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asthme persistant léger

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Présentation au sujet: "asthme persistant léger"— Transcription de la présentation:

1 asthme persistant léger
Niveau 2

2 MOntelukast Study of Asthma In Children
Comparaison de l’efficacité sur le contrôle de l’asthme de Montelukast vs. Fluticasone inhalée chez des enfants de 6 à 14 ans ayant un asthme léger Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.

3 MOntelukast Study of Asthma In Children
Etude MOSAIC MOntelukast Study of Asthma In Children Comparaison de l’efficacité sur le contrôle de l’asthme du Montelukast vs. Fluticasone chez des enfants de 6 à 14 ans ayant un asthme léger D’après Garcia Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116:360–369.

4 SINGULAIR 5mg vs. fluticasone inhalée
Objectif : Évaluer l’efficacité sur le contrôle de l’asthme de SINGULAIR 5 mg par rapport à la fluticasone inhalée 200 µg/j (2x100 µg/j) chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, ayant un asthme persistant léger*. Méthodologie : Étude randomisée (n = 994) de non infériorité**, multicentrique sur 12 mois en double aveugle *VEMS ≥ 80 % de la valeur théorique et réversibilité d’au moins 12 % après inhalation de β2-mimétiques. ** Montelukast non inferieur à fluticasone si limite inférieure de l’IC 95% de la différence entre les 2 groupes au dessus de -7 % (environ 2 jours/mois).

5 Etude MOSAIC Objectif:
Evaluer l’efficacité sur le contrôle de l’asthme du montelukast 5mg comparé à la fluticasone inhalée chez 994 enfants, ayant un asthme persistant léger, pendant 12 mois Critère principal: Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours Pas d’utilisation de médicaments symptomatiques de secours incluant les ß2 mimétiques, les corticostéroïdes ou autre Pas de recours à des soins non prévus : visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service d’urgence ou hospitalisation Slide 14 The primary objective of the MOSAIC study was to compare the control of asthma provided by oral montelukast and inhaled fluticasone 200 µg as measured by the percentage of asthma rescue-free days over one year of treatment.1 L'objectif principal(primaire) de l'étude MOSAIC était de comparer le contrôle d'asthme fourni par montelukast oral et a inhalé fluticasone 200 µG comme mesuré par le pourcentage d'asthme sans sauvetage des jours au cours d'un an de traitement Ref 1, p 361, C1, L4-9, C2, ¶2, L1-6 Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

6 L’étude MOSAIC MOntelukast Study of Asthma In Children
Etude sur 1 an chez des enfants âgés de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger Montelukast 5 mg versus 200 µg de fluticasone inhalée, critère principal: mesure du nombre de jours sans crise d’asthme : Pas d’utilisation de médicaments de secours (incluant les 2 CA, CSO, ou autres médicaments additionnels) Pas de recours à des soins non prévus (visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service d’urgences ou hospitalisation) Slide 13 MOSAIC was the first study to compare the effects of asthma treatments on clinical outcomes in mild childhood asthma over a 12-month treatment period. Garcia Garcia ML, Wahn U et al ERS 2004

7 Etude MOSAIC Objectif:
Evaluer l’efficacité sur le contrôle de l’asthme du montelukast 5mg comparé à la fluticasone inhalée chez 994 enfants, ayant un asthme persistant léger, pendant 12 mois Critère principal: Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours Pas d’utilisation de médicaments symptomatiques de secours incluant les ß2 mimétiques, les corticostéroïdes ou autre Pas de recours à des soins non prévus : visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service d’urgence ou hospitalisation Slide 14 The primary objective of the MOSAIC study was to compare the control of asthma provided by oral montelukast and inhaled fluticasone 200 µg as measured by the percentage of asthma rescue-free days over one year of treatment.1 L'objectif principal(primaire) de l'étude EN MOSAÏQUE était de comparer le contrôle d'asthme fourni par montelukast oral et a inhalé fluticasone 200 µ G comme mesuré par le pourcentage d'asthme sans sauvetage des jours au cours d'un an de traitement 1 Ref 1, p 361, C1, L4-9, C2, ¶2, L1-6 Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

8 Critères d’inclusion Patients de 6 à 14 ans
Asthme léger persistant (stade II GINA) depuis plus de 12 mois VEMS état de base 80% valeur prédite, réversibilité 12% Sous ß2CDA seuls ou en association avec un traitement de fond Période run-in – symptômes nécessitant le recours aux ß2CDA  2 jours et  6 jours dans une semaine Slide 16 Eligible patients were boys or girls aged 6–14 years, with a clinical history of asthma of at least 12 months and who had mild persistent asthma (Step 2 of GINA guidelines). Patients needed to have an FEV1 or PEF of at least 80% predicted and demonstrate a reversibility of at least 12%. They were using a beta-agonist alone or in combination with one controller medication prior to the screening visit. During the placebo run-in, patients needed to present with symptoms requiring beta-agonist use on at least 2 and no more than 6 days of the week.1 Des patients éligibles étaient des garçons ou les filles ont vieilli 6–14 ans, avec une histoire clinique d'asthme d'au moins 12 mois et qui avait l'asthme persistant doux(peu sévère) (le Pas(l'Étape) 2 de directives de GINA). Les patients ont eu besoin d'avoir un FEV1 ou PEF d'au moins 80 % prévus et démontrer une réversibilité d'au moins 12 %. Ils utilisaient un agoniste bêta seul ou associé avec une médication(médicaments) de contrôleur avant la visite de dépistage(sélection). Pendant le placebo exécuté(dirigé) - dans, les patients ont eu besoin de présenter avec des symptômes exigeant l'utilisation bêta-agoniste sur au moins 2 et pas plus que 6 jours de la semaine 1 Ref 1, p 361, C1, ¶3, C2, L1-7, 11-13 Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

9 Critère principal d’évaluation
Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours défini par : Pas d’utilisation de médicaments symptomatiques de secours : β2-mimétiques corticoïdes oraux ou autres médicaments de secours Ou pas de recours à des soins non prévus : visite non programmée chez le médecin, consultation dans un service d’urgence ou hospitalisation

10 Schéma de l’étude Slide 15
Période I Période II Montelukast 5 mg 1 fois/jour* + placebo fluticasone inhalée 2 fois/jour (n= 495) Placebo run-in Fluticasone inhalée 100 mg 2 fois/jour + placebo montelukast 1fois/jour (n= 499) Slide 15 MOSAIC was a randomised, 1-year, double-blind, two-arm, parallel-group study.1 Eligible patients were using a short-acting beta-agonist, alone or with a controller therapy, prior to study entry. After a 4-week single-blind placebo run-in, patients were randomised in a 1:1 ratio to treatment for one year with:1 Montelukast 5 mg chewable tablet once daily at bedtime, or Fluticasone 2 puffs of 50 mg twice daily If a patient turned 15 years of age during the study, they were switched to montelukast 10 mg film-coated adult tablet at visit 5. All patients were permitted to use short-acting beta-agonist “as needed.”1 Patients were allowed to take oral corticosteroids for rescue or, if asthma symptoms were not adequately controlled, any other controller medication at the investigators’ discretion. To further mimic real-life practice, clinic visits were scheduled at 4-month intervals.1 La MOSAÏQUE était une randomisée, de 1 ans, en double aveugle, à deux bras, l'étude 1 de groupe parallèle Ayant droit des patients utilisait un agoniste bêta à effet rapide, seul ou avec une thérapie de contrôleur, avant l'entrée d'étude. Après un placebo seul-aveugle de 4 semaines exécuté(dirigé) - dans, les patients ont été randomisés dans un 1:1 la proportion au traitement pendant un an with:1 Montelukast 5 comprimé à croquer mg une fois quotidiennement à heure de coucher, ou Fluticasone 2 bouffées de 50 mg deux fois par jour Si un patient a tourné 15 ans d'âge pendant l'étude, ils ont été commutés à montelukast 10 mg le comprimé(la tablette) adulte couvert de film à la visite 5. On a permis à tous les patients d'utiliser l'agoniste bêta à effet rapide “comme nécessaire.” 1 On a permis aux patients de prendre des corticostéroïdes oraux pour le sauvetage ou, si les symptômes d'asthme n'ont pas été en juste proportion contrôlés, une autre médication(médicaments) de contrôleur à la discrétion des enquêteurs. Pour plus loin(de plus) imiter la pratique réelle(en grandeur réelle), les visites de clinique ont été prévues à intervals.1 de 4 mois Ref 1, p 361, C1, ¶1, L1-2 Ref 1, p 361, C1, ¶2, L1-8 p 361, C1, ¶2, L3-8 p 361, C1, ¶2, L24-29 4 8 12 Mois -1 Un ß2CDA (salbutamol) pouvait être utilisé à la demande * Les patients qui ont eu 15 ans au cours de l’étude ont reçu 10mg de montelukast à partir de la 5ème semaine Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

11 Schéma de l’étude Période I Période II
Montelukast 5 mg 1 fois/jour* + placebo fluticasone inhalée 2 fois/jour (n= 495) Placebo run-in Fluticasone inhalée 100 mg 2 fois/jour + placebo montelukast 1fois/jour (n= 499) Slide 15 MOSAIC was a randomised, 1-year, double-blind, two-arm, parallel-group study.1 Eligible patients were using a short-acting beta-agonist, alone or with a controller therapy, prior to study entry. After a 4-week single-blind placebo run-in, patients were randomised in a 1:1 ratio to treatment for one year with:1 Montelukast 5 mg chewable tablet once daily at bedtime, or Fluticasone 2 puffs of 50 mg twice daily If a patient turned 15 years of age during the study, they were switched to montelukast 10 mg film-coated adult tablet at visit 5. All patients were permitted to use short-acting beta-agonist “as needed.”1 Patients were allowed to take oral corticosteroids for rescue or, if asthma symptoms were not adequately controlled, any other controller medication at the investigators’ discretion. To further mimic real-life practice, clinic visits were scheduled at 4-month intervals.1 La MOSAÏQUE était une randomisée, de 1 ans, en double aveugle, à deux bras, l'étude 1 de groupe parallèle Ayant droit des patients utilisait un agoniste bêta à effet rapide, seul ou avec une thérapie de contrôleur, avant l'entrée d'étude. Après un placebo seul-aveugle de 4 semaines exécuté(dirigé) - dans, les patients ont été randomisés dans un 1:1 la proportion au traitement pendant un an with:1 Montelukast 5 comprimé à croquer mg une fois quotidiennement à heure de coucher, ou Fluticasone 2 bouffées de 50 mg deux fois par jour Si un patient a tourné 15 ans d'âge pendant l'étude, ils ont été commutés à montelukast 10 mg le comprimé(la tablette) adulte couvert de film à la visite 5. On a permis à tous les patients d'utiliser l'agoniste bêta à effet rapide “comme nécessaire.” 1 On a permis aux patients de prendre des corticostéroïdes oraux pour le sauvetage ou, si les symptômes d'asthme n'ont pas été en juste proportion contrôlés, une autre médication(médicaments) de contrôleur à la discrétion des enquêteurs. Pour plus loin(de plus) imiter la pratique réelle(en grandeur réelle), les visites de clinique ont été prévues à intervals.1 de 4 mois Ref 1, p 361, C1, ¶1, L1-2 Ref 1, p 361, C1, ¶2, L1-8 p 361, C1, ¶2, L3-8 p 361, C1, ¶2, L24-29 4 8 12 Mois -1 Un ß2CDA (salbutamol) pouvait être utilisé à la demande * Les patients qui ont eu 15 ans au cours de l’étude ont reçu 10mg de montelukast à partir de la 5ème semaine Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

