 mg + budésonide 800 g budésonide 1600 g P<0.001* entre groupes 420 *DEP (L/min) 20.1 VS 9.6. (p<0.001). IC 95% [-17.6; -4.3]

49 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Distribution des réponses sur le DEP matinal Variation moyenne du DEP par rapport à létat de base Patients (n) montelukast 10 mg + budésonide 800 µg budésonide 1600 µg La distribution des réponses a été comparable entre les deux groupes

50 50 ANALYSE DES 2 POPULATIONS DE COMPACT : Asthme + RAsi ATCD des 2 pathologies confirmés par le clinicien Asthme – RAsi ATCD dasthme seul et absence de RA confirmée par le clinicien Amélioration significative du DEP MATINAL Sous-groupe patients Asthme + RA p<0, semaines Différence = 14,2 L/min – IC 95% : 1,6 à 26,8 montelukast + budésonide 800 µg (N=216) budésonide 1600 µg (N=184) Variation par rapport à létat de base (L/Min, moyenne des moindres carrés ± SEM) Allergy 2006

51 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: % % P=0.353 Pourcentage (médiane) de nuits avec réveils dus à lasthme budésonide 1600 g montelukast + budésonide 800 g Pré-inclusion Réveils nocturnes pendant les 12 semaines de traitement

52 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Nuits avec réveils nocturnes vs état de base (%) 52

53 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Utilisation de ß 2 -mimétiques (bouffées/jour) Consommation quotidienne de ß 2 - mimétiques 28% de diminution de consommation de ß 2 -mimétiques dans le groupe montelukast + budésonide 800µg (-0,78 bouffées/j; valeur initiale=2,7), VS - 27% (-0,75 bouffées/j; valeur initiale=2,7) dans le groupe budésonide 1600µg, par rapport à létat de base Autres critères secondaires: NS entre les 2 groupes Tolérance: les 2 traitements ont généralement été bien tolérés sans différence significative dans lincidence des effets indésirables NS entre les 2 groupes (p=0,510)

54 Daprès Price et al, Thorax 2003; 58: Conclusions Le traitement avec montelukast 10 mg + budésonide 800 g a été au moins aussi efficace quune double dose de budésonide à 1600 g sur le DEP matinal a eu un délai daction plus rapide que le doublement de la dose de budésonide (DEP matinal) Pas de différence entre les 2 groupes sur les critères secondaires analysés à 12 semaines a généralement été bien toléré

55 55 Etude Impact Objectif : Evaluer lefficacité sur les exacerbations dasthme de ladjonction du montelukast vs. ladjonction du salmétérol chez des patients ayant un asthme persistant insuffisamment contrôlés par la fluticasone inhalée seule Critère principal : pourcentage de patients avec au moins une exacerbation dasthme, définie par une aggravation de la symptomatologie asthmatique imposant : –une consultation médicale non programmée ou –une consultation dans un service durgences ou –une hospitalisation non programmée ou –une corticothérapie par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: Vaquerizo et al., Effect of Montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma.Thorax 2003 ;58 :

56 IMProving Asthma Control Trial Etudes IMPACT Schéma de létude Etude multicentrique, en double insu groupe parallèle, de 52 semaines Objectif Comparer lefficacité du montelukast 10 mg /j vs salmétérol inhalé 100 µg/j associé à la fluticasone inhalée 200 µg/j chez patients, pendant 52 semaines Critère principal Pourcentage de patients présentant au moins une exacerbation Définition de lexacerbation: – Consultation médicale non programmée – Consultation dans un service durgences – Hospitalisation non programmée – Corticothérapie systémique Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003

57 PM = Placebo de montélukast ; PS = Placebo de salmétérol Montélukast 10 mg/jour + fluticasone 200 µg/jour + PS Salmétérol 100 µg/jour + fluticasone 200 µg/jour + PM Fluticasone 200 µg/jour PM + PS Phase I n=743 n=747 Schéma de létude IMPACT Bjermer L et al – BMJ, Oct Phase II Consultation Semaine

58 58 PM = placebo monteluskast; PS = placebo salmétérol n=743 n=747 montelukast 10 mg/j + fluticasone 200 µg/j + PS salmétérol 100 µg/j + fluticasone 200 µg/j + PM fluticasone 200 µg/jour PM + PS Période I Semaines -4 – Période II Etude de non-infériorité, multicentrique, randomisée en double insu avec double placebo réalisée chez 1490 patients insuffisamment contrôlés par la fluticasone inhalée sur une durée de 52 semaines. Analyse en ITT pour le critère principal Sévérité de lasthme : VEMS entre 50 et 90% de la valeur théorique – Réversibilité 12% Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: Schéma de létude