12 Schéma de l’étude Bêta-agoniste seul OU Bêta-agoniste + 1 tt de fond
Période I Période II Montelukast 5 mg 1 cp /jour* + placebo de fluticasone inhalée 2 fois/jour Placebo run-in Bêta-agoniste seul OU Bêta-agoniste + 1 tt de fond Fluticasone 100 µg 2 fois/jour + placebo de montelukast 1 cp /jour Slide 15 MOSAIC was a randomised, 1-year, double-blind, two-arm, parallel-group study. Eligible patients were using a short-acting beta-agonist, alone or with a controller therapy, prior to study entry. After a 4-week single-blind placebo run-in, patients were randomised in a 1:1 ratio to treatment for one year with: Montelukast 5 mg chewable tablet once daily at bedtime, or Fluticasone 2 puffs of 50 mg twice daily If a patient turned 15 years of age during the study, they were switched to montelukast 10 mg film-coated adult tablet at visit 5. All patients were permitted to use short-acting beta-agonist “as needed.” Patients were allowed to take oral corticosteroids for rescue or, if asthma symptoms were not adequately controlled, any other controller medication at the investigators’ discretion. To further mimic real-life practice, clinic visits were scheduled at 4-month intervals.16 R.16 Source A p.5 para 5,6 p.6 F.1 p.8 para 3-6 1 2 3 4 Visites 8 5 6 12 Mois -1 *les patients qui ont eu 15 ans pendant l’étude sont passés au montelukast 10 mg à la visite 5 Garcia Garcia ML, Wahn U et al ERS 2004

13 Schéma de l’étude Période I Période II
Montelukast 5 mg 1 fois/jour* + placebo fluticasone inhalée 2 fois/jour (n= 495) Placebo run-in Fluticasone inhalée 100 mg 2 fois/jour + placebo montelukast 1fois/jour (n= 499) Ref 1, p 361, C1, ¶1, L1-2 Ref 1, p 361, C1, ¶2, L1-8 p 361, C1, ¶2, L3-8 p 361, C1, ¶2, L24-29 Mois -1 4 8 12 Un ß2CDA (type salbutamol) pouvait être utilisé à la demande * Les patients qui ont eu 15 ans au cours de l’étude ont reçu 10mg de montelukast à partir de la 5ème semaine Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

14 Pourcentage de jours sans recours à un soin de secours (critère principal) au cours de l’étude (%)
100 86.7 %* 84.0 % 80 Jours sans soin de secours ( %) 60 40 The mean percentage of asthma rescue-free days was 84.0% in the montelukast group and 86.7% in the fluticasone group. The difference in least-squares means was –2.8% in favour of fluticasone (95% CI: –4.7%, –0.9%), which was above the non-inferiority limit of –7%. The difference between groups corresponded to a difference of less than one day per month.1 Le pourcentage moyen d'asthme sans sauvetage des jours était 84.0 % dans le groupe de montelukast et 86.7 % dans le groupe de fluticasone. La différence dans des moyens de le-moins-places était-2.8 % en faveur de fluticasone (95 % CI :-4.7 %,-0.9 %), qui était au-dessus de la limite de non-infériorité de-7 %. La différence entre des groupes a correspondu à une différence de moins qu'un jour par mois 1 Ref 1, p 363, C1, ¶3; p 367, C1, L7-9 20 Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 mg (n=484) Etat initial = 64% dans les 2 groupes – Analyse en iTTm *Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); différence dans la limite de non infériorité préspécifiée Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

15 SINGULAIR 5mg vs. Fluticasone :
Efficacité comparable sur le critère principal Résultats à 12 mois sur le pourcentage de jours sans recours à un soin de secours 100 86.7 %* 84.0 % 80 État de base 64 % 60 Jours sans recours à un soin de secours (%) (moyenne des moindres carrés) Ref 1, p 363, C1, ¶3; p 367, C1, L7-9 40 20 Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 mg (n=484) * Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); dans la limite de non infériorité préspécifiée. Les 2 traitements ont été généralement bien tolérés D’après Garcia Garcia ML et al. Pediatrics 2005;116:360–369. Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

16 Amélioration du % de jours sans recours à un soin de secours (critère principal) au cours de l’étude* 30 Différence <1jour/mois 25 20 15 Jours sans soin de secours ( %) Montelukast 5 mg (n=482) 10 Fluticasone 200 µg (n=484) The percentage asthma rescue-free days increased in both treatment groups at all time points. Averaged over the entire 1-year treatment period, the least-squares mean increase was 22.4% in the montelukast group and 25.2% in the fluticasone group.1 L'asthme de pourcentage sans sauvetage des jours a augmenté dans les deux groupes traités à tous les points de temps. Fait la moyenne au cours de la période de traitement entière de 1 ans, les le-moins-places l'augmentation moyenne était 22.4 % dans le groupe de montelukast et 25.2 % dans le groupe 1 de fluticasone Ref 1, p 364, Table 2, Fig 2 5 4 8 12 Mois *Etat initial = 64% dans les 2 groupes – Analyse en iTTm Variation par rapport à la valeur initiale: 22,4% (20,9-23,9) pour montelukast et 25,2% (23,7-26,7) pour fluticasone. Difference entre les moyennes des moindres carrés: –2.8 (IC 95%: –4.7% à –0.9%); différence dans la limite de non infériorité préspécifiée Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

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18 Pourcentage de patients ayant une crise d’asthme*
100 RR=1,26; IC95%(1,04-1,52), p=0,028 80 Pourcentage de patients 60 Montelukast Fluticasone Slide 23 The proportion of patients who had no asthma attacks was 67.8% in the montelukast group and 74.4% in the fluticasone group. The relative risk of an asthma attack was in favour of fluticasone (95% CI: 1.04, 1.52).1 La proportion des patients qui n'avaient aucune crise d'asthme était 67.8 % dans le groupe de montelukast et 74.4 % dans le groupe de fluticasone. Le risque relatif d'une crise d'asthme était 1.26 en faveur de fluticasone (95 % CI : 1.04, 1.52 40 Ref 1, p 364, C1, ¶1, L1-5 Calc 100–32.2=67.8 100–25.6=74.4 Source A, p 55, Table 24 (N’s) 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 nombre de crises d’asthme *Définie par: période d’aggravation de l’asthme nécessitant une visite chez le médecin, une corticothérapie systémique, une visite aux urgences ou une hospitalisation Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

19 Jours sans crise d’asthme
Montelukast est aussi efficace que la fluticasone sur le nombre de jours (%) sans crise d’asthme pendant les 12 mois de traitement p=NS 86.7 84.0 20 40 60 80 100 Moy des jours sans crise d’asthme (%) Slide 21 The mean percentage of asthma rescue-free days was 84.0% in the montelukast group and 86.7% in the fluticasone group. The difference in least-square means was –2.8% in favour of fluticasone (95% CI: –4.7%, –0.9%), which was above the non-inferiority limit of –7%. The difference between groups corresponded to a difference of less than one day per month.16 R.16 Source A p.40 para 3 L.1 p.41 T.16 Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 µg (n=484) Analyse modifiée en intention de traiter Garcia Garcia ML, Wahn U et al ERS 2004

20 Pourcentage moyen de jours avec prise de ß2 mimétiques
Bouffées/semaine Jours avec prise de ß2 (%) Mois Mois -5 -4 -3 -2 -1 4 8 12 Δ=0,4 IC 95 % [-0,1; 1,0] 4 8 12 35 25 Variation par rapport à l’état initial (Moyenne des moindres carrés) Slide 27 Average beta-agonist use decreased from 7.0 at baseline to 2.6 puffs/week after treatment in the montelukast group, and from 7.2 to 2.3 puffs/week in the fluticasone group. The difference in least-squares mean for change from baseline between treatments was 0.4 puffs/week in favour of fluticasone (95%CI: –0.1, 1.0; p=NS).1 Mean percentage of days with beta-agonist use decreased from 38.0% at baseline to 15.4% after treatment in the montelukast group and from 38.5% to 12.8% in the fluticasone group. Averaged over the 1-year study, the percentage of days with beta-agonist use decreased by 22.7% in the montelukast group and 25.4% in the fluticasone group. Least-squares mean difference between treatments was 2.7 (95% CI: 0.9, 4.5; p=0.003).1,2 Faites la moyenne l'utilisation bêta-agoniste a diminué de 7.0 à la ligne des bases à 2.6 bouffées/semaine après le traitement dans le groupe de montelukast et de 7.2 à 2.3 bouffées/semaine dans le groupe de fluticasone. La différence dans des le-moins-places moyennes pour le changement de la ligne des bases entre des traitements était 0.4 bouffées/semaine en faveur de fluticasone (95%CI :-0.1, 1.0; p=NS) .1 Le pourcentage moyen de jours avec l'utilisation bêta-agoniste a diminué de 38.0 % à la ligne des bases à 15.4 % après le traitement dans le groupe de montelukast et de 38.5 % à 12.8 % dans le groupe de fluticasone. Fait la moyenne sur l'étude de 1 ans, le pourcentage de jours avec l'utilisation bêta-agoniste a diminué de 22.7 % dans le groupe de montelukast et 25.4 % dans le groupe de fluticasone. Les le-moins-places la différence moyenne entre des traitements étaient 2.7 (95 % CI : 0.9, 4.5; p=0.003) .1,2 R.1 Source A p.71 para 1,2 p.72 T.34 Ref 1, p.49 para 3 L.1 p.50 T.21 Ref 2, p 364, Table 2 p=0.003 15 Différence <1jour/mois 5 Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 mg (n=484) D’après dossier d’AMM – Protocole 914 References Data on file, MSD_____. Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

21 VEMS par rapport à l’état de base
0.35 Montelukast 5 mg (n=439) Fluticasone 200 mg (n=442) 0.30 0.3 0.25 0.27 0.2 Variation du VEMS par rapport à l’état initial (moyenne des MC) (L) 0.15 Slide 25 Changes from baseline in FEV1 were similar between the two treatment groups. FEV1 increased after treatment in both the montelukast and fluticasone groups (least-squares mean difference –0.02 L; 95% CI: –0.06, 0.02).1 Les changements de la ligne des bases dans FEV1 étaient semblables entre les deux groupes traités. FEV1 accru après que le traitement tant dans le montelukast que les groupes de fluticasone (des le-moins-places signifie la différence-0.02 L; 95 % CI :-0.06, 0.02) .1 p=NS Ref 1, p 364, Table 2 0.1 0.05 4 8 12 Mois Pourcentage du VEMS prédictif: groupe Montelukast =0,6% vs. groupe Fluticasone= 2,7%; différence:-2,2 [-3,6 à -0,7]; p=0,004 Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

22 Qualité de vie* 7 6 5 4 3 2 1 6.3 6.4 5.3 5.4 Etat initial Mois 12
Score de qualité de vie 7 6.3 6.4 6 5.3 5.4 5 4 3 Slide 32 Overall, paediatric asthma-related quality of life increased from 5.4 at baseline to 6.3 at Month 12 in the montelukast group and from 5.3 to 6.4 in the fluticasone group. The difference in least-squares mean change from baseline was –0.13 in favour of fluticasone (95% CI: –0.25, –0.01; p=0.036).1 Each of the individual domains of the PAQLQ also improved in both treatment groups.2 En général la qualité de la vie concernant l'asthme pédiatrique a augmenté de 5.4 à la ligne des bases à 6.3 en Mois 12 dans le groupe de montelukast et de 5.3 à 6.4 dans le groupe de fluticasone. La différence dans des le-moins-places le changement moyen de la ligne des bases était-0.13 en faveur de fluticasone (95 % CI :-0.25,-0.01; p=0.036) .1 Chacun des domaines individuels du PAQLQ s'est aussi amélioré dans les deux traitement groups.2 Ref 1, p 364, C2, ¶1 Ref 2, Source A, p.57 F.10 2 1 Etat initial Mois 12 Etat initial Mois 12 Montelukast 5 mg (n=263) Fluticasone 200 mg (n=278) p=0.036 entre les deux groupes *Autoquestionnaire de qualité de vie: Echelle de 1 (réponse la moins bonne) à 7 (meilleure réponse) References Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369. Data on file, MSD_____.

23 Conclusion Etude MOSAIC:
1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR à un CI (fluticasone) dans l’asthme persistant léger chez l’enfant Montelukast 5mg a été comparable à la fluticasone 200µg sur le % de jours sans recours à un soin de secou “SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale,et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée” Slide 35 The results of the MOSAIC study demonstrated that in children aged 6–14 years with mild persistent asthma, montelukast was comparable to fluticasone 200 µg in increasing the percentage of asthma rescue-free days within the prespecified non-inferiority limits. Both treatments were generally well tolerated.1 Les résultats de l'étude EN MOSAÏQUE démontrée qui a chez les enfants vieilli 6–14 ans avec l'asthme persistant doux(peu sévère), montelukast étaient comparables avec fluticasone 200 µ G dans l'augmentation du pourcentage d'asthme sans sauvetage des jours dans les limites de non-infériorité prespecified. Les deux traitements étaient généralement bien tolérés 1 Ref 1, p 361, C1, ¶3, L1-3; p 363, C1, ¶3, L1-6; p 366, C1, ¶1; p 368, C2, ¶2, L9 Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

24 Pourcentage moyen de jours avec prise de ß2 mimétiques
Bouffées/semaine Jours avec prise de ß2 (%) Mois Mois -5 -4 -3 -2 -1 4 8 12 Δ=0,4 IC 95 % [-0,1; 1,0] 4 8 12 35 25 Variation par rapport à l’état initial (Moyenne des moindres carrés) Slide 27 Average beta-agonist use decreased from 7.0 at baseline to 2.6 puffs/week after treatment in the montelukast group, and from 7.2 to 2.3 puffs/week in the fluticasone group. The difference in least-squares mean for change from baseline between treatments was 0.4 puffs/week in favour of fluticasone (95%CI: –0.1, 1.0; p=NS).1 Mean percentage of days with beta-agonist use decreased from 38.0% at baseline to 15.4% after treatment in the montelukast group and from 38.5% to 12.8% in the fluticasone group. Averaged over the 1-year study, the percentage of days with beta-agonist use decreased by 22.7% in the montelukast group and 25.4% in the fluticasone group. Least-squares mean difference between treatments was 2.7 (95% CI: 0.9, 4.5; p=0.003).1,2 Faites la moyenne l'utilisation bêta-agoniste a diminué de 7.0 à la ligne des bases à 2.6 bouffées/semaine après le traitement dans le groupe de montelukast et de 7.2 à 2.3 bouffées/semaine dans le groupe de fluticasone. La différence dans des le-moins-places moyennes pour le changement de la ligne des bases entre des traitements était 0.4 bouffées/semaine en faveur de fluticasone (95%CI :-0.1, 1.0; p=NS) .1 Le pourcentage moyen de jours avec l'utilisation bêta-agoniste a diminué de 38.0 % à la ligne des bases à 15.4 % après le traitement dans le groupe de montelukast et de 38.5 % à 12.8 % dans le groupe de fluticasone. Fait la moyenne sur l'étude de 1 ans, le pourcentage de jours avec l'utilisation bêta-agoniste a diminué de 22.7 % dans le groupe de montelukast et 25.4 % dans le groupe de fluticasone. Les le-moins-places la différence moyenne entre des traitements étaient 2.7 (95 % CI : 0.9, 4.5; p=0.003) .1,2 R.1 Source A p.71 para 1,2 p.72 T.34 Ref 1, p.49 para 3 L.1 p.50 T.21 Ref 2, p 364, Table 2 p=0.003 15 Différence <1jour/mois 5 Montelukast 5 mg (n=482) Fluticasone 200 mg (n=484) D’après dossier d’AMM – Protocole 914 References Data on file, MSD_____. Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

25 VEMS par rapport à l’état de base
0.35 Montelukast 5 mg (n=439) Fluticasone 200 mg (n=442) 0.30 0.3 0.25 0.27 0.2 Variation du VEMS par rapport à l’état initial (moyenne des MC) (L) 0.15 Slide 25 Changes from baseline in FEV1 were similar between the two treatment groups. FEV1 increased after treatment in both the montelukast and fluticasone groups (least-squares mean difference –0.02 L; 95% CI: –0.06, 0.02).1 Les changements de la ligne des bases dans FEV1 étaient semblables entre les deux groupes traités. FEV1 accru après que le traitement tant dans le montelukast que les groupes de fluticasone (des le-moins-places signifie la différence-0.02 L; 95 % CI :-0.06, 0.02) .1 p=NS Ref 1, p 364, Table 2 0.1 0.05 4 8 12 Mois Pourcentage du VEMS prédictif: groupe Montelukast =0,6% vs. groupe Fluticasone= 2,7%; différence:-2,2 [-3,6 à -0,7]; p=0,004 Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

26 Préference* - mode d’administration et dosage
Dans une étude en crossover avec 333 enfants asthmatiques âgés de 6-11 ans, les patients ont préféré la forme orale administrée 1 fois/jour Forme comprimée (Montelukast 5 mg 1 fois/jour) Forme inhalée (Cromone 2 bouffées x 4 fois/jour) 100 82% 78% 80 p<0.001 p<0.001 Patients (%) 60 Slide 6 The objective of this 12-week randomised, open-label, crossover study was to evaluate parental and patient preference for the treatment of asthmatic children with oral montelukast or inhaled cromolyn sodium.1 The study enrolled children aged 6 to 11 years with a history of asthma for >1 year, FEV1 of 60%–85% predicted, airway reversibility of 12% after inhaled beta-agonist, and symptoms requiring albuterol use on at least 7 of the last 14 days of the run-in period. Three hundred thirty-three asthmatic patients were randomised either to 4 weeks of montelukast (5 mg chewable tablet once daily) followed by a 2-week washout period, then 4 weeks of cromolyn (two puffs 4 times daily from an MDI) or to the reverse sequence. More patients preferred montelukast (82%) than cromolyn (17%; p<0.001). More parents preferred montelukast (87%) than cromolyn (12%; p<0.001). The average percentage of days for which patients took the correct daily dose was 96.3% with montelukast and 79.7% with cromolyn. Patients were considered ‘highly adherent’ if the correct dose was taken on >95% of days. Seventy-eight percent of patients reported being highly adherent to montelukast therapy compared with 42% to cromolyn therapy (p<0.001). Fewer patients receiving montelukast compared with cromolyn discontinued because of asthma worsening (1.0% vs. 5.0%, respectively), and fewer patients reported worsening asthma while receiving montelukast (3.5% vs. 7.5%; p=0.036). There were no significant differences in the number of overall adverse experiences (reported by 33.4% and 30.4% of patients, respectively).1 L'objectif de ce de 12 semaines randomisé, l'étiquette ouverte, l'étude de pont routier devait évaluer la préférence parentale et patiente pour le traitement d'enfants asthmatiques avec montelukast oral ou a inhalé le sodium 1 cromolyn L'étude s'est inscrite les enfants ont vieilli 6 à 11 ans avec une histoire d'asthme pour > 1 an, FEV1 de 60 %-85 % prévus, la réversibilité de voie aérienne de % ³ffffb312 après l'agoniste bêta inhalé et des symptômes exigeant albuterol utilise sur au moins 7 du dernier 14 jours de la phase de préinclusion. Trois cent trente-trois patients asthmatiques ont été randomisés l'un ou l'autre à 4 semaines de montelukast (5 comprimé à croquer mg une fois quotidiennement) suivi par une période sans médicament de 2 semaines, alors 4 semaines de cromolyn (deux bouffées 4 fois quotidiennement d'un MDI) ou à l'ordre inverse. Plus de patients ont préféré montelukast (82 %) que cromolyn (17 %; p < 0.001). Plus de parents ont préféré montelukast (87 %) que cromolyn (12 %; p < 0.001). Le pourcentage moyen de jours pendant lesquels les patients ont pris la dose quotidienne correcte était 96.3 % avec montelukast et 79.7 % avec cromolyn. On a considéré des patients ‘ fortement l'adhérent ’ si la dose correcte a été prise sur > 95 % de jours. Soixante-dix-huit pour cent de patients a annoncé étant fortement l'adhérent à la thérapie montelukast comparée avec 42 % à la thérapie cromolyn (p < 0.001). Les patients de moins recevant montelukast comparé avec cromolyn cessé à cause de la dégradation d'asthme (1.0 % contre 5.0 %, respectivement) et des patients de moins ont annoncé l'asthme empirant en recevant montelukast (3.5 % contre 7.5 %; p=0.036). Il n'y avait aucune différence significative du numéro(nombre) d'expériences défavorables complètes (annoncé de 33.4 % et 30.4 % de patients, respectivement) .1 42% 40 R.1 p.476 para 4 L.13 para 5 L.1 p.477 para last p.480 para 6 L.4 p.481 pp para cont 17% 20 Traitement préféré Forte adhérence au traitement (Prise de médicaments > 95 % jours) Bukstein DA et al J Asthma 2003;40:475–485. * Critère principal - Préférence des parents : Forme cp 87% vs. forme inh. 12% , p<0,001 Reference Bukstein DA, Bratton DL, Firriolo KM et al. Evaluation of parental preference for the treatment of asthmatic children aged 6 to 11 years with oral montelukast or inhaled cromolyn: A randomized, open-label, crossover study. J Asthma 2003;40:475–485.