59 59 salmétérol + fluticasone (n=743) 79.9%80.9% % montelukast + fluticasone (n=747) Patients sans exacerbation Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: Montelukast vs salmétérol : Efficacité comparable sur les exacerbations dasthme *Différence : 1% [IC 95% : -3.1% à 5%] RR = 1.05 IC=95% [0.86 – 1.29] vérifiant lhypothèse de non infériorité Critère principal : patients avec au moins une exacerbation : montelukast + fluticasone 20.1 % VS salmétérol + fluticasone 19.1%*

60 60 Critères secondaires ** Moyenne des moindres carrés (variation par rapport à létat de base) ES = Erreur Standard Bjermer L et al. BMJ 2003; 327:

61 61

62 62 Conclusion En association avec la fluticasone inhalée, montelukast a présenté une efficacité comparable à lassociation salmétérol + fluticasone sur les exacerbations dasthme, chez les patients insuffisamment contrôlés par fluticasone inhalée seule. Tolérance Dans cette étude, les effets indésirables liés au traitement (10.0% VS 6.3% p=0.01) ainsi que les évènements indésirables graves (7.4% VS 4.6% p=0.02) ont été significativement moins fréquents avec montelukast + corticoïde inhalé quavec lassociation β 2 -LDA + corticoïde inhalé. Daprès Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: SGA 06F 513 IN – Juin 2006

63 IMProving Asthma Control Trial Etudes IMPACT Schéma de létude Etude multicentrique, en double insu groupe parallèle, de 52 semaines Objectif Comparer lefficacité du montelukast 10 mg /j vs salmétérol inhalé 100 µg/j associé à la fluticasone inhalée 200 µg/j chez patients, pendant 52 semaines Critère principal Pourcentage de patients présentant au moins une exacerbation Définition de lexacerbation: – Consultation médicale non programmée – Consultation dans un service durgences – Hospitalisation non programmée – Corticothérapie systémique Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003

64 * Six exacerbations au maximum dans chaque groupe thérapeutique Aucune différence na été observée dans les deux groupes thérapeutiques sur la distribution des exacerbations Nbre dexacerbations Patients (%) Montelukast + fluticasone (n=747) Salmétérol + fluticasone (n=743) * Efficacité comparable du montelukast et du salmétérol sur le nombre dexacerbations Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003

65 Etudes IMPACT : sous-analyse post-hoc Une sous-analyse, a posteriori, a été conduite afin de différencier deux groupes de patients selon les renseignements recueillis à létat de base : – Les asthmatiques seuls : 40 % (n=597) – Les asthmatiques avec Rhinite Allergique associée : 60 % (n=893) Objectif Evaluer lutilisation des ressources médicales liées à lasthme et le nombre de crises dasthme chez les patients avec asthme seul (40 %) et les patients avec asthme et rhinite allergique associée (60 %) Clin. Exp. Allergy 2005

66 % de patients Asthme avec rhinite allergique associée (n=893) Crises dasthmeVisites aux urgences Asthme seul (n=597) 1,7 % 3,6 % P=0,029 P=0,046 21,3 % 17,1 % Significativement plus de crises dasthme et de visites aux urgences chez les patients ayant un A + RA Clin. Exp. Allergy 2005

67 Hospitalisations : * 2,11 [0,52-8,5] * risque relatif, groupe salmétérol versus groupe montelukast Deux fois plus de recours aux hospitalisations dans le groupe de patients ayant un A + RA Asthme avec rhinite allergique associée (n=893) Asthme seul (n=597) 4,0 % 5,5% 11,8 % 9,6 % 0,5 % 1,0 % % de Patients Visites chez un spécialiste Visites imprévues p = NS Hospitalisations Clin. Exp. Allergy 2005

68 * Six exacerbations au maximum dans chaque groupe thérapeutique Aucune différence na été observée dans les deux groupes thérapeutiques sur la distribution des exacerbations Nbre dexacerbations Patients (%) Montelukast + fluticasone (n=747) Salmétérol + fluticasone (n=743) * Efficacité comparable du montelukast et du salmétérol sur le nombre dexacerbations Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003

69 Niveau 5 asthme persistant sévère


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