27 Singulair 5 mg SINGULAIR est indiqué en traitement additif chez les patients présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « à la demande » n’apportent pas un contrôle clinique suffisant de l’asthme. Nouvelle indication: SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée. Indication non remboursable à la date du 05/09/06. Singulair est également indiqué en traitement préventif de l’asthme induit par l’effort

28 Conclusion Etude MOSAIC:
1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR à un CI (fluticasone) dans l’asthme persistant léger chez l’enfant Montelukast 5mg a été comparable à la fluticasone 200µg sur le % de jours sans recours à un soin de secou “SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale,et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée” Slide 35 The results of the MOSAIC study demonstrated that in children aged 6–14 years with mild persistent asthma, montelukast was comparable to fluticasone 200 µg in increasing the percentage of asthma rescue-free days within the prespecified non-inferiority limits. Both treatments were generally well tolerated.1 Les résultats de l'étude EN MOSAÏQUE démontrée qui a chez les enfants vieilli 6–14 ans avec l'asthme persistant doux(peu sévère), montelukast étaient comparables avec fluticasone 200 µ G dans l'augmentation du pourcentage d'asthme sans sauvetage des jours dans les limites de non-infériorité prespecified. Les deux traitements étaient généralement bien tolérés 1 Ref 1, p 361, C1, ¶3, L1-3; p 363, C1, ¶3, L1-6; p 366, C1, ¶1; p 368, C2, ¶2, L9 Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

29 Conclusion 1ère grande étude clinique comparant SINGULAIR 5 mg à un corticoïde inhalé dans l’asthme persistant léger chez l’enfant SINGULAIR 5 mg a été comparable à la fluticasone 200µg (2x100µg/j) sur le pourcentage de jours sans recours à un soin de secours Ref 1, p 361, C1, ¶3, L1-3; p 363, C1, ¶3, L1-6; p 366, C1, ¶1; p 368, C2, ¶2, L9 Reference Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L et al. Montelukast compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with mild asthma: The MOSAIC Study. Pediatrics 2005;116:360–369.

30 Niveau 3 bis Niveau 3

31 Objectif Evaluer l’efficacité de montelukast 10mg/j associé à une dose constante de budésonide inhalée (de 400 à 1600 µg/j) par rapport au budésonide seul plus placebo chez des patients adultes présentant un asthme léger à modéré insuffisamment contrôlés par budésonide seul Leukotrienes are powerful mediators of asthmatic inflammation.7 The well-established anti-inflammatory activity of corticosteroids, however, apparently does not extend to inflammation mediated through the leukotriene pathway in the airways of asthmatic patients.7 Therefore, clinical studies have explored the possible complementary effects of leukotriene-modifying treatment added to ICS therapy.18,20 Such research has shown that addition of the LTRA montelukast provided complementary, additive effects on inflammation and clinical control of asthma.18 Until now, no studies of montelukast have focused on reducing asthma exacerbations—a prominent goal of asthma therapy and a clinically relevant reflection of day-to-day control.1,21 The CASIOPEA study was undertaken to evaluate the efficacy of adding oral montelukast to a constant dose of ICS therapy for treating patients with mild to moderate asthma.21 The investigators hypothesized that montelukast would be well tolerated and would provide additional clinical benefit, as measured by the study’s primary endpoint, the percentage of days with asthma exacerbations.21 Les leucotriènes sont les médiateurs puissants d'inflammation 7 asthmatique l'activité anti-inflammatoire bien établie de corticostéroïdes, cependant, ne s'étend pas apparemment à l'inflammation obtenue par médiation par le sentier de leucotriène dans les voies aériennes de patients.7 asthmatique Donc, des études cliniques ont exploré les effets complémentaires possibles de traitement modifiant leucotriène supplémentaire à la thérapie 18,20 ICS une Telle recherche a montré que le complément(l'addition) du LTRA montelukast a fourni des effets complémentaires, additifs sur l'inflammation et le contrôle clinique d'asthme 18 Jusqu'à présent, Aucune étude de montelukast ne s'est concentrée sur des exacerbations-a d'asthme de réduction le but en vue de la thérapie d'asthme et une réflexion cliniquement appropriée de contrôle 1,21 quotidien l'étude de CASIOPEA a été entreprise pour évaluer l'efficacité d'ajouter montelukast oral à une dose constante de thérapie ICS pour traiter des patients avec l'asthme 21 doux à modérer les enquêteurs ont formulé une hypothèse que montelukast serait bien toléré et fournirait l'avantage(allocation) clinique supplémentaire, comme mesuré par le point d'aboutissement principal(primaire) de l'étude, le pourcentage de jours avec l'asthme exacerbations.21 SGA 2003-W-6701-SS

32 Critères d’évaluation
• Critère principal: jours avec exacerbations d’asthme (%) définies par: Réveil nocturne ou augmentation du score symptomatique >50% ou augmentation du recours aux ß2-mimétiques >70% ou diminution du DEP matinal >20% ou DEP matinal<180 l/min ou crise d’asthme • Critères secondaires : Le nombre de jours sans asthme (%) définis par: aucun réveil nocturne, consommation de ß2-mimétiques < 2 bouffées/j, pas de recours à un corticoïde oral et pas de visite en rapport avec l’asthme non prévue chez le médecin Prise quotidienne de ß2-mimétiques Qualité de vie spécifique à l’asthme Slide 22 The prespecified primary endpoint of CASIOPEA was the percentage of asthma exacerbation days.21 An asthma exacerbation day was one during which any of the following occurred: awake all night (awake all night or recurrent episodes of awakening), >50% increase in baseline symptom score, >70% increase from baseline beta-agonist use (minimum increase 2 puffs/day), >20% decrease from baseline morning PEFR, morning PEFR <180 l/min, or an asthma attack (unscheduled medical care for asthma). Le point d'aboutissement principal(primaire) prespecified de CASIOPEA était le pourcentage d'exacerbation d'asthme days.21 un jour d'exacerbation d'asthme était un pendant lequel n'importe lequel du suivant arrivé : réveillez toute la nuit (éveillé toute la nuit ou les épisodes récurrents de réveil), > l'augmentation de 50 % du score de symptôme de ligne des bases, > l'augmentation de 70 % de l'utilisation d'agoniste bêta de ligne des bases (le minimum augmente 2 bouffées/jour), > la diminution de 20 % du matin de ligne des bases PEFR, le matin PEFR < 180 l/min, ou une crise d'asthme (des soins médicaux non prévus pour l'asthme). • Autres critères: DEP matinal, score symptomatique diurne, sorties d’étude en raison de l’asthme, VEMS et évaluation globale par le patient et par le médecin DEP = Débit Expiratoire de Pointe D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: SGA 2003-W-6701-SS

33 Schéma de l’étude –2 4 8 16 Période I Simple-insu
Etude multicentrique de 16 semaines, en double insu, randomisée contre placebo, en groupes parallèles chez 639 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide inhalé (400 à 1600 µg/j ) Analyse en ITT Période II Double- insu budésonide Turbuhaler 400–1600 µg/j + montelukast 10 mg 1 fois/j + placebo 1fois/j Semaines budésonide Turbuhaler 400–1600 µg/j –2 4 8 16 n =639 n=573 ont terminé l’étude (90%) +placebo n=326 n=313 Période I Simple-insu Slide 23 Another parameter of asthma control, beta2-agonist use, was significantly lower (p=0.04) within the first day of therapy with montelukast + budesonide and remained consistently lower over the 16-week study. After a two-week single-blind run-in, during which patients received placebo and inhaled budesonide 400 to 1600 µg per day, 639 male and female outpatients, 18 to 70 years of age, were assigned to 16 weeks of double-blind therapy with inhaled budesonide 400 to 1600 µg per day plus placebo or montelukast 10 mg once daily at bedtime. Throughout the trial, use of an inhaled short-acting beta2 agonist (salbutamol) was permitted as needed.21 Stratification des patients suivant la dose de budésonide Le recours aux ß2- mimétiques inhalés de courte durée d’action était permis “à la demande” au cours des 2 périodes D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: SGA 2003-W-6701-SS

34 Patients asthmatiques non fumeurs 18-70ans
Critères d’inclusion Patients asthmatiques non fumeurs 18-70ans Traitement par budésonide inhalé à doses stables > 8 semaines VEMS 55% de la valeur théorique Réversibilité sous ß2-mimétiques 12% Score symptomatique diurne au moins égal à 64 avec une consommation de ß2-mimétiques 1 bouffée/j Slide 24 Eligible non-smoking asthmatic patients aged 18 to 70 years had been treated with ICS at a clinically stable dose equivalent to budesonide 400 to 1600 µg per day for at least eight weeks prior to the trial. Also required were an FEV1 value at least 55% of predicted, evidence of reversible airway obstruction (increase of 12% in FEV1 from the baseline value), a minimum total daytime asthma symptom score of 64 (of a possible maximum score in 14 days of 336), and an average of at least one puff per day of a beta2 agonist.21 Éligible(Ayant droitayant) de patients asthmatiques non fumeurs a vieilli 18 à 70 ans avait été traité avec ICS à un équivalent de dose cliniquement stable de budesonide 400 à 1600 µ G par jour pendant au moins huit semaines avant le procès(l'essai). Aussi exigé étaient une valeur de FEV1 au moins 55 % de prévu, la preuve(l'évidence) d'occlusion de voie aérienne réversible (l'augmentation de 12 % dans FEV1 de la valeur de ligne des bases), un score de symptôme d'asthme total minimal de jour de 64 (d'un score maximal possible dans 14 jours de 336) et une moyenne d'au moins une bouffée par jour d'un agoniste beta2. VEMS = Volume Expiratoire Maximum en une Seconde D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: SGA 2003-W-6701-SS

35 Caractéristiques des patients à l’inclusion
montelukast budésonide budésonide (n=313) (n=326) Age (années) * (16) (15) Sexe, n (%) Féminin (39%) (38%)  Masculin (61%) (62%)  Durée de l’asthme (années)* (11.7) (11.4) VEMS (% de valeur théorique) * (21) (19) DEP matinal (L/min) * (108) (105) DEP du soir (L/min) * (108) (107) Score symptomatique diurne de l’asthme*(1) (0.8) (0.8) Utilisation de ß2- mimétiques (bouffées /j) (2.3) (2.5) Niveau posologique du budésonide (µg/j), n(%)(2) I. 400– (66%) (69%) II. 801– (5%) (6%) III. 1201– (30%) (25%) Slide 25 Patients were well matched at baseline for demographic and clinical characteristics. The mean age was 42 to 44 years, and approximately 40% of each treatment group were female. The mean duration of asthma was approximately 14 years, and the mean FEV1 was 81% of predicted. Mean daytime asthma symptom scores consisted of the mean of scores to four questions, each question rated on a scale ranging from 0 (best) to 6 (worst). At baseline, the mean daytime asthma symptom score was 2.3 in the budesonide group and 2.2 in the montelukast + budesonide group. Patients had a mean beta2-agonist use of 3.2 to 3.3 puffs per day. Approximately two-thirds of each group were in the lowest budesonide-dose stratum (400–800 µg/day).21 Les patients ont été bien correspondus à la ligne des bases pour des caractéristiques démographiques et cliniques. La moyenne d'âge était 42 à 44 ans et approximativement 40 % de chaque groupe traité étaient féminins. La durée moyenne d'asthme était environ 14 ans et FEV1 moyen était 81 % de prévu. Ayez que le grand nombre de symptôme d'asthme de jour a consisté en le moyen de grand nombre à quatre questions, chaque question évaluée à une échelle aux limites de 0 (le mieux) à 6 (le plus mauvais). À la ligne des bases, le score de symptôme d'asthme moyen de jour était 2.3 dans le groupe de budesonide et 2.2 dans le montelukast + budesonide le groupe. Les patients avaient une utilisation beta2-agoniste moyenne de 3.2 à 3.3 bouffées par jour. Approximativement le deux-tiers de chaque groupe était dans la strate de budesonide-dose la plus basse ( µ G/day) .21 * Valeurs moyennes (Déviation Standard) (1) Le score symptomatique diurne de l’asthme était la moyenne des scores à quatre questions, dont la réponse était cotée chacune sur une échelle allant de 0 (la meilleure) à 6 (la pire) (2) 44 (14%) et 35 (11%) des patients des groupes placebo et montelukast respectivement ont reçu 400µg/j D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: SGA 2003-W-6701-SS

36 Efficacité sur les exacerbations
5 4 3 2 1 35% p=0.03 Pourcentage médian de jours avec exacerbations 4.8% Slide 26 An asthma-exacerbation day was defined as a day on which any of the following occurred: the patient was awake all night, had recurrent episodes of awakening, an increase from baseline of more than 50% in symptom score, an increase from baseline of more than 70% in beta2-agonist use, a decrease in baseline of more than 20% in morning PEFR, or a morning PEFR less than 180 L/min, or experienced an asthma attack (unscheduled medical care for asthma).21 After 16 weeks of double-blind treatment, the combination of montelukast + budesonide significantly reduced the primary endpoint of asthma-exacerbation days by 35% versus budesonide + placebo. The median percentage of asthma-exacerbation days was 4.8% with budesonide + placebo and 3.1% with montelukast + budesonide (p=0.03 between groups).21 Specifically, patients receiving montelukast + budesonide experienced asthma-exacerbation days out of 36,088 treatment days, whereas patients receiving budesonide + placebo experienced 11,930 asthma-exacerbation days out of 34,318 treatment days. The relative risk of an asthma exacerbation was 0.78 with montelukast + budesonide, and the relative reduction in risk was 21.9%.21 Calculation of the number of days needed to treat a patient to achieve a given endpoint provides a measure of the clinical meaning of trial results. In the CASIOPEA study, 13 days of therapy with montelukast + budesonide were needed to prevent one asthma-exacerbation day.21 Un jour d'exacerbation d'asthme a été défini comme un jour sur lequel n'importe lequel du suivant arrivé : le patient était éveillé toute la nuit, avaient les épisodes récurrents de réveil, une augmentation de la ligne des bases de plus de 50 % dans le score de symptôme, une augmentation de la ligne des bases de plus de 70 % dans l'utilisation beta2-agoniste, une diminution dans la ligne des bases de plus de 20 % dans le matin PEFR, ou un matin PEFR moins de 180 L/min, ou ont éprouvé une crise d'asthme (des soins médicaux non prévus pour l'asthme) .21Après 16 semaines de traitement en double aveugle, la combinaison de montelukast + budesonide a significativement réduit le point d'aboutissement principal(primaire) de jours d'exacerbation d'asthme de 35 % contre budesonide + le placebo. Le pourcentage médian de jours d'exacerbation d'asthme était 4.8 % avec budesonide + le placebo et 3.1 % avec montelukast + budesonide (p=0.03 entre des groupes) . Spécifiquement, les patients recevant montelukast + budesonide ont éprouvé 9802 jours d'exacerbation d'asthme de 36,088 jours de traitement, tandis que les patients recevant budesonide + le placebo ont éprouvé 11,930 jours d'exacerbation d'asthme de 34,318 jours de traitement. Le risque relatif d'une exacerbation d'asthme était 0.78 avec montelukast + budesonide et la réduction relative du risque était 21.9 %.21 Calcul du numéro(nombre) de jours a eu besoin de traiter un patient pour réaliser un point d'aboutissement donné fournit une mesure de la signification clinique de résultats de procès(d'essai). Dans l'étude de CASIOPEA, 13 jours de thérapie avec montelukast + budesonide ont été nécessaires pour empêcher un jour 21 d'exacerbation d'asthme [3.5 – 6.3] 3.1% [2 – 4.2] budésonide (B) + placebo (P) (n=308) montelukast (M)+ budésonide (n=317) Difference d’effet: 1.7% [IC 95% : 1.2 – 6.3; p=0.03] L’efficacité sur les exacerbations a été indépendante de la dose de budésonide (p=0.67) D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: SGA 2003-W-6701-SS

37 Quelle que soit la dose de budésonide de départ 400 à
Conclusion Quelle que soit la dose de budésonide de départ 400 à 1600µg/j), l’association de montelukast a permis:  de diminuer de 35% le nombre de jours avec exacerbations d’asthme versus placebo Pour les patients présentant une obstruction légère des voies aériennes et des symptômes d’asthme persistant en dépit d’un traitement par le budésonide aux doses de 400 à 1600 µg/j,un traitement associé de montelukast a procuré un avantage supplémentaire significatif sur le pourcentage de jours avec exacerbations d’asthme L’association montelukast-corticoïde inhalé a été bien tolérée Slide 33 Dans l'étude de CASIOPEA, 13 jours de thérapie avec montelukast + budesonide ont été nécessaires pour empêcher un jour 21 d'exacerbation d'asthme These results were consistent regardless of the budesonide dose. Another parameter of asthma control, beta2-agonist use, was significantly lower (p=0.04) within the first day of therapy with montelukast + budesonide and remained consistently lower over the 16-week study. This treatment was well tolerated: incidences of adverse events and discontinuations due to adverse events were comparable to those with budesonide + placebo.21 Ces résultats étaient cohérents indépendamment de la dose budesonide. Avant de prescrire, veuillez consulter le résumé des caractéristiques du produit, disponible sur ce site D’après Vaquerizo MJ et al Thorax 2003;58: SGA 2003-W-6701-SS

38 Niveau 3 Niveau 3

39 Etude COMPACT Objectif
Comparer l’efficacité de montelukast 10 mg /j en addition à 800mg/jour de budésonide inhalé vs le doublement de la dose de budésonide soit 1600 mg/jour chez des patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide inhalé seul Slide 1 The COMPACT study addressed the hypothesis that in adult patients with chronic asthma, montelukast 10 mg once daily added to inhaled Budésonide 800 mg daily, would be at least as effective as doubling the dose of Budésonide from 800 mg to 1600 mg daily. Price et al., Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax 2003 ;58 : SGA - W SS

40 Clinical Outcomes with Montelukast as a Partner Agent to Corticosteroid Therapy
Etudes COMPACT Price DB. Thorax 2003 ; 58 : Price DB. Allergy 2006 ; 61 : Objectif Comparer l’efficacité du montelukast 10 mg /j + budésonide 800 µg/j vs doublement de la dose de budésonide soit 1600 µg/jour Schéma de l’étude Etude de non-infériorité, multicentrique, sur 16 semaines, en double aveugle, randomisée contre placebo en groupes parallèles chez 889 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide inhalé seul

41 Patients non fumeurs âgés de 15 à 75 ans présentant un asthme
Critères d’inclusion Patients non fumeurs âgés de 15 à 75 ans présentant un asthme persistant depuis plus d’un an Traités par corticoïdes inhalés avant l’entrée dans l’étude Ayant un asthme insuffisamment contrôlé (jugé comme tel par l’investigateur) VEMS  50% de la valeur théorique Réversibilité du VEMS  12% après ß2-mimétiques Symptômes nécessitant au moins 1 bouffée/j de ß agonistes durant les 2 dernières semaines de la période 1 Patients enrolled in the COMPACT study were required to be between 15 and 70 years of age, with a clinical history of asthma of at least one year. Patients who had been using inhaled corticosteroids for at least 12 weeks prior to study entry, but whose asthma was not optimally controlled (as judged by the investigator) were evaluated. In addition, patients had: FEV1 or PEF value of at least 50% predicted, and beta-agonist reversibility of at least 12% in FEV1 or 15% in PEF or a predefined level of daily PEF variability prior to randomisation, and a minimal predetermined level of daytime symptoms and inhaled beta-agonist use during the last two weeks of the run-in period. [Note to Merck - what were the predetermined levels of PEF variability, symptoms and beta-agonist use?] Les patients se sont inscrits dans l'étude COMPACTE ont été exigé pour être entre 15 et 70 ans d'âge, avec une histoire clinique d'asthme d'au moins un an. Les patients qui avaient utilisé des corticostéroïdes inhalés pendant au moins 12 semaines avant l'entrée d'étude, mais dont l'asthme n'a pas été d'une façon optimale contrôlé (comme jugé par l'enquêteur) ont été évalués. De plus, les patients avaient : FEV1 ou valeur de PEF d'au moins 50 % réversibilité prévue et bêta-agoniste d'au moins 12 % dans FEV1 ou 15 % dans PEF ou un niveau prédéterminé de variabilité PEF quotidienne avant randomisation et un niveau prédéterminé minimal de symptômes de jour et utilisation bêta-agoniste inhalée pendant les deux dernières semaines de la phase de préinclusion. [ Notez à Merck - quels étaient les niveaux prédéterminés de variabilité PEF, des symptômes et l'utilisation bêta-agoniste ?] SGA - W SS

42 Caractéristiques des patients à l’inclusion
Sexe (% femme) Age (années) * DEP matinal (L/min) * VEMS (% de la valeur théorique) * Score symptomatique diurne (de 0 à 6) * Réveils nocturnes (% médian de jours) Consommation de b2-agonistes (bouffées/j) * Dose de corticoïdes inhalés (mg/j) * montelukast + budésonide 800 µg (n=448) 59 43 (14) 385 (130) 69.0 (13,3) 2.2 (0,9) 12.3 2.7 (2,4) 730 (238) budésonide 1600 µg (n=441) 61 43 (14) 383 (133) 68.3 (13,4) 2.2 (0,9) 13.8 2.7 (2,2) 746 (237) Slide 4 Patient characteristics at baseline were similar in the two treatment groups. Approximately 40% of the patients were men and the mean age was 43 years. Daytime symptoms were rated on a 7-point scale, from 0 (no symptoms) to 6 (severe symptoms). The patients in this study had an average baseline score of 2 and used two puffs per day of inhaled b-agonist to relieve symptoms. Allergic rhinitis is a common comorbid condition with asthma;1 in the COMPACT study, approximately 50% of patients in the montelukast plus budesonide 800 mg group and approximately 44% in the budesonide 1600 mg group had allergic rhinitis. 1Corren J. Allergic rhinitis and asthma: How important is the link? J Allergy Clin Immunol 1997;99:S781-S786. Des caractéristiques patientes à la ligne des bases étaient semblables dans les deux groupes traités. Approximativement 40 % des patients étaient des hommes et la moyenne d'âge était 43 ans. Des symptômes de jour ont été évalués à une échelle à 7 points, de 0 (aucuns symptômes) à 6 (des symptômes sévères). Les patients dans cette étude avaient un score de ligne des bases moyen de 2 et ont utilisé deux bouffées par jour de b-agoniste inhalé pour soulager(délivrer) des symptômes. La rhinite allergique est une condition de comorbid commune avec l'asthme; 1 dans l'étude COMPACTE, approximativement 50 % de patients dans le montelukast plus budesonide 800 groupe de mg et approximativement 44 % dans le budesonide 1600 groupe de mg avait la rhinite allergique. 1Corren J. Rhinite allergique et asthme : Comment important est la liaison ? J Allergie Clin Immunol 1997; 99:S781-S786. * Valeurs moyennes (Déviation Standard) SGA - W SS

43 Critères d’évaluation
Critère principal: Débit expiratoire de pointe du matin (DEP matinal: moyenne sur les 10 dernières semaines de l’étude par rapport à l’état de base) Critères secondaires: Effet initial du traitement (DEP matinal des jours 1à 3) Evolution du DEP matinal pendant les 14 premiers jours sous traitement en double aveugle Consommation quotidienne de ß2-mimétiques Réveils nocturnes Symptômes diurnes Qualité de vie en rapport avec l’asthme Exacerbations d’asthme Jours sans asthme Eosinophiles dans le sang

44 traitement actif (12 semaines) Double-insu
Schéma de l’étude Etude de non infériorité multicentrique, sur 12 semaines, en double insu, randomisée contre placebo en groupes parallèles chez 889 patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par 800 µg/j de budésonide inhalé Analyse en ITT Période II traitement actif (12 semaines) Double-insu budésonide 400 mg 2 fois/jour semaines montelukast 10 mg 1 fois/jour + budésonide 400 mg 2 fois/jour budésonide 800 mg 2 fois/jour placebo montelukast 1 fois/jour Période I run-in simple-insu placebo montelukast 1 fois/jour (n=448) (n=441) (n=889) Slide 3 This was a double-blind, randomised, two-arm, parallel-group, multicentre study. A four-week run-in period (Period I) was followed by 12 weeks of active treatment (Period II). During Period I, patients received single-blind treatment with Budésonide 800 mg daily (two puffs twice daily from Budésonide TurbohalerTM 200 mg). For the last 3 weeks of the run-in period, patients also received montelukast placebo (one 10 mg tablet at bedtime), in a single-blind fashion. During Period II, patients received either: Montelukast 10 mg (one tablet at bedtime) plus Budésonide 800 mg daily (two puffs twice daily from Budésonide turbohaler 200 mg), or Budésonide 1600 mg daily (two puffs twice daily from Budésonide turbohaler 400 mg) plus montelukast placebo (one tablet at bedtime). In recognition that the effects of increasing the dose of corticosteroid may not appear for 1-2 weeks, the primary efficacy analysis considered the last 10 weeks of the 12-week active treatment period. C'était un en double aveugle, randomisé, à deux bras, le groupe parallèle, l'étude de multicentre. Une phase de préinclusion de quatre semaines (la Période I) a été suivie à 12 semaines de traitement actif (la Période II). Pendant la Période moi, les patients ont reçu le traitement seul-aveugle avec Budésonide 800 mg quotidiennement (deux bouffées deux fois par jour de Budésonide TurbohalerTM 200 mg). Pendant les 3 dernières semaines de la phase de préinclusion, les patients ont aussi reçu le placebo montelukast (un 10 comprimé(tablette) mg à l'heure de coucher), d'une façon seule-aveugle. Pendant la Période II, les patients ont reçu non plus : Montelukast 10 mg (un comprimé(tablette) à heure de coucher) plus Budésonide 800 mg quotidiennement (deux bouffées deux fois par jour de Budésonide turbohaler 200 mg), ou Budésonide 1600 mg quotidiennement (deux bouffées deux fois par jour de Budésonide turbohaler 400 mg) plus placebo montelukast (un comprimé(tablette) à heure de coucher). En reconnaissance que les effets d'augmenter la dose de corticostéroïde ne puissent pas apparaître pendant 1-2 semaines, l'analyse d'efficacité principale(primaire) a considéré les 10 dernières semaines de la période de traitement active de 12 semaines. 4 16 1 SGA - W SS

45 Schéma de l’étude COMPACT
Période I Run-in Simple-insu Période II Traitement actif (12 semaines) Double-insu budésonide 400 mg 2 fois/jour + montelukast 10 mg 1 fois/jour budésonide 800 mg 2 fois/jour placebo montelukast 1 fois/jour budésonide 400 mg 2 fois/jour placebo montelukast 1 fois/jour (n=448) (n=441) (n=889) 4 16 semaines 1 Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, deux bras groupes parallèles. La période de pré-inclusion (période I) de quatre semaines était suivie par une période de traitement actif (période II) de douze semaines. Pendant la période I, les patients recevaient en simple insu un traitement par Budésonide 800 µg/j (2 puffs 2 fois/j de Budésonide Turbuhaler 200µg). Pendant les 3 dernières semaines de la période de pré-inclusion, les patients recevaient aussi en simple insu du Singulair placebo (1 cp le soir au coucher). Pendant la période II, les patients recevaient : - Soit Singulair 10 mg (1 cp le soir au coucher) plus du Budésonide 800µg/j (en deux puffs 2 fois/j de Budésonide Turbuhaler 200µg) - Soit Budésonide µg/j (en deux puffs 2 fois/j de Budésonide Turbuhaler 400µg) plus Singulair placebo (1 cp le soir au coucher) Sachant que les effets de l’augmentation des doses de corticostéroïdes n’apparaissent qu’au bout d’une à deux semaines, l’analyse des résultats d’efficacité ne s’est faite que sur les 10 dernières semaines des 12 semaines de la période de traitement actif (période II) Price DB. Thorax 2003 ; 58 :

46 Amélioration du DEP matinal aussi importante dans les 2 groupes
440 montelukast (M)10 mg + budésonide (B) 800 mg (n=433) DEP matinal (l/min) 430 budésonide 1600 mg (n=425) 420 410 Critère principal*: M+B : 33,5l/min B 1600 mg : 30,1l/min IC 95% de la différence : -12,9 à 4,8 400 Slide 6 The figure shows mean AM PEF throughout the run-in and treatment periods. The run-in period is indicated as the 14-day period before randomisation (day 0). AM PEF continued to improve in both treatment groups throughout the 12-week treatment period, with no indication of a plateau in treatment effect up to 12 weeks. Mean AM PEF at baseline (day 0) was L/min in the montelukast plus Budésonide 800 mg group and L/min in the Budésonide 1600 mg group. Mean change from baseline during the last 10 weeks of the treatment period was 33.5 L/min in the montelukast plus Budésonide 800 mg group and 30.1 L/min in the Budésonide 1600 mg group. There was no significant difference between treatment groups for mean change from baseline in AM PEF (P=0.367). These results show that montelukast added to Budésonide 800 mg was at least as effective as doubling the dose of Budésonide to 1600 mg, with rLes expositions(spectacles) de figure(chiffre) moyen SONT PEF au cours de la course - dans et des périodes(règles) de traitement. La phase de préinclusion est indiquée comme la période de 14 jours auparavant randomisation (le jour 0). SONT PEF a continué à s'améliorer dans les deux groupes traités pendant la période de traitement de 12 semaines, sans indication d'un plateau dans l'effet de traitement jusqu'à 12 semaines. Moyen SONT PEF à la ligne des bases (le jour 0) était L/min dans le montelukast plus Budésonide 800 groupe de mg et L/min dans le Budésonide 1600 groupe de mg. Le changement moyen de la ligne des bases pendant les 10 dernières semaines de la période de traitement était 33.5 L/min dans le montelukast plus Budésonide 800 groupe de mg et 30.1 L/min dans le Budésonide 1600 groupe de mg. Il n'y avait aucune différence significative entre des groupes traités pour le changement moyen de la ligne des bases dans SONT PEF (P=0.367). Ces résultats montrent que montelukast ajouté(supplémentaire) à Budésonide dont 800 mg étaient au moins aussi efficaces que le doublement de la dose de Budésonide à 1600 mg, en ce qui concerne l'amélioration EST PEF.espect to improvement in AM PEF. 390 Borne de non infériorité: 10L/min -14 -7 7 14 21 28 35 42 48 56 63 70 77 84 Pré-inclusion Jours (période en double-insu) * Amélioration du DEP matinal sur les 10 dernières semaines de traitement par rapport à l’état de base SGA - W SS

47 Variation du DEP matinal Tous les patients
Variation par rapport à l’état de base (L/Min, moyenne des moindres carrés ± SEM) 10 20 30 40 50 p=0.36 Cette diapositive montre une amélioration identique du DEP matinal dans les deux groupes traités tout au long de l’étude, lorsque l’on considère l’ensemble des patients ayant participé à l’étude. montelukast + budésonide 800 µg (N=433) budésonide 1600 µg (N=425) 4 8 12 Semaines Price DB. Thorax 2003 ; 58 :

48 Montelukast + budésonide:un délai d’action plus rapide
420 montelukast 10 mg + budésonide 800 mg DEP matinal (l/min) 410 budésonide 1600 mg 400 Slide 7 The figure shows AM PEF during the run-in period and during the first 14 days of treatment. The initial effect over the first 3 days of treatment is highlighted. Mean AM PEF at baseline (day 0) was L/min in the montelukast plus Budésonide 800 mg group and L/min in the Budésonide 1600 mg group. Mean change from baseline during the first 3 days was 20.1 L/min in the montelukast plus Budésonide 800 mg group and 9.6 L/min in the Budésonide 1600 mg group. Montelukast plus Budésonide 800 mg was significantly superior to Budésonide 1600 mg with respect to initial change from baseline in AM PEF (P<0.001). These results demonstrate that montelukast added to Budésonide 800 mg had a faster onset of action compared with doubling the dose of Budésonide to 1600 mg. Les expositions(spectacles) de figure(chiffre) SONT PEF pendant la phase de préinclusion et pendant les 14 premiers jours de traitement. L'effet initial au cours des 3 premiers jours de traitement est mis en évidence. Moyen SONT PEF à la ligne des bases (le jour 0) était L/min dans le montelukast plus Budésonide 800 groupe de mg et L/min dans le Budésonide 1600 groupe de mg. Le changement moyen de la ligne des bases pendant les 3 premiers jours était 20.1 L/min dans le montelukast plus Budésonide 800 groupe de mg et 9.6 L/min dans le Budésonide 1600 groupe de mg. Montelukast plus Budésonide 800 mg étaient significativement supérieurs à Budésonide 1600 mg en ce qui concerne le changement initial de la ligne des bases dans SONT PEF (P < 0.001). Ces résultats démontrent que montelukast ajouté(supplémentaire) à Budésonide 800 mg a fait comparer un délai d'action plus rapide avec le doublement de la dose de Budésonide à 1600 mg. 390 P<0.001* entre groupes -14 -7 3 7 14 Jours Pré-inclusion *DEP (L/min) 20.1 VS 9.6. (p<0.001). IC 95% [-17.6; -4.3] SGA - W SS

49 Variation moyenne du DEP par rapport à l’état de base
Distribution des réponses sur le DEP matinal La distribution des réponses a été comparable entre les deux groupes Patients (n) 150 montelukast 10 mg + budésonide 800 µg budésonide 1600 µg 100 50 Slide 7 The figure shows the distribution of percentage change from baseline in AM PEF. The distribution of response was similar in the two treatment groups, with similar numbers of patients in the montelukast plus budesonide 800 mg group showing an improvement in AM PEF compared with the budesonide 1600 mg group. The distribution of response for other study endpoints was also similar in the two treatment groups. L’étude COMPACT16 a démontré que l’ajout de SINGULAIR (S)10 mg/j au budésonide (B) 800 µg/j a été aussi efficace sur le DEP matinal qu’une double dose de budésonide, soit 1600 µg/j chez des patients asthmatiques adultes insuffisamment contrôlés par budésonide 800 µg/j. Résumé de l'étude Critère principal : DEP matinal Moyenne sur les 10 dernières semaines de l'étude par rapport à l'état de base : S (10mg) + B (800µg) : 33.5L/min vs B (1600µg) : 30.1L/min IC 95% de la différence = à 4.8 confirmant la non infériorité Borne de non infériorité : 10 L/min -50 50 100 150 Variation moyenne du DEP par rapport à l’état de base SGA - W SS

50 Différence = 14,2 L/min – IC 95% : 1,6 à 26,8
Amélioration significative du DEP MATINAL Sous-groupe patients Asthme + RA ANALYSE DES 2 POPULATIONS DE COMPACT :  Asthme + RA si ATCD des 2 pathologies confirmés par le clinicien  Asthme – RA si ATCD d’asthme seul et absence de RA confirmée par le clinicien p<0,03 10 20 30 40 50 4 8 12 semaines Différence = 14,2 L/min – IC 95% : 1,6 à 26,8 montelukast + budésonide 800 µg (N=216) budésonide 1600 µg (N=184) Variation par rapport à l’état de base (L/Min, moyenne des moindres carrés ± SEM) Regardons maintenant dans le sous-groupe de patients asthmatiques avec rhinite allergique associée la variation du DEP matinal. Nous constatons une amélioration significativement supérieure du DEP matinal dans le groupe Singulair et budésonide 800 µg que dans le groupe où l’on double les doses de budésonide 1600 µg. Allergy 2006

51 Réveils nocturnes pendant les 12 semaines de traitement
Pourcentage (médiane) de nuits avec réveils dus à l’asthme 15.0 13.8 13.5 12.3 12.0 10.5 - 81.3% - 71.7% 9.0 7.5 Slide 15 The figure shows the median percentage of nights with awakenings with asthma at baseline during the entire 12-week treatment period. At baseline, patients experienced a median of 12.3% and 13.8% of nights with awakenings in the montelukast plus budesonide 800 mg and budesonide 1600 mg groups, respectively. During the 12-week active treatment period, patients in the montelukast plus budesonide 800 mg group had a median of 2.3% of nights with awakenings compared with 3.9% in the budesonide 1600 mg group. The difference between treatment groups was not significant (P=0.353). These results show that montelukast added to budesonide 800 mg was as effective as doubling the dose of budesonide to 1600 mg, with respect to percentage of nights with awakenings with asthma. La figure(Le chiffre) montre le pourcentage médian de nuits avec des réveils avec l'asthme à la ligne des bases pendant la période de traitement entière de 12 semaines. À la ligne des bases, les patients ont éprouvé une médiane de 12.3 % et 13.8 % de nuits avec des réveils dans le montelukast plus budesonide 800 mg et budesonide 1600 groupes de mg, respectivement. Pendant la période de traitement active de 12 semaines, des patients dans le montelukast plus budesonide 800 groupe de mg avait une médiane de 2.3 % de nuits avec des réveils comparés avec 3.9 % dans le budesonide 1600 groupe de mg. La différence entre des groupes traités n'était pas significative (P=0.353). Ces résultats montrent que montelukast supplémentaire à budesonide 800 mg était aussi efficace que le doublement de la dose de budesonide à 1600 mg, en ce qui concerne le pourcentage de nuits avec des réveils avec l'asthme. 6.0 3.9 4.5 2.3 3.0 1.5 0.0 Pré-inclusion montelukast + budésonide 800 mg Pré-inclusion budésonide 1600 mg SGA - W SS

52 Nuits avec réveils nocturnes vs état de base (%)

53 Consommation quotidienne de ß2-mimétiques
28% de diminution de consommation de ß2-mimétiques dans le groupe montelukast + budésonide 800µg (-0,78 bouffées/j; valeur initiale=2,7), VS - 27% (-0,75 bouffées/j; valeur initiale=2,7) dans le groupe budésonide 1600µg, par rapport à l’état de base NS entre les 2 groupes (p=0,510) Slide 15 The figure shows the median percentage of nights with awakenings with asthma at baseline during the entire 12-week treatment period. At baseline, patients experienced a median of 12.3% and 13.8% of nights with awakenings in the montelukast plus budesonide 800 mg and budesonide 1600 mg groups, respectively. During the 12-week active treatment period, patients in the montelukast plus budesonide 800 mg group had a median of 2.3% of nights with awakenings compared with 3.9% in the budesonide 1600 mg group. The difference between treatment groups was not significant (P=0.353). These results show that montelukast added to budesonide 800 mg was as effective as doubling the dose of budesonide to 1600 mg, with respect to percentage of nights with awakenings with asthma. La figure(Le chiffre) montre le pourcentage médian de nuits avec des réveils avec l'asthme à la ligne des bases pendant la période de traitement entière de 12 semaines. À la ligne des bases, les patients ont éprouvé une médiane de 12.3 % et 13.8 % de nuits avec des réveils dans le montelukast plus budesonide 800 mg et budesonide 1600 groupes de mg, respectivement. Pendant la période de traitement active de 12 semaines, des patients dans le montelukast plus budesonide 800 groupe de mg avait une médiane de 2.3 % de nuits avec des réveils comparés avec 3.9 % dans le budesonide 1600 groupe de mg. La différence entre des groupes traités n'était pas significative (P=0.353). Ces résultats montrent que montelukast supplémentaire à budesonide 800 mg était aussi efficace que le doublement de la dose de budesonide à 1600 mg, en ce qui concerne le pourcentage de nuits avec des réveils avec l'asthme. Utilisation de ß2-mimétiques (bouffées/jour) Autres critères secondaires: NS entre les 2 groupes Tolérance: les 2 traitements ont généralement été bien tolérés sans différence significative dans l’incidence des effets indésirables SGA - W SS

54 Conclusions Le traitement avec montelukast 10 mg + budésonide 800 mg
a été au moins aussi efficace qu’une double dose de budésonide à 1600 mg sur le DEP matinal a eu un délai d’action plus rapide que le doublement de la dose de budésonide (DEP matinal) Pas de différence entre les 2 groupes sur les critères secondaires analysés à 12 semaines a généralement été bien toléré SGA - W SS

55 Etude Impact Objectif :
Vaquerizo et al., Effect of Montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma.Thorax 2003 ;58 : Objectif : Evaluer l’efficacité sur les exacerbations d’asthme de l’adjonction du montelukast vs. l’adjonction du salmétérol chez des patients ayant un asthme persistant insuffisamment contrôlés par la fluticasone inhalée seule Critère principal : pourcentage de patients avec au moins une exacerbation d’asthme, définie par une aggravation de la symptomatologie asthmatique imposant : une consultation médicale non programmée ou une consultation dans un service d’urgences ou une hospitalisation non programmée ou une corticothérapie par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse Bjermer L et al. BMJ 2003; 327:

56 Etudes IMPACT IMProving Asthma Control Trial Objectif Comparer l’efficacité du montelukast 10 mg /j vs salmétérol inhalé 100 µg/j associé à la fluticasone inhalée 200 µg/j chez patients, pendant 52 semaines Schéma de l’étude Etude multicentrique, en double insu groupe parallèle, de 52 semaines Critère principal Pourcentage de patients présentant au moins une exacerbation Définition de l’exacerbation: – Consultation médicale non programmée – Consultation dans un service d’urgences – Hospitalisation non programmée – Corticothérapie systémique Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003

57 Schéma de l’étude IMPACT
Phase I Phase II Fluticasone 200 µg/jour n=747 Montélukast 10 mg/jour + fluticasone 200 µg/jour + PS PM + PS n=743 Salmétérol 100 µg/jour + fluticasone 200 µg/jour + PM Consultation 1 2 3 4 5 6 7 8 9 L ’étude IMPACT était une étude multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, en double insu, de 52 semaines, composée d’une phase de pré-inclusion de quatre semaines (Phase I) et d’une phase en double insu de 48 semaines (Phase II).4 Les patients traités par corticothérapie inhalée, mais qui présentaient une fonction pulmonaire anormale et des symptômes diurnes ont reçu en ouvert du propionate de fluticasone (100 µg deux fois par jour avec l’inhalateur de poudre sèche Discus®) pendant la Phase I. Un placebo de montélukast et un placebo de salmétérol ont été ajoutés en simple aveugle pendant les deux dernières semaines de la phase I. Les patients qui n’étaient toujours pas soulagés (sur la base du VEMS, du DEP, de l’utilisation d’un bêta2-mimétique et des symptômes diurnes) ont alors été randomisés dans l’un des deux groupes thérapeutiques selon la méthode du double insu : montélukast (un comprimé de 10 mg une fois par jour au coucher) associé à la fluticasone et au placebo de salmétérol Salmétérol (50 µg deux fois par jour par aérosol pressurisé) associé à la fluticasone (200 µg/jour) et au placebo de montélukast. Semaine - 4 - 2 8 16 24 32 40 48 PM = Placebo de montélukast ; PS = Placebo de salmétérol Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003

58 Schéma de l’étude Etude de non-infériorité, multicentrique, randomisée en double insu avec double placebo réalisée chez 1490 patients insuffisamment contrôlés par la fluticasone inhalée sur une durée de 52 semaines. Analyse en ITT pour le critère principal Sévérité de l’asthme : VEMS entre 50 et 90% de la valeur théorique – Réversibilité ≥ 12% montelukast 10 mg/j + fluticasone 200 µg/j + PS salmétérol 100 µg/j + fluticasone 200 µg/j + PM fluticasone 200 µg/jour PM + PS Période I Semaines -4 – Période II n=747 n=743 PM = placebo monteluskast; PS = placebo salmétérol Bjermer L et al. BMJ 2003; 327:

59 salmétérol + fluticasone (n=743) montelukast + fluticasone (n=747)
Montelukast vs salmétérol : Efficacité comparable sur les exacerbations d’asthme Critère principal : patients avec au moins une exacerbation : montelukast + fluticasone 20.1 % VS salmétérol + fluticasone 19.1%* salmétérol + fluticasone (n=743) 79.9% 80.9% 20 40 60 80 100 % montelukast + fluticasone (n=747) Patients sans exacerbation Bjermer L et al. BMJ 2003; 327: *Différence : 1% [IC 95% : -3.1% à 5%] RR = 1.05 IC=95% [0.86 – 1.29] vérifiant l’hypothèse de non infériorité

60 Critères secondaires ** Moyenne des moindres carrés
(variation par rapport à l’état de base) ES = Erreur Standard Bjermer L et al. BMJ 2003; 327:

61

62 Conclusion En association avec la fluticasone inhalée,
montelukast a présenté une efficacité comparable à l’association salmétérol + fluticasone sur les exacerbations d’asthme, chez les patients insuffisamment contrôlés par fluticasone inhalée seule. Tolérance Dans cette étude, les effets indésirables liés au traitement (10.0% VS 6.3% p=0.01) ainsi que les évènements indésirables graves (7.4% VS 4.6% p=0.02) ont été significativement moins fréquents avec montelukast + corticoïde inhalé qu’avec l’association β2-LDA + corticoïde inhalé. 0607 SGA 06F 513 IN – Juin 2006 D’après Bjermer L et al. BMJ 2003; 327:

63 Etudes IMPACT IMProving Asthma Control Trial Objectif Comparer l’efficacité du montelukast 10 mg /j vs salmétérol inhalé 100 µg/j associé à la fluticasone inhalée 200 µg/j chez patients, pendant 52 semaines Schéma de l’étude Etude multicentrique, en double insu groupe parallèle, de 52 semaines Critère principal Pourcentage de patients présentant au moins une exacerbation Définition de l’exacerbation: – Consultation médicale non programmée – Consultation dans un service d’urgences – Hospitalisation non programmée – Corticothérapie systémique Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003

64 Efficacité comparable du montelukast et du salmétérol sur le nombre d’exacerbations
Aucune différence n’a été observée dans les deux groupes thérapeutiques sur la distribution des exacerbations Nbre d’exacerbations Patients (%) 20 40 60 80 100 Montelukast + fluticasone (n=747) Salmétérol + fluticasone (n=743) 1 2 3 4* La figure montre la répartition des patients en fonction du nombre d ’exacerbations survenues pendant les 48 semaines de traitement. Dans les deux groupes traités, 80 % des patients environ n'ont pas présenté d ’exacerbations et 14 % d'entre eux n'ont eu qu'une seule exacerbation. Moins de 1 % des patients a présenté 4 exacerbations ou plus (il y a eu 6 exacerbations au maximum dans chaque groupe thérapeutique). Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes. Ces résultats montrent que l'association montélukast + fluticasone a été aussi efficace que l'association salmétérol + fluticasone en ce qui concerne le nombre d’exacerbations survenues pendant le traitement. * Six exacerbations au maximum dans chaque groupe thérapeutique Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003

65 Etudes IMPACT : sous-analyse post-hoc
Une sous-analyse, a posteriori, a été conduite afin de différencier deux groupes de patients selon les renseignements recueillis à l’état de base : Les asthmatiques seuls : 40 % (n=597) Les asthmatiques avec Rhinite Allergique associée : 60 % (n=893) Objectif Evaluer l’utilisation des ressources médicales liées à l’asthme et le nombre de crises d’asthme chez les patients avec asthme seul (40 %) et les patients avec asthme et rhinite allergique associée (60 %) Clin. Exp. Allergy 2005

66 Significativement plus de crises d’asthme et de visites aux urgences chez les patients ayant un A + RA P=0,046 5 10 15 20 25 21,3 % Asthme seul (n=597) Asthme avec rhinite allergique associée (n=893) 17,1 % % de patients Cette diapositive montre une réduction significative : - 0,36 bouffée/jour de β2 à courte duré d’action (p = 0,005) dans le groupe Singulair par rapport au groupe placebo. Ceci témoigne d’un meilleur contrôle de l’asthme avec Singulair. P=0,029 3,6 % 1,7 % Crises d’asthme Visites aux urgences Clin. Exp. Allergy 2005

67 Deux fois plus de recours aux hospitalisations dans le groupe de patients ayant un A + RA
Asthme seul (n=597) 4,0 % 5,5% 11,8 % 9,6 % 0,5 % 1,0 % % de Patients 5 10 15 20 25 Visites chez un spécialiste Visites imprévues p = NS Hospitalisations Asthme avec rhinite allergique associée (n=893) Hospitalisations : * 2,11 [0,52-8,5] * risque relatif, groupe salmétérol versus groupe montelukast Cette diapositive montre une réduction significative : - 0,36 bouffée/jour de β2 à courte duré d’action (p = 0,005) dans le groupe Singulair par rapport au groupe placebo. Ceci témoigne d’un meilleur contrôle de l’asthme avec Singulair. Clin. Exp. Allergy 2005

68 Efficacité comparable du montelukast et du salmétérol sur le nombre d’exacerbations
Aucune différence n’a été observée dans les deux groupes thérapeutiques sur la distribution des exacerbations Nbre d’exacerbations Patients (%) 20 40 60 80 100 Montelukast + fluticasone (n=747) Salmétérol + fluticasone (n=743) 1 2 3 4* La figure montre la répartition des patients en fonction du nombre d ’exacerbations survenues pendant les 48 semaines de traitement. Dans les deux groupes traités, 80 % des patients environ n'ont pas présenté d ’exacerbations et 14 % d'entre eux n'ont eu qu'une seule exacerbation. Moins de 1 % des patients a présenté 4 exacerbations ou plus (il y a eu 6 exacerbations au maximum dans chaque groupe thérapeutique). Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes. Ces résultats montrent que l'association montélukast + fluticasone a été aussi efficace que l'association salmétérol + fluticasone en ce qui concerne le nombre d’exacerbations survenues pendant le traitement. * Six exacerbations au maximum dans chaque groupe thérapeutique Bjermer L et al – BMJ, Oct. 2003

69 Niveau 5 asthme persistant sévère :
Il n'y a actuellement aucune étude qui permette une conclusion définitive sur l'efficacité des anti-LT dans l'asthme sévère. Certes, Virchow et coll. montrent un bénéfice significatif du zafirlukast dans un collectif incluant un grand sous-groupe d'asthmatiques sévères.13 Cependant, les dosages utilisés (80 mg 2x/j) ne sont pas homologués et s'accompagnent d'un quintuplement du risque d'élévation des transaminases.14 Bien que ces perturbations soient réversibles, il n'est actuellement pas recommandé d'utiliser de tels dosages. Niveau 5


